在過去十年中，藥物發(fā)現(xiàn)的模式發(fā)生了很大變化?，F(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)，如計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)、組合化學(xué)和高通量藥理學(xué)篩選，已經(jīng)提供了大量高效和高選擇性的藥物。然而，這些技術(shù)很少考慮到藥物的配方和遞送的最佳物理化學(xué)和生物藥劑學(xué)要求，因此候選新藥往往具有較差的“類藥物”特性，在隨后的臨床前或臨床開發(fā)中失敗的風(fēng)險(xiǎn)很高。有多種方法可用于克服藥物制劑和遞送的不良特性。其中一些問題可以通過劑型設(shè)計(jì)來克服。另一種方法是開發(fā)各種藥物類似物，但這種方法的風(fēng)險(xiǎn)是生物活性中心的不可逆修飾和隨后的治療效果損失。改善不良藥物配方和遞送特性的一個(gè)重要戰(zhàn)略方法是前藥技術(shù)。
圖1胃腸道中口服前藥激活的圖示。剪刀代表載體藥物的化學(xué)/酶活化，隨后釋放反應(yīng)產(chǎn)物：單獨(dú)釋放載體和藥物。[1]
前藥是生物可逆的無活性藥物衍生物，具有在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性母體藥物的能力（前藥激活圖示如圖1所示）。前藥方法用于克服生物藥劑學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)障礙，包括化學(xué)穩(wěn)定性差、溶解度限制、缺乏位點(diǎn)特異性、廣泛的藥物代謝、通過生物屏障、利用內(nèi)源性代謝途徑、毒性或順應(yīng)性障礙（不可接受的味道/氣味），所有這些都有利于最佳的口服生物利用度和隨之而來的治療效果。前藥方法用于優(yōu)化新發(fā)現(xiàn)的化學(xué)實(shí)體NCE，以及改善已上市藥物的性質(zhì)。美國食品和藥物管理局（FDA）在過去十年中批準(zhǔn)了大約30種前藥（占所有批準(zhǔn)的新小分子實(shí)體的12%）。世界上大約10%的市售藥物被認(rèn)為是前藥。過去，前藥方法曾經(jīng)被認(rèn)為是藥物開發(fā)的最后手段;如今不僅情況已不再如此，而且在藥物研發(fā)的初始階段就考慮了前藥方法。制造前藥確實(shí)意味著處理一種新的化學(xué)實(shí)體;然而，前藥的成本與開發(fā)新藥的成本不同。與母體藥物相比，性能的提高加快了藥物開發(fā)過程，最終可以節(jié)省時(shí)間、金錢和精力。表1列舉代表性的前藥結(jié)構(gòu)及其治療用途。
表1前藥結(jié)構(gòu)及其治療用途。[1]
設(shè)計(jì)前藥的目的
設(shè)計(jì)前藥的主要目標(biāo)是克服可能與母體藥物分子相關(guān)的各種物理化學(xué)、生物藥劑學(xué)和/或藥代動(dòng)力學(xué)問題，否則這些問題的將導(dǎo)致藥物臨床應(yīng)用受到限制。前藥方法最常解決的藥物刺激和遞送的常見障礙是：
1.低水溶性
限制液體制劑（如溶液、滴劑、輸液）的開發(fā)。
導(dǎo)致溶出速率受限和口服生物利用度可變。
2.低脂溶性
導(dǎo)致低膜滲透性和低口服生物利用度。
阻礙通過角膜和皮膚等屏障遞送（例如局部藥物遞送）。
限制了基于脂質(zhì)的配方的設(shè)計(jì)。
3.作用時(shí)間短（由于快速從體內(nèi)消除或強(qiáng)大的首次代謝）
需要頻繁給藥，這往往會(huì)導(dǎo)致患者依從性差。
4.缺乏位點(diǎn)特異性（例如，較差的腦、腫瘤或結(jié)腸靶向性）
可能導(dǎo)致不良的全身效應(yīng)。
5.味覺或氣味差
可能導(dǎo)致患者依從性差。
6.副作用
可能導(dǎo)致安全問題。
也可能導(dǎo)致患者依從性差。
7.經(jīng)濟(jì)壁壘
例如；具有改進(jìn)的制劑和/或藥物遞送特性的前藥可以延長專利和產(chǎn)品壽命。
前藥在藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用
