摘要：非口服途徑給藥制劑開展制劑安全性試驗(yàn)對(duì)評(píng)估藥物的臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)具有重要的意義。盡管國內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則對(duì)如何開展制劑安全性試驗(yàn)進(jìn)行了詳細(xì)的介紹，但在審評(píng)中發(fā)現(xiàn)仍有部分產(chǎn)品的申報(bào)資料存在缺陷，影響了藥物的研發(fā)效率。本文對(duì)近年來國內(nèi)外藥物制劑安全性相關(guān)指導(dǎo)原則信息進(jìn)行了梳理，并結(jié)合具體審評(píng)案例對(duì)常見的問題進(jìn)行闡述，以期為相關(guān)工作提供參考。
藥物的制劑安全性是指藥物經(jīng)皮膚、腔道、黏膜、血管等非口服途徑給藥后，對(duì)用藥局部產(chǎn)生的毒性和／ 或?qū)θ硐到y(tǒng)產(chǎn)生的毒性，屬于藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)的組成部分，主要包括藥物溶血性、過敏性和刺激性試驗(yàn)。藥物的原形、代謝產(chǎn)物、雜質(zhì)、輔料、溶媒以及理化性質(zhì)（如pH值、滲透壓等）均可能引起藥物制劑安全性風(fēng)險(xiǎn)，研究制劑在給藥部位引起的局部和／ 或全身毒性，有助于提示其在臨床應(yīng)用時(shí)可能出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)，因此采用能充分代表臨床試驗(yàn)用樣品（處方和工藝均已確定）的藥物制劑開展制劑安全性試驗(yàn)具有重要意義。
盡管有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則對(duì)如何開展制劑安全性試驗(yàn)進(jìn)行了相關(guān)規(guī)定，但在審評(píng)工作中發(fā)現(xiàn)，有些產(chǎn)品會(huì)因?yàn)橹苿┌踩栽囼?yàn)方法錯(cuò)誤、試驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理或試驗(yàn)項(xiàng)目缺項(xiàng)等原因?qū)е掳踩匝芯咳毕?，影響了藥物的研發(fā)進(jìn)程。本文對(duì)近年來國內(nèi)外藥物制劑安全性相關(guān)指導(dǎo)原則信息進(jìn)行了綜述，并根據(jù)國內(nèi)相關(guān)指導(dǎo)原則要求，對(duì)常見的問題進(jìn)行梳理分析，提出有關(guān)建議和思考，以期為相關(guān)工作提供參考。
1、 近年來國內(nèi)外指導(dǎo)原則情況介紹
1.1 國內(nèi)指導(dǎo)原則情況
2014年原國家食品藥品監(jiān)督管理總局（China Food and Drug Administration,CFDA）發(fā)布了《藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》［1］ ，該指導(dǎo)原則是目前國內(nèi)針對(duì)藥物制劑安全性試驗(yàn)的主要參考指導(dǎo)原則，是在2005年CFDA 發(fā)布的《化學(xué)藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《中藥、天然藥物刺激性和溶血性研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》基礎(chǔ)上的合并修訂版，同時(shí)參考了美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）、歐洲藥品管理局（European Medicines Agency,ＥＭＡ）、美國環(huán)境保護(hù)署（Environmental Protection Agency,ＥＰＡ）、國際標(biāo)準(zhǔn)化組織（International Organization for Standardization，ＩＳＯ）、經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織（Organisation for Economic Cooperation Development, ＯＥＣＤ）及日本厚生省等機(jī)構(gòu)的相關(guān)指導(dǎo)原則［2］ 。在該指導(dǎo)原則基礎(chǔ)內(nèi)容中詳細(xì)列舉了受試物、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、溶血性試驗(yàn)、過敏性試驗(yàn)、刺激性試驗(yàn)、光毒性試驗(yàn)、結(jié)果分析及常見問題處理，并收載了常用的試驗(yàn)方法，對(duì)于指導(dǎo)藥品研發(fā)單位及注冊(cè)申請(qǐng)人開展相關(guān)研究具有重要參考價(jià)值。
