摘 要 Abstract
中藥產(chǎn)業(yè)的良性發(fā)展離不開(kāi)科學(xué)的規(guī)劃布局，中藥科技創(chuàng)新的潛能挖掘也與注冊(cè)監(jiān)管的政策導(dǎo)向息息相關(guān)。2020 年版《藥品注冊(cè)管理辦法》將中藥注冊(cè)分為中藥創(chuàng)新藥、中藥改良型新藥、古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑、同名同方藥4 類。新分類對(duì)中藥注冊(cè)的監(jiān)管思路作出重大調(diào)整，以臨床價(jià)值為核心導(dǎo)向，帶動(dòng)物質(zhì)基礎(chǔ)創(chuàng)新。本文分析了創(chuàng)新型醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的特點(diǎn)以及美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）藥品注冊(cè)分類的內(nèi)涵，梳理了我國(guó)中藥注冊(cè)分類的演變情況，并在最新版《藥品注冊(cè)管理辦法》基礎(chǔ)上，綜合我國(guó)國(guó)情和產(chǎn)業(yè)特點(diǎn)對(duì)中藥注冊(cè)分類提出了進(jìn)一步思考和優(yōu)化。
The sustainable development of the traditional Chinese medicine (TCM) industry relies on scientific planning and layout, while the potential for innovation in TCM technology is closely linked to the policy orientation of registration and supervision. The Provisions for Drug Registration (2020 edition) categorizes TCM registration into four types: innovative TCM,modified new drugs of TCM, compound preparations of TCM originated from classic recipes, and TCM with identical names and identical recipes. This new classification has significantly adjusted the regulatory approach to TCM registration, with a focus on clinical value and material basis innovation. This article analyzes the characteristics of the innovative pharmaceutical industry and the connotation of Foof and Drug Administration (FDA) drug registration classification, sorts out the evolution of China's TCM registration classification, and proposes further thinking and optimization for TCM registration based on the latest version of the Provisions for Drug Registration, taking into account national conditions and industrial characteristics.
關(guān)鍵詞 Key words
中藥注冊(cè)；創(chuàng)新藥；現(xiàn)代中藥；傳統(tǒng)中藥；藥品監(jiān)管；注冊(cè)分類
traditional Chinese medicine registration; innovative drug; modern Chinese medicine; traditional Chinese medicine; drug supervision; registration classification
醫(yī)藥衛(wèi)生是支撐《“健康中國(guó)2030”規(guī)劃綱要》和實(shí)施科教興國(guó)戰(zhàn)略、人才強(qiáng)國(guó)戰(zhàn)略、創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)發(fā)展戰(zhàn)略的重要體系。隨著社會(huì)需求的不斷增長(zhǎng)，國(guó)家和個(gè)人在醫(yī)療保健方面的支出也在逐年增加。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，截至2022 年末，我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)總數(shù)超過(guò)100 萬(wàn)個(gè)，衛(wèi)生總費(fèi)用初步估算約為8.5 萬(wàn)億元[1]。醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)不僅包括醫(yī)療服務(wù)、醫(yī)療器械和醫(yī)藥商業(yè)，還包括以化學(xué)藥、生物制品和中藥為代表的藥品相關(guān)領(lǐng)域。其中，中藥產(chǎn)業(yè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)和極大的自主創(chuàng)新潛力，是我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中的特色和優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域。目前，我國(guó)現(xiàn)有上市藥品批準(zhǔn)文號(hào)近16 萬(wàn)條，共計(jì)13 萬(wàn)多種產(chǎn)品，其中中藥品種近6 萬(wàn)個(gè)[2]。
中藥產(chǎn)業(yè)的良性發(fā)展離不開(kāi)科學(xué)的規(guī)劃布局， 中藥科技創(chuàng)新的潛能挖掘也與注冊(cè)監(jiān)管的政策導(dǎo)向息息相關(guān)。近年來(lái)，為加強(qiáng)中藥新藥研制與注冊(cè)管理， 相關(guān)政府部門(mén)出臺(tái)了《藥品注冊(cè)管理辦法》《中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》《中藥注冊(cè)管理專門(mén)規(guī)定》等一系列政策性文件。2020~2022 年， 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局累計(jì)批準(zhǔn)中藥新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）107件，中藥新藥上市申請(qǐng)（NDA）26 件。政策的改革優(yōu)化也帶動(dòng)了中藥市場(chǎng)的整體回溫。2021年，我國(guó)中藥材產(chǎn)量約487.50萬(wàn)噸， 中藥材市場(chǎng)成交額增至1796.08 億元， 中藥工業(yè)營(yíng)收達(dá)到6919 億元[3]。
1、 創(chuàng)新型醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的特點(diǎn)
醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是事關(guān)國(guó)計(jì)民生的戰(zhàn)略性產(chǎn)業(yè)，不僅反映國(guó)家的制造水平和科技實(shí)力，也是守護(hù)民眾健康的基礎(chǔ)性保障。“十三五”時(shí)期，盡管我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)的整體發(fā)展躍上新臺(tái)階[4]，但仍以傳統(tǒng)型產(chǎn)業(yè)為主，存在技術(shù)供給不足和產(chǎn)品附加值較低的問(wèn)題。隨著創(chuàng)新成果的不斷涌現(xiàn)，創(chuàng)新型醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正逐步成為我國(guó)新藥研發(fā)領(lǐng)域的中堅(jiān)力量。相較于傳統(tǒng)型醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，創(chuàng)新型醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)更注重基礎(chǔ)研究的源頭創(chuàng)新以及科研成果的正向轉(zhuǎn)化。
1.1 研發(fā)投入較大
創(chuàng)新藥的研發(fā)具有高風(fēng)險(xiǎn)和高投入的特點(diǎn)。例如，2009~2018 年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）共批準(zhǔn)了355個(gè)新藥和生物制品。其中，推向市場(chǎng)所需的研發(fā)投資中位數(shù)約為9.85 億美元，平均數(shù)約為13.36億美元[5]。在不同的治療領(lǐng)域，新藥研發(fā)的資金需求存在較大差異。比如，神經(jīng)系統(tǒng)藥物的研發(fā)投資中位數(shù)約為7.659 億美元，而抗腫瘤藥物和免疫調(diào)節(jié)劑的研發(fā)投資中位數(shù)高達(dá)27.716 億美元[5]。藥品的研發(fā)投入不僅體現(xiàn)在資金支出，還包含隱形的時(shí)間成本。新藥上市前需要經(jīng)過(guò)藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床試驗(yàn)、申報(bào)注冊(cè)等復(fù)雜流程。其中，化學(xué)藥和生物制品的平均研發(fā)周期超過(guò)10年[6]，包括1~6 年的臨床前研究、約10 年的臨床試驗(yàn)以及1.3 年左右的藥品監(jiān)管部門(mén)審查[7]。