1.2 歐盟指導(dǎo)原則情況
2016年ＥＭＡ 針對(duì)藥物局部耐受性試驗(yàn)發(fā)布了《Guideline on non-clinical local tolerance testing of medicinal products》［3］ ，替代了其2001年發(fā)布的《Note for Guideline on non-clinical local tolerance testing of medicinal products》［4］ 。根據(jù)歐盟官方的說明［5］ ，修訂原因主要是基于新的給藥途徑制劑如透皮給藥制劑的興起，以及監(jiān)管機(jī)構(gòu)逐步認(rèn)可采用科學(xué)有效的體外試驗(yàn)方法作為藥物制劑安全性綜合評(píng)價(jià)的方法之一，以及國際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use， ＩＣＨ） Ｍ３（Ｒ２）指導(dǎo)原則的全面實(shí)施，而ＩＣＨ Ｍ３（Ｒ２）中涉及了藥物局部耐受性試驗(yàn)相關(guān)信息。在該指南中，具體介紹了局部耐受性試驗(yàn)的一般考慮，采用證據(jù)權(quán)重法分析體外耐受性試驗(yàn)的可行性，體內(nèi)局部耐受性試驗(yàn)的關(guān)注要點(diǎn)如藥物給藥頻率和周期、毒性可逆性、受試藥臨床代表性、劑量選擇、動(dòng)物福利、給藥途徑、對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)和試驗(yàn)結(jié)果的分析，以及針對(duì)不同給藥途徑的藥物包括眼部給藥、經(jīng)皮給藥、注射給藥或其他給藥途徑的藥物如何開展制劑安全性試驗(yàn)給出了相應(yīng)的建議。
1.3 美國指導(dǎo)原則情況
ＦＤＡ 目前尚無針對(duì)藥物制劑安全性評(píng)價(jià)專門制定的指導(dǎo)原則，但在部分指導(dǎo)原則中對(duì)制劑安全性相關(guān)內(nèi)容有一定涉及。
2015年ＦＤＡ 發(fā)布了《Nonclinical Safety Evaluation of Reformulated Drug Products and Products Intended for Administration by an Alternate Route》［６］ ，指出已批準(zhǔn)上市的藥物改變處方工藝或改變給藥途徑時(shí)，應(yīng)當(dāng)采用臨床擬用途徑開展單次和／ 或重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)，同時(shí)考慮進(jìn)行全面的組織病理學(xué)檢查；給藥周期應(yīng)當(dāng)遵循ＩＣＨ Ｍ３（Ｒ２）或ＩＣＨ Ｓ９ 的要求，但對(duì)于僅改變處方工藝但不改變給藥途徑的藥物給藥周期可適當(dāng)短于ＩＣＨ Ｍ３（Ｒ２）的要求。在該指導(dǎo)原則中，分別對(duì)不同給藥途徑藥物如口服給藥、皮膚給藥（包括貼劑）、靜脈給藥、皮下或肌肉給藥、眼部給藥、耳部給藥、吸入給藥、鼻內(nèi)給藥、陰道給藥、口腔內(nèi)（包括頰、舌或牙周）給藥、海綿體內(nèi)或尿道內(nèi)給藥、鞘內(nèi)或硬膜外給藥制劑或緩釋制劑等，應(yīng)開展哪些非臨床安全性研究（包括溶血性、過敏性和刺激性試驗(yàn)信息）進(jìn)行了闡述。
2023年6月美國針對(duì)藥物免疫毒性發(fā)布了《Nonclinical Evaluation of the Immunotoxic Potential of Pharmaceuticals 》［7］ ，指出局部給藥制劑應(yīng)當(dāng)對(duì)皮膚致敏性進(jìn)行評(píng)估。此外，ＦＤＡ 也接受采用臨床擬用制劑開展豚鼠最大化實(shí)驗(yàn)對(duì)藥物皮膚致敏潛力進(jìn)行評(píng)估。
2、 需考慮開展制劑安全性試驗(yàn)的常見情況［6,8］
非口服途徑給藥的藥物制劑往往需開展符合非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（Good Laboratory Practice of drug， GLP）的制劑安全性試驗(yàn)［９］ ，包括創(chuàng)新藥、改良型藥物、仿制藥以及藥物上市后變更等。由于不同類別的藥物自身特點(diǎn)不同，非臨床制劑安全性試驗(yàn)應(yīng)結(jié)合受試藥自身特點(diǎn)進(jìn)行合理設(shè)計(jì)，遵循具體問題具體分析原則。生物制品開展制劑安全性試驗(yàn)時(shí)可參考ICH S6（R1）［10］ 指導(dǎo)原則。
對(duì)于非口服途徑給藥的創(chuàng)新藥物，除需全面評(píng)估藥物的系統(tǒng)性毒性風(fēng)險(xiǎn)外，還需評(píng)估其制劑安全性風(fēng)險(xiǎn)。部分制劑安全性試驗(yàn)可結(jié)合在一般毒理學(xué)試驗(yàn)中進(jìn)行，但供試品應(yīng)能代表臨床擬用樣品或模擬臨床實(shí)際用藥情況，試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)能支持?jǐn)M定的臨床試驗(yàn)方案（包括給藥部位、給藥途徑、給藥劑量等）。
對(duì)于非口服途徑給藥的改良型藥物，如口服制劑改注射劑、普通注射劑改特殊注射劑（如脂質(zhì)體、微球、微乳等）等，與原有制劑比較，此類藥物處方工藝和／ 或給藥途徑可能發(fā)生改變，需考慮開展制劑安全性研究。
對(duì)于非口服給藥途徑的仿制藥，包括涉及處方工藝變更的已上市仿制藥申請(qǐng)一致性評(píng)價(jià)品種，如注射劑、吸入制劑、滴眼液、陰道給藥制劑等，是目前要求開展制劑安全性研究最常見的注冊(cè)類型。仿制藥一般具有與原研藥或參比制劑相同的活性成分、劑型、規(guī)格、適應(yīng)證、給藥途徑和用法用量等，但兩者藥學(xué)特性、生產(chǎn)工藝、輔料、雜質(zhì)等可能存在一定的差異，為確保仿制藥與原研藥／ 參比制劑質(zhì)量和療效的一致性，應(yīng)開展與原研藥／ 參比制劑對(duì)比的制劑安全性試驗(yàn)，以評(píng)估兩者制劑安全性風(fēng)險(xiǎn)差異。
對(duì)于生物制品的制劑安全性評(píng)價(jià)思路與化藥相似，但也有一定的特殊性。根據(jù)ＩＣＨ Ｓ６（Ｒ１），很多治療用人用生物制品對(duì)動(dòng)物具有免疫原性，因此這類產(chǎn)品應(yīng)在開展重復(fù)給藥毒性研究時(shí)檢測(cè)抗體水平以提示藥物的免疫原性并幫助解釋研究結(jié)果。但在動(dòng)物中誘導(dǎo)了抗體形成并不能預(yù)示在人體可能產(chǎn)生抗體，如重組蛋白在人體中罕見出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)，對(duì)蛋白產(chǎn)品呈陽性的豚鼠過敏實(shí)驗(yàn)并不能預(yù)測(cè)人體反應(yīng)，因此針對(duì)此類產(chǎn)品一般不需開展豚鼠過敏實(shí)驗(yàn)。此外，對(duì)于臨床期間或上市后變更的生物制品，根據(jù)《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中分類屬于重大變更的，一般需提供制劑安全性試驗(yàn)數(shù)據(jù)；對(duì)于中等或微小變更的，應(yīng)基于生物制品藥學(xué)可比性研究結(jié)果綜合分析。
對(duì)于進(jìn)口注冊(cè)產(chǎn)品，如果境外上市時(shí)已進(jìn)行了規(guī)范的動(dòng)物制劑安全性實(shí)驗(yàn)和／ 或在規(guī)范的臨床試驗(yàn)中對(duì)局部耐受性進(jìn)行了研究，則可根據(jù)上述數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。
此外，部分藥物由于藥學(xué)質(zhì)控簡單，一般不需要提供制劑安全性資料，如注射用水、氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液或甘露醇注射液等［11］ 。
3、 制劑安全性試驗(yàn)關(guān)注要點(diǎn)［1,3,11-12］
3.1 刺激性試驗(yàn)