1.2 技術(shù)含量較高
創(chuàng)新型醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)具有較高的準(zhǔn)入門(mén)檻。新藥研發(fā)依賴于生命科學(xué)的突破性進(jìn)展，因此需要密集的專業(yè)人才和豐富的數(shù)據(jù)儲(chǔ)備，以獲取前沿知識(shí)和探索未知領(lǐng)域。隨著單細(xì)胞測(cè)序、蛋白質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)、人工智能的突破，科技創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)著醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的結(jié)構(gòu)升級(jí)，也提升了行業(yè)的整體研發(fā)水平。根據(jù)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局?jǐn)?shù)據(jù)，作為專利密集型產(chǎn)業(yè)，我國(guó)醫(yī)藥醫(yī)療產(chǎn)業(yè)2017~2021 年的發(fā)明專利密集度為92 件/ 萬(wàn)人[8]。在2019 年和2020 年美國(guó)FDA 共批準(zhǔn)的78 個(gè)藥物中，有68 個(gè)涵蓋了322 個(gè)不同類別的專利，包括使用方法和化合物等[9]。前沿醫(yī)藥技術(shù)與新藥研發(fā)的結(jié)合加速了成果轉(zhuǎn)化，不僅提高了醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的效率和質(zhì)量，還推動(dòng)了個(gè)性化醫(yī)療和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在疾病治療中的應(yīng)用。
1.3 高風(fēng)險(xiǎn)與高回報(bào)并存
目前，臨床對(duì)于新藥的需求極大。市場(chǎng)空缺的客觀存在和技術(shù)壁壘的不斷提升為創(chuàng)新型醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)提供了高回報(bào)的機(jī)會(huì)。2021年， 我國(guó)醫(yī)藥制造業(yè)的營(yíng)業(yè)收入達(dá)到29 288.5 億元， 利潤(rùn)總額為6271.4 億元， 利潤(rùn)率為21.4%[10]。產(chǎn)品的高附加值賦予了企業(yè)合理的自主定價(jià)權(quán)，也使創(chuàng)新型醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)往往能夠獲得超過(guò)研發(fā)成本的市場(chǎng)效益。以美國(guó)上市的抗腫瘤藥物為例，研究發(fā)現(xiàn)其中10 個(gè)藥物的前期總研發(fā)支出為72 億美元，上市后總銷(xiāo)售收入高達(dá)670 億美元（自批準(zhǔn)以來(lái)的中位數(shù)時(shí)間為4.0 年）[11]。進(jìn)一步分析表明，每進(jìn)行1 美元的研發(fā)投資，抗腫瘤藥物對(duì)應(yīng)的累計(jì)銷(xiāo)售收入中位數(shù)為14.50 美元，且在市場(chǎng)獨(dú)占期結(jié)束后，仍能為企業(yè)帶來(lái)數(shù)十億美元的回報(bào)[12]。
2、 FDA 藥品注冊(cè)分類的內(nèi)涵
FDA 在《聯(lián)邦食品藥品和化妝品法案》第5 章第505 節(jié)中將新藥注冊(cè)途徑分為三類，即創(chuàng)新藥（505b1）、改良型新藥（505b2）和仿制藥（505j）[13]?；谶@三種注冊(cè)分類，F(xiàn)DA 給予了不同的政策導(dǎo)向，形成了從藥物研發(fā)到產(chǎn)品迭代的良性循環(huán)。
2.1 創(chuàng)新藥（505b1）
創(chuàng)新藥是指新分子實(shí)體，NDA 申請(qǐng)需包含完整的安全性和有效性研究報(bào)告。由于這類藥物的物質(zhì)基礎(chǔ)和臨床療效關(guān)聯(lián)密切，因此新靶點(diǎn)和新結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)也對(duì)應(yīng)著新機(jī)制和新療效。一款創(chuàng)新藥的成功上市伴隨著大量的前期投入和沉沒(méi)成本，為保護(hù)研發(fā)積極性，F(xiàn)DA 制定了各類激勵(lì)性政策。比如，在稅收優(yōu)惠方面，美國(guó)《罕見(jiàn)病藥物法案》規(guī)定罕見(jiàn)病藥物臨床試驗(yàn)費(fèi)用的50% 可以作為稅收抵免，并可向前延伸3年，向后延伸15 年，總稅收減免可達(dá)臨床研究總費(fèi)用的70%[14]。其次，為加速藥物的審批進(jìn)程，F(xiàn)DA 制定了優(yōu)先審批、突破性療法、加速批準(zhǔn)和快速通道4 種特殊的審批程序[15]。另外，在20年專利保護(hù)的基礎(chǔ)上，美國(guó)針對(duì)不同類型新藥授予了獨(dú)占期限，包括新型小分子藥物的5 年期限、罕見(jiàn)病藥物認(rèn)定的7 年期限、新臨床調(diào)查的3 年期限以及兒科研究的額外6 個(gè)月期限[16]。