刺激性是指非口服給藥制劑給藥后對(duì)給藥部位產(chǎn)生的可逆性炎癥反應(yīng)。刺激性試驗(yàn)是觀察動(dòng)物的血管、肌肉、皮膚、黏膜等部位接觸受試物后是否引起紅腫、充血、滲出、變性或壞死等局部反應(yīng)。一般應(yīng)選擇與臨床用藥相似的部位，與臨床用藥途徑一致，給藥濃度應(yīng)至少包含臨床擬用最高濃度，給藥頻率和周期應(yīng)結(jié)合臨床用法用量，給藥體積不應(yīng)過小，同時(shí)還應(yīng)注意給藥次數(shù)、速度等對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。刺激性試驗(yàn)方法包括血管刺激性試驗(yàn)、肌肉刺激性試驗(yàn)、皮膚刺激性試驗(yàn)、黏膜刺激性試驗(yàn)、眼刺激性試驗(yàn)、滴鼻和吸入刺激性試驗(yàn)、陰道刺激性試驗(yàn)、直腸刺激性試驗(yàn)、口腔用藥及滴耳劑等刺激性試驗(yàn)等，常見的試驗(yàn)動(dòng)物種屬包括兔、大鼠、小型豬等。值得注意的是，在藥物刺激性試驗(yàn)中需特別重視組織病理學(xué)檢查和結(jié)果分析，并提供規(guī)范完整的組織病理學(xué)檢查報(bào)告。部分特殊的刺激性試驗(yàn)如眼用制劑一般要求開展裂縫燈檢查。對(duì)于臨床可能存在皮損情況的皮膚給藥制劑，除完整皮膚外，尚需考察對(duì)破損皮膚的刺激性。在藥物刺激性試驗(yàn)中應(yīng)注意操作的規(guī)范性，并注意區(qū)分藥物的刺激性與給藥造成的物理反應(yīng)，如藥物注射造成的局部創(chuàng)傷。
3.2 過敏性試驗(yàn)
過敏性反應(yīng)又稱超敏反應(yīng)，指機(jī)體受同一抗原再刺激后產(chǎn)生的一種表現(xiàn)為組織損傷或生理功能紊亂的特異性免疫反應(yīng)。過敏性試驗(yàn)是觀察動(dòng)物接觸受試物后的全身或局部過敏反應(yīng)。給藥劑量應(yīng)包括臨床擬用最大劑量或濃度。通常局部給藥發(fā)揮全身作用的藥物（如注射劑和透皮吸收劑等）需考察Ⅰ型過敏反應(yīng)，如注射劑需進(jìn)行豚鼠主動(dòng)全身過敏試驗(yàn)，皮膚給藥制劑需進(jìn)行豚鼠主動(dòng)皮膚過敏試驗(yàn)。吸入途徑藥物應(yīng)采用豚鼠吸入誘導(dǎo)和刺激試驗(yàn)。黏膜給藥應(yīng)結(jié)合受試物的特點(diǎn)參照經(jīng)皮給藥過敏性試驗(yàn)方法進(jìn)行。Ⅱ和Ⅲ型過敏反應(yīng)可結(jié)合在重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中觀察。經(jīng)皮給藥制劑（包括透皮劑）應(yīng)進(jìn)行Ⅳ型過敏反應(yīng)試驗(yàn)，包括豚鼠最大化試驗(yàn)（Guinea Pig Maximisation Test，ＧＰＭＴ）和豚鼠封閉斑貼試驗(yàn)（Buehler Text， ＢＴ）或其他合理的試驗(yàn)方法如小鼠局部淋巴結(jié)試驗(yàn)（Local lymph node assay，ＬＬＮＡ）等。在藥物致敏性試驗(yàn)中應(yīng)注意區(qū)分藥物的過敏反應(yīng)和藥物的藥理作用放大導(dǎo)致的毒性或類過敏反應(yīng)。在這種情況下可另外設(shè)置單獨(dú)組別動(dòng)物僅致敏給藥觀察動(dòng)物的毒性反應(yīng)，以更好地區(qū)分藥物的過敏反應(yīng)和類過敏反應(yīng)。
3.3 溶血性試驗(yàn)
溶血性是指藥物制劑引起的溶血和紅細(xì)胞凝聚等反應(yīng)。溶血性反應(yīng)包括免疫性溶血與非免疫性溶血。凡是注射劑和可能引起免疫性溶血或非免疫性溶血反應(yīng)的其他局部用藥制劑均應(yīng)進(jìn)行溶血性試驗(yàn)。免疫性溶血是指通過免疫反應(yīng)產(chǎn)生抗體而引起的溶血反應(yīng)，包括由免疫球蛋白Ｇ（Immunoglobulin G,ＩｇＧ）介導(dǎo)的Ⅱ型過敏反應(yīng)以及由ＩｇＧ 和免疫球蛋白Ｍ（Immunoglobulin M，ＩｇＭ）介導(dǎo)的Ⅲ型過敏反應(yīng)。非免疫性溶血包括由于藥源性的氧化性溶血以及因血液穩(wěn)態(tài)的改變而出現(xiàn)的溶血和紅細(xì)胞凝聚等。溶血性試驗(yàn)包括體外試驗(yàn)和體內(nèi)試驗(yàn)，常規(guī)采用體外試管法評(píng)價(jià)藥物溶血性。一般采用人血或兔血紅細(xì)胞懸液試驗(yàn)體系，受試藥濃度應(yīng)采用臨床擬用最高濃度。如果仿制藥出現(xiàn)溶血性陽性結(jié)果，一般應(yīng)與參比制劑開展體外溶血性對(duì)比研究，若受試藥溶血性強(qiáng)于參比制劑，應(yīng)當(dāng)分析原因，在排除相關(guān)因素后重新開展試驗(yàn)，應(yīng)保證仿制藥溶血性風(fēng)險(xiǎn)不高于參比制劑。如果新藥出現(xiàn)體外溶血性陽性結(jié)果，一般需考慮進(jìn)行動(dòng)物體內(nèi)溶血性試驗(yàn)或結(jié)合重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)開展評(píng)估藥物的體內(nèi)溶血性，對(duì)溶血機(jī)制進(jìn)一步探索，并推斷與人體的相關(guān)性，以提示臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)，如因Ⅱ型和Ⅲ型過敏反應(yīng)引起的溶血通常需結(jié)合重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中免疫病理改變進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)分析。
4、 制劑安全性試驗(yàn)常見問題探討［1,9］
非口服途徑給藥制劑在開展制劑安全性試驗(yàn)時(shí)，存在試驗(yàn)設(shè)計(jì)等原因?qū)е碌纳陥?bào)資料不規(guī)范，影響藥物研發(fā)進(jìn)程。常見問題梳理如下：
4.1 仿制藥制劑安全性研究未設(shè)置參比制劑對(duì)比研究
非口服仿制藥非臨床制劑安全性研究的目的主要是為了考察仿制藥和參比制劑在制劑安全性方面的一致性。因此，對(duì)于仿制藥注冊(cè)申報(bào)或者變更處方工藝的仿制藥一致性評(píng)價(jià)研究，均應(yīng)設(shè)置參比制劑進(jìn)行對(duì)比研究，同時(shí)應(yīng)當(dāng)確保供試品的制劑安全性風(fēng)險(xiǎn)不高于參比制劑。
案例１ 某地佐辛注射制劑仿制藥，全身主動(dòng)過敏試驗(yàn)、被動(dòng)皮膚過敏試驗(yàn)、血管刺激性試驗(yàn)、肌肉刺激性試驗(yàn)結(jié)果均為陰性，但體外溶血性試驗(yàn)中部分濃度下出現(xiàn)溶血，而未設(shè)置參比制劑對(duì)照組，不能說明與參比制劑的一致性。建議補(bǔ)充與參比制劑對(duì)比的溶血試驗(yàn)以提示一致性，并進(jìn)一步分析出現(xiàn)溶血的可能原因。
4.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)和試驗(yàn)方法不合理
良好的試驗(yàn)設(shè)計(jì)可減少非藥物性因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響，符合規(guī)范的試驗(yàn)設(shè)計(jì)是保證試驗(yàn)結(jié)果的科學(xué)可靠的重要手段。在開展藥物制劑安全性試驗(yàn)中，建議遵循相關(guān)指導(dǎo)原則要求，尤其需重點(diǎn)關(guān)注試驗(yàn)樣品的臨床代表性，藥物給藥劑量、給藥濃度、給藥周期、給藥方法設(shè)計(jì)以及組織病理學(xué)檢查結(jié)果的分析等，充分暴露藥物的毒性風(fēng)險(xiǎn)并對(duì)藥物風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行科學(xué)評(píng)估，以供臨床風(fēng)險(xiǎn)控制參考。
案例２ 某帕瑞昔布鈉注射制劑仿制藥，體外溶血性試驗(yàn)、豚鼠全身主動(dòng)及被動(dòng)皮膚過敏試驗(yàn)、兔肌肉和血管刺激性試驗(yàn)結(jié)果均為陰性，但部分試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在一些問題，如肌肉刺激性試驗(yàn)采用單次注射給藥，而臨床為多次給藥；兔肌肉和血管刺激性試驗(yàn)均未提供組織病理學(xué)檢查報(bào)告。建議參考相關(guān)指導(dǎo)原則，補(bǔ)充規(guī)范的制劑安全性試驗(yàn)。
4.3 黏膜給藥或吸入途徑藥物未開展過敏性試驗(yàn)