2.2 改良型新藥（505b2）
改良型新藥為具有新劑型、新配方、新適應(yīng)癥、新給藥途徑、新用藥方案等特點(diǎn)的藥物。與創(chuàng)新藥類似，改良型新藥的NDA申請(qǐng)也需要包含完整的安全性和有效性研究報(bào)告，但是改良型新藥可以借鑒既往的研究數(shù)據(jù)，即至少有部分信息來(lái)源于非申請(qǐng)者開(kāi)展或申請(qǐng)者無(wú)權(quán)引用的研究。隨著新靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)日益困難和研究開(kāi)支不斷上升，改良型新藥正逐漸成為研發(fā)的主要方向。數(shù)據(jù)顯示，自2015 年以來(lái)，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)的各類新藥中，改良型新藥發(fā)展迅速，占比已逐漸超過(guò)創(chuàng)新藥[17]。與創(chuàng)新藥相比，改良型新藥的研發(fā)周期約縮短67%、研發(fā)成本約降低99%、研發(fā)成功率約提高23%，且具有更明顯的臨床優(yōu)效性，因此成為制藥企業(yè)的主要選擇[18]。對(duì)于制藥企業(yè)而言，專利壟斷意味著巨大的市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)回報(bào)，同時(shí)市場(chǎng)獨(dú)占期的延續(xù)也能避免仿制藥競(jìng)爭(zhēng)。通過(guò)采用多種策略對(duì)已上市藥品進(jìn)行改進(jìn)，制藥企業(yè)能夠保護(hù)重要專利，并最大程度地延長(zhǎng)產(chǎn)品的生命周期[19]。
2.3 仿制藥（505j）
仿制藥在原料、劑型、給藥途徑、標(biāo)簽、質(zhì)量、檢驗(yàn)與適應(yīng)癥等方面與已上市的品種完全一致。制造商只需證明仿制藥與已批準(zhǔn)藥物在生物等效性方面相同，即可獲得上市批準(zhǔn)。因此，一旦原研藥的相關(guān)專利到期，仿制藥的市場(chǎng)份額將迅速增加。相較于新藥研發(fā)數(shù)十億美元的高昂成本，仿制藥的前期投入可能僅需要數(shù)百萬(wàn)美元，從而使得最終售價(jià)大大降低[20]。例如，與甲磺酸伊馬替尼（格列衛(wèi)）、甲磺酸奧希替尼（泰瑞沙）、舒尼替尼（索坦）和來(lái)那度胺（瑞復(fù)美）等原研藥相比，相關(guān)仿制藥的價(jià)格可降低75%~91%[21]。作為非專利藥，同質(zhì)化的競(jìng)爭(zhēng)會(huì)使仿制藥迅速占領(lǐng)大部分市場(chǎng)，并使普通民眾能夠以較低的價(jià)格獲得供給。為了提高審評(píng)效率， 確保患者能夠及時(shí)獲得安全、高質(zhì)量和可負(fù)擔(dān)的仿制藥，美國(guó)國(guó)會(huì)于2012 年推出《仿制藥使用者付費(fèi)法案》。該法案在2022 年通過(guò)總統(tǒng)簽署，并獲得再授權(quán)至2027 年9 月[22]。
3、 中藥注冊(cè)分類情況
20 世紀(jì)80 年代，我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)剛剛起步。1978 年國(guó)務(wù)院發(fā)布的《藥政管理?xiàng)l例》和1979年原衛(wèi)生部制定的《新藥管理辦法（試行）》對(duì)藥品的具體分類尚不明晰，僅對(duì)新藥做出了初步定義。改革開(kāi)放以來(lái)，我國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)經(jīng)歷多次調(diào)整和重組，中藥注冊(cè)審批也在數(shù)次變革中逐漸發(fā)展成熟。
3.1《 新藥審批辦法》
1984 年，《藥品管理法》頒布，結(jié)束了藥物地方審批的歷史，開(kāi)啟了我國(guó)藥品注冊(cè)管理的法制化進(jìn)程。1985 年， 原衛(wèi)生部發(fā)布《新藥審批辦法》，將新藥分為中藥和西藥兩大類。其中，中藥被進(jìn)一步細(xì)分為5 類：①中藥材的人工制成品、新發(fā)現(xiàn)的中藥材、中藥材新的藥用部位；②改變中藥傳統(tǒng)給藥途徑的新制劑、天然藥物中提取的有效部位及其制劑；③新的中藥制劑（包括古方、秘方、驗(yàn)方改變傳統(tǒng)處方組成者）；④改變劑型但不改變給藥途徑的中成藥；⑤增加適應(yīng)癥的中成藥。另外，中西藥復(fù)方制劑，天然藥物中已知有效單體用合成或半合成方法制取者被歸為西藥類別[23]。
在此基礎(chǔ)上，《關(guān)于新藥保護(hù)及技術(shù)轉(zhuǎn)讓的規(guī)定》（1987 年）、《關(guān)于新藥審批管理的若干補(bǔ)充規(guī)定》（1988 年）、《關(guān)于藥品審批管理若干問(wèn)題的通知》（1992 年）以及《新藥審批辦法》（1999 年）對(duì)中藥的注冊(cè)分類進(jìn)行了進(jìn)一步的修訂和補(bǔ)充[24]。其中，《新藥審批辦法》厘清了中藥新藥的范疇，將其與仿制藥明確區(qū)分。在這一階段，對(duì)于中藥的注冊(cè)分類，主要以中藥的效用來(lái)源、部位和成分作為分類依據(jù)[25]。在其施行的10 余年間，共批準(zhǔn)了1000 多個(gè)中藥新藥，將傳統(tǒng)的丸散膏丹劑型擴(kuò)充至40 多種，推動(dòng)了中藥的多元化發(fā)展[26]。
3.2《 藥品注冊(cè)管理辦法》（2002、2005、2007 年版）
原國(guó)家藥品監(jiān)督管理局于2002 年頒布實(shí)施了《藥品注冊(cè)管理辦法（試行）》。該辦法將藥物注冊(cè)按照中藥、天然藥物、化學(xué)藥品、生物制品進(jìn)行分類管理。中藥、天然藥物被劃分為11 類：①未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑；②未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的來(lái)源于植物、動(dòng)物、礦物等藥用物質(zhì)制成的制劑；③中藥材的代用品；④未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的中藥材新的藥用部位制成的制劑；⑤未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的從中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑；⑥未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的由中藥、天然藥物制成的復(fù)方制劑；⑦未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的由中藥、天然藥物制成的注射劑；⑧改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售藥品給藥途徑的制劑；⑨改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售藥品劑型的制劑；⑩改變國(guó)內(nèi)已上市銷(xiāo)售藥品工藝的制劑；.已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥和天然藥物制劑[27]。
在2005 年和2007 年，《藥品注冊(cè)管理辦法》先后經(jīng)過(guò)兩次修訂， 其中2007 年版將中藥、天然藥物分為9 類。2002、2005、2007 年版的《藥品注冊(cè)管理辦法》以物質(zhì)基礎(chǔ)為分類依據(jù)對(duì)中藥新藥進(jìn)行分類，促進(jìn)了我國(guó)中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，為我國(guó)建設(shè)創(chuàng)新型國(guó)家做了前期的技術(shù)積累和人才儲(chǔ)備[28]。此外，這一時(shí)期的《藥品注冊(cè)管理辦法》借鑒國(guó)際通用標(biāo)準(zhǔn)，將現(xiàn)代藥物研發(fā)理念引入中藥新藥開(kāi)發(fā)， 提出申報(bào)資料減免、特殊審批等激勵(lì)措施。
3.3《 藥品注冊(cè)管理辦法》（2020 年版）
2015 年藥品審評(píng)審批改革后，我國(guó)藥品注冊(cè)管理在分類和申報(bào)資料上開(kāi)始全面與國(guó)際接軌。2020 年版《藥品注冊(cè)管理辦法》將藥品注冊(cè)按照中藥、化學(xué)藥和生物制品進(jìn)行分類注冊(cè)管理。中藥注冊(cè)則被簡(jiǎn)化為中藥創(chuàng)新藥、中藥改良型新藥、古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑、同名同方藥4 類。2020 年9 月，中藥注冊(cè)分類的配套文件《中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》正式發(fā)布，將中藥分類進(jìn)一步細(xì)化[29]。具體而言，中藥創(chuàng)新藥包含3 類：中藥復(fù)方制劑；從單一植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取得到的提取物及其制劑；新藥材及其制劑。中藥改良型新藥包含4 類：改變已上市中藥給藥途徑的制劑；改變已上市中藥劑型的制劑；中藥增加功能主治；已上市中藥生產(chǎn)工藝或輔料等改變引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物吸收、利用明顯改變的。古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑包含2 類：按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑；其他來(lái)源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑。