有些黏膜給藥及吸入途徑的藥物未提供過敏性試驗(yàn)資料。對(duì)于此類藥物，雖然動(dòng)物過敏性試驗(yàn)結(jié)果和臨床相關(guān)性不是特別明顯，但仍有一定的參考意義，建議開展過敏性試驗(yàn)以全面評(píng)估藥物的制劑安全性風(fēng)險(xiǎn)。吸入途徑藥物建議采用豚鼠吸入誘導(dǎo)和刺激試驗(yàn)，黏膜給藥建議結(jié)合受試物的特點(diǎn)參照經(jīng)皮給藥過敏性試驗(yàn)方法進(jìn)行。
4.4 處方工藝變更品種未開展制劑安全性試驗(yàn)
對(duì)于處方工藝變更品種，如已上市仿制藥申請(qǐng)一致性評(píng)價(jià)，藥物輔料、雜質(zhì)、代謝產(chǎn)物及理化性質(zhì)均有可能引起刺激性和／ 或過敏性和／ 或溶血性的發(fā)生。因此，對(duì)于此類藥物，無論處方工藝與參比制劑是否一致，通常均應(yīng)開展非臨床制劑安全性試驗(yàn)以評(píng)估藥物的制劑安全性風(fēng)險(xiǎn)。
案例３ 某胞二磷膽堿注射制劑仿制藥申請(qǐng)一致性評(píng)價(jià)，僅提供了部分胞二磷膽堿注射液的藥理毒理綜述資料，申報(bào)資料中說明其與參比制劑處方一致，除有效成分外僅含ｐＨ 緩沖劑，無其他輔料及特殊溶劑，因此不再進(jìn)行刺激性、過敏性和溶血性試驗(yàn)。建議根據(jù)相關(guān)指導(dǎo)原則，補(bǔ)充相應(yīng)的制劑安全性試驗(yàn)資料。
4.5 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇及實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析不合理
非臨床制劑安全性試驗(yàn)一般應(yīng)遵循隨機(jī)、對(duì)照原則，排除非藥物性因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的干擾，當(dāng)陰性對(duì)照組也出現(xiàn)陽性結(jié)果時(shí)，應(yīng)客觀分析原因，若因動(dòng)物自身健康問題所致，應(yīng)考慮重新開展規(guī)范的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。同時(shí)，動(dòng)物數(shù)量的確定應(yīng)以實(shí)驗(yàn)結(jié)果可評(píng)價(jià)為基礎(chǔ)，充分考慮“３Ｒ”原則，減少不必要的動(dòng)物資源浪費(fèi)。
4.6 試驗(yàn)質(zhì)量問題
藥物制劑安全性試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在經(jīng)過藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證的機(jī)構(gòu)開展并遵守藥物非臨床研究管理規(guī)范，確保試驗(yàn)質(zhì)量；申報(bào)資料內(nèi)容應(yīng)當(dāng)清晰、準(zhǔn)確、完整、前后信息對(duì)應(yīng)，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行科學(xué)分析，確保試驗(yàn)資料的可評(píng)價(jià)性，避免因各種問題通過不同方式反復(fù)與申請(qǐng)者溝通確認(rèn)，以提高藥物研發(fā)的質(zhì)量和效率。常見的問題包括實(shí)驗(yàn)動(dòng)物質(zhì)量差，實(shí)驗(yàn)操作不規(guī)范，實(shí)驗(yàn)報(bào)告數(shù)據(jù)欠完善等。
5、 討論
非口服途徑給藥的藥物開展制劑安全性試驗(yàn)對(duì)評(píng)估藥物的臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。研究過程中參考相關(guān)技術(shù)指南，遵循具體問題具體分析原則，結(jié)合受試藥物的特點(diǎn)合理設(shè)計(jì)試驗(yàn)，在闡明其研究方法或技術(shù)科學(xué)合理的前提下進(jìn)行規(guī)范性操作，申報(bào)資料應(yīng)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行全面分析，以科學(xué)評(píng)估藥物的臨床制劑安全性風(fēng)險(xiǎn)。
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