2020 年版《藥品注冊(cè)管理辦法》對(duì)中藥注冊(cè)的分類思路作出重大調(diào)整，以臨床價(jià)值為核心導(dǎo)向，帶動(dòng)物質(zhì)基礎(chǔ)創(chuàng)新。新分類以藥品研發(fā)的創(chuàng)新程度為區(qū)分，一方面注重古籍精華傳承和人用經(jīng)驗(yàn)收集，另一方面也加強(qiáng)了臨床價(jià)值挖掘和二次研發(fā)。此外，為鼓勵(lì)創(chuàng)新和滿足臨床急需，開(kāi)辟了突破性治療藥物程序、附條件批準(zhǔn)程序、優(yōu)先審評(píng)審批程序、特別審批程序4 個(gè)加快上市注冊(cè)的特殊通道[30]。
4、 中藥注冊(cè)分類的進(jìn)一步思考
4.1 中藥注冊(cè)分類的特殊性
當(dāng)前階段，我國(guó)中藥注冊(cè)的4 種分類類似于FDA 的分類方法，即在中藥創(chuàng)新藥（對(duì)應(yīng)創(chuàng)新藥）、中藥改良型新藥（對(duì)應(yīng)改良型新藥）、同名同方藥（對(duì)應(yīng)仿制藥）的基礎(chǔ)上，增加了古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑。其中，古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的設(shè)立彰顯了中醫(yī)藥學(xué)術(shù)傳承與用藥特色，有助于推動(dòng)這類經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期臨床驗(yàn)證、療效確切的經(jīng)典名方向新藥轉(zhuǎn)化。需要重視的是，創(chuàng)新藥、改良型新藥和仿制藥的注冊(cè)分類方法最初是為化學(xué)藥和生物制品的轉(zhuǎn)型升級(jí)而設(shè)立，本質(zhì)上是通過(guò)激發(fā)創(chuàng)新活力和加強(qiáng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)，從而促進(jìn)創(chuàng)新藥、原研藥、專利藥的研發(fā)。在這種研發(fā)邏輯的導(dǎo)向下，新藥創(chuàng)新的關(guān)鍵在于新結(jié)構(gòu)、新成分、新機(jī)制和新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)。
對(duì)于化學(xué)藥和生物制品而言，新分子實(shí)體的篩選和確證非常重要，因?yàn)樗鼈儚姆肿铀浇沂玖嘶钚晕镔|(zhì)和療效特異性之間的關(guān)聯(lián)。但是，對(duì)于中藥而言，物質(zhì)創(chuàng)新并不一定等同于療效創(chuàng)新。中藥作為多組分的復(fù)雜混合體，通過(guò)不同成分間的協(xié)同整合來(lái)發(fā)揮直接效應(yīng)和間接效應(yīng)，實(shí)現(xiàn)對(duì)機(jī)體功能的調(diào)節(jié)作用。因此，對(duì)于大部分已在臨床實(shí)踐中廣泛應(yīng)用的中藥，由于在采收、炮制、配伍、劑量和使用方面均遵循傳統(tǒng)制式，故難以契合當(dāng)下基于小分子創(chuàng)新保護(hù)而構(gòu)建的研發(fā)轉(zhuǎn)化體系。綜上所述，中藥注冊(cè)需綜合考慮我國(guó)國(guó)情和產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)，并在此基礎(chǔ)上作進(jìn)一步思考和優(yōu)化。
4.2 中藥注冊(cè)的相關(guān)設(shè)想
2019 年，《中共中央 國(guó)務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見(jiàn)》提出“促進(jìn)中醫(yī)藥傳承與開(kāi)放創(chuàng)新發(fā)展”，既要“挖掘和傳承中醫(yī)藥寶庫(kù)中的精華精髓”，也要“加快推進(jìn)中醫(yī)藥科研和創(chuàng)新”“推動(dòng)中醫(yī)藥開(kāi)放發(fā)展”[31]。為進(jìn)一步促進(jìn)中藥的傳承創(chuàng)新，可以考慮從注冊(cè)路徑上進(jìn)行分類，將中藥注冊(cè)劃分為傳統(tǒng)中藥和現(xiàn)代中藥兩大類，以引導(dǎo)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。
4.2.1 傳統(tǒng)中藥
在傳統(tǒng)中藥方面，主要包括古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑、同名同方藥中的經(jīng)典名方部分以及具有長(zhǎng)期人用歷史的經(jīng)驗(yàn)方或醫(yī)院制劑。對(duì)于這類以傳承為主的傳統(tǒng)中藥，在醫(yī)籍經(jīng)典和人用經(jīng)驗(yàn)收錄完整且證據(jù)充分的條件下，可以考慮優(yōu)化或簡(jiǎn)化上市條件，不一定需要嚴(yán)格意義上的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）臨床證據(jù)。比如，歐洲藥品管理局將歐洲市場(chǎng)上的草藥分為3 類：傳統(tǒng)用途（藥用記錄至少為30 年，包括在歐盟的15 年）、公認(rèn)用途（在歐盟的藥用記錄至少為10 年）和新草藥（與其他醫(yī)藥產(chǎn)品接受相同的管理約束，并需獲得全面的營(yíng)銷(xiāo)授權(quán)）。基于植物藥的人用歷史，歐盟對(duì)申報(bào)技術(shù)中的臨床前試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)做出不同程度的減免[32]。針對(duì)長(zhǎng)期應(yīng)用的中藥經(jīng)典名方、醫(yī)院制劑或經(jīng)驗(yàn)方， 可參考?xì)W盟等國(guó)家或地區(qū)的法規(guī)簡(jiǎn)化上市要求。
另外，傳統(tǒng)中藥在劑型選擇和炮制工藝上更多基于經(jīng)驗(yàn)積累和師徒傳承。比如，宋代《太平惠民和劑局方》是世界上第一部由官方主持編撰并頒布的成藥標(biāo)準(zhǔn)，包含丸、散、膏、丹等傳統(tǒng)劑型，并對(duì)藥物的組成和配制進(jìn)行了規(guī)范[33]。地方熟藥所（后改名為醫(yī)藥和劑局、醫(yī)藥惠民局等）以此書(shū)作為生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)，雖然能夠固定成藥的藥味組成和劑量，但由于采用傳統(tǒng)工藝，不同地方在制藥的細(xì)節(jié)把控上存在差異。事實(shí)上，組方配伍一直以來(lái)是傳統(tǒng)中藥實(shí)現(xiàn)方證對(duì)應(yīng)和療效發(fā)揮的決定性因素，直到19 世紀(jì)中葉，制藥工業(yè)的興起才使得生產(chǎn)工藝逐漸成為現(xiàn)代藥品的質(zhì)量關(guān)鍵。因此，在傳統(tǒng)中藥的上市申請(qǐng)中，應(yīng)更多基于安全性來(lái)把控審評(píng)條件。
近年來(lái)，創(chuàng)新藥的涌現(xiàn)讓疾病治療更加精準(zhǔn)有效。然而，這類藥物多為進(jìn)口藥或?qū)＠?，高昂的費(fèi)用使大部分患者無(wú)力承擔(dān)[34]。2018 年，國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于改革完善仿制藥供應(yīng)保障及使用政策的意見(jiàn)》，提出要促進(jìn)仿制藥研發(fā)，提升質(zhì)量療效并完善支持政策[35]。對(duì)于現(xiàn)代藥品而言，仿制藥的存在是為了降低原研藥的價(jià)格，并通過(guò)療效一致的替代品滿足公眾用藥需求，實(shí)現(xiàn)公眾可及性。但對(duì)于傳統(tǒng)中藥而言，本身價(jià)格優(yōu)勢(shì)并不顯著，與生物制品和小分子化合物的原研藥價(jià)格相差懸殊。為了正向引導(dǎo)創(chuàng)新環(huán)境，不宜鼓勵(lì)以同名同方藥形式對(duì)創(chuàng)新中藥進(jìn)行仿制。
4.2.2 現(xiàn)代中藥
現(xiàn)代中藥主要包含藥效物質(zhì)基礎(chǔ)基本清楚、臨床療效確切的新藥。此外，基于中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下研制的現(xiàn)代藥用物質(zhì)及其制劑也應(yīng)歸屬于現(xiàn)代中藥范疇?，F(xiàn)代中藥在研發(fā)模式上與化學(xué)藥和生物制品有所區(qū)別，但均須遵循循證理念，通過(guò)臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界研究證實(shí)其有效性和安全性，并盡量闡明藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制。由于投資回報(bào)機(jī)制是影響創(chuàng)新藥研發(fā)的主要?jiǎng)恿σ蛩兀彩鞘袌?chǎng)關(guān)注焦點(diǎn)，故不能簡(jiǎn)單以生產(chǎn)制造過(guò)程中的原材料和人力成本作為定價(jià)依據(jù)。同時(shí)，在配套的監(jiān)管政策方面，有必要參考?xì)W美的新藥研發(fā)機(jī)制，在審評(píng)程序、技術(shù)指導(dǎo)、稅費(fèi)減免、專利保護(hù)、資源配置等方面構(gòu)建相應(yīng)的創(chuàng)新激勵(lì)環(huán)境，以鼓勵(lì)企業(yè)的創(chuàng)新研發(fā)。
創(chuàng)新藥是現(xiàn)代中藥研發(fā)的重點(diǎn)類別，也是取得突破性進(jìn)展和核心競(jìng)爭(zhēng)力的關(guān)鍵領(lǐng)域。當(dāng)前，我國(guó)中藥行業(yè)整體創(chuàng)新能力不足，多數(shù)中成藥企業(yè)產(chǎn)品類型單一，新藥研發(fā)多停留在傳統(tǒng)的劑型改良和劑量調(diào)整上，缺乏差異化優(yōu)勢(shì)[36-37]。確切的臨床療效是開(kāi)發(fā)中藥創(chuàng)新藥的先決條件，故應(yīng)將創(chuàng)新方向側(cè)重于治療領(lǐng)域。以臨床需求為牽引，研發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)和臨床價(jià)值的創(chuàng)新藥，而非簡(jiǎn)單調(diào)整處方組成、劑量或劑型。在臨床定位方面，現(xiàn)代中藥應(yīng)更多瞄準(zhǔn)中藥防病治病的優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域，以及臨床急需且市場(chǎng)短缺的方向。
作為一款面向所有患者的藥品，按照規(guī)范的現(xiàn)代藥研發(fā)模式獲得療效確證和重復(fù)驗(yàn)證必不可少。這也是現(xiàn)代中藥走向海外的一個(gè)薄弱環(huán)節(jié)。當(dāng)前， 在臨床研究方面，中藥的注冊(cè)地點(diǎn)、受試人群、數(shù)據(jù)來(lái)源主要局限于國(guó)內(nèi)[38-39]。一方面，這使得難以獲取不同種族間的藥物反應(yīng)差異；另一方面，數(shù)據(jù)的重復(fù)性驗(yàn)證也相對(duì)困難，從而造成藥物后期的推廣障礙。因此，有必要加強(qiáng)現(xiàn)代中藥研發(fā)的國(guó)際合作，開(kāi)展全球同步注冊(cè)研發(fā)或國(guó)際多中心臨床研究。
4.3 中藥創(chuàng)新的研發(fā)方向
中藥創(chuàng)新的研發(fā)方向涉及多個(gè)學(xué)科領(lǐng)域， 與不同學(xué)科領(lǐng)域進(jìn)行交叉合作， 將有助于充分發(fā)揮各專業(yè)優(yōu)勢(shì)， 解決中藥創(chuàng)新面臨的難題。當(dāng)前， 中藥創(chuàng)新的研發(fā)有以下方向可供參考。一是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，尋找有療效突破的新分子、新組分、新復(fù)方[40]。二是結(jié)合現(xiàn)代工藝，通過(guò)藥用植物組織培養(yǎng)技術(shù)、合成生物學(xué)等方法實(shí)現(xiàn)有效成分的定量富集。三是研發(fā)和應(yīng)用瀕?；蛎F藥材的近緣替代品，保護(hù)生物多樣性， 減輕對(duì)野生資源的消耗[41]。四是基于中藥來(lái)源的新型輔料的開(kāi)發(fā)， 提高藥物生物利用度， 減少不良反應(yīng)，提高患者依從性[42]。五是鼓勵(lì)新劑型和新給藥途徑開(kāi)發(fā)，如通過(guò)靶向納米緩控釋制劑技術(shù)或外泌體遞送系統(tǒng)增加藥物靶向性和釋放能力[43]。六是鼓勵(lì)切合中醫(yī)臨證思維、還原中醫(yī)臨床實(shí)踐的“ 系列方藥” 同步轉(zhuǎn)化的研發(fā)注冊(cè)新模式， 形成有效的治療方案[44]。
5、 結(jié)語(yǔ)
近年來(lái)，醫(yī)藥監(jiān)管體制的改革使我國(guó)新藥研發(fā)持續(xù)向好。政策環(huán)境的優(yōu)化讓更多創(chuàng)新藥走向國(guó)內(nèi)和國(guó)際市場(chǎng)。但總體來(lái)說(shuō)，我國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新仍有很長(zhǎng)一段路需要走。目前，仿制藥仍是我國(guó)藥品市場(chǎng)的主導(dǎo)力量，在已批準(zhǔn)上市藥品中占比約95% [45]。在國(guó)際上，化學(xué)藥和生物制品在多年的發(fā)展中已形成了相對(duì)成熟的管理體系和產(chǎn)業(yè)格局，但中藥的成果轉(zhuǎn)化和產(chǎn)業(yè)落地仍缺乏戰(zhàn)略性的規(guī)劃。中藥注冊(cè)在中藥創(chuàng)新中發(fā)揮著“指揮棒”作用，通過(guò)推動(dòng)現(xiàn)代中藥創(chuàng)新和加快傳統(tǒng)中藥傳承為我國(guó)中藥產(chǎn)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展提供了有力支撐。相較于個(gè)別中藥創(chuàng)新藥的“點(diǎn)”突破，中藥注冊(cè)的頂層設(shè)計(jì)能夠引領(lǐng)技術(shù)、資本和人才的快速流入，實(shí)現(xiàn)全面協(xié)同的“群”發(fā)展[46- 47]。
引用本文
艾彥伶，張雪漣，萬(wàn)李娜，唐健元＊.中藥注冊(cè)與中藥創(chuàng)新[J].中國(guó)食品藥品監(jiān)管.2023.12（239）：112-119.
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