先導(dǎo)優(yōu)化計(jì)劃的最初目標(biāo)是提高化合物在靶標(biāo)上的親和力，以期保持盡可能高的配體效率。這一初始階段通常會(huì)導(dǎo)致候選藥物的物理或藥代動(dòng)力學(xué)特性不太理想，通常會(huì)花費(fèi)大量精力來提高代謝穩(wěn)定性和藥代動(dòng)力學(xué)特征，如體內(nèi)半衰期。這經(jīng)常導(dǎo)致臨床前先導(dǎo)化合物溶解性差或滲透性次優(yōu)，或兩者兼而有之，換句話說，在藥物發(fā)現(xiàn)中的藥物更多的是屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS）II–IV類。
目前，藥物化學(xué)家正在尋找理想的化合物，一種具有所需效力、適當(dāng)?shù)奈锢砗退幚韺W(xué)性質(zhì)的化合物。對(duì)于溶解度差和/或滲透性低的化合物，正在與配方專家尋求解決方案，并正在探索前藥的選擇。在開始前藥工作之前，必須充分了解問題，并在劑量和給藥途徑方面有一個(gè)明確的目標(biāo)。有了這些先決條件，就可以評(píng)估前藥方法是否可能成功，以及應(yīng)該首先研究哪種前藥——一種是增加溶解度，一種是提高滲透性，或者一種是同時(shí)改善兩者。
圖2 前藥篩選評(píng)估的流程圖[2]
前藥典型評(píng)估級(jí)聯(lián)流程圖如圖2所示。第一層包括體外評(píng)估，如果在提高溶解度和親脂性方面取得進(jìn)展，可以立即進(jìn)行評(píng)估。如果在級(jí)聯(lián)的任何步驟中觀察到測(cè)量性能的改善不足，則開始重新尋找新的前藥。這一迭代過程將持續(xù)下去，直到獲得具有可接受性質(zhì)的前藥，將其推進(jìn)臨床前安全性評(píng)估。旨在提高溶解度的前藥與提高滲透性的前藥之間的分支表明，并非所有測(cè)試都需要在每一步對(duì)每一種化合物進(jìn)行。一個(gè)有效的篩選模式將是靈活的，并在特定時(shí)刻集中于最關(guān)鍵的方面。
前藥的一般標(biāo)準(zhǔn)
對(duì)臨床有用的前藥的要求取決于劑型和給藥途徑。一般來說，前藥應(yīng)至少滿足以下大部分標(biāo)準(zhǔn)：
1.前藥的合成和純化方法應(yīng)該是可行的。
2.足夠的化學(xué)穩(wěn)定性最終配方中有足夠的保質(zhì)期。
前藥在到達(dá)作用部位之前不會(huì)降解。
3.充足的溶解性允許溶出和液體制劑的開發(fā)。
4.為了證實(shí)生物膜的有效滲透，如最佳親脂性logP值2被認(rèn)為是胃腸道（GI）吸收的最佳值。
4.前藥必須在吸收前、吸收中、吸收后或特定作用部位以合理的速率在體內(nèi)釋放母體藥物。
5.前藥應(yīng)無毒無味，生物活化后釋放的前體（promoiety）也必須無毒。
總結(jié)
如今，前藥在任何先導(dǎo)優(yōu)化計(jì)劃中都是一個(gè)重要的選擇，一旦發(fā)現(xiàn)溶解度和滲透性方面的關(guān)鍵障礙，就會(huì)立即考慮。成功的前藥工作始于對(duì)問題的仔細(xì)評(píng)估，并以溶解性、穩(wěn)定性和滲透性的詳細(xì)逐步表征為指導(dǎo)，以達(dá)到有效的優(yōu)化過程。
圖3 生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)和前藥對(duì)于生物藥劑學(xué)分類的影響[3]
因?yàn)槿芙舛群蜐B透性都被認(rèn)為是口服藥物吸收的基本參數(shù)。已經(jīng)提出了一種生物藥劑學(xué)分類方案（BSC），根據(jù)藥物的溶解性和滲透性將其分為四組。從生物利用度和藥物遞送的角度來看，屬于I類的藥物分子是最有前途的。如果II至IV類藥物分子具有合適的前藥衍生功能基團(tuán)，則可以應(yīng)用前藥方法將分子從II至IV類改為I類（圖3）。
參考文獻(xiàn)
1.Prodrugs for Improved Drug Delivery: Lessons Learned from Recently Developed and Marketed Products
2.Overcoming poor permeability–the role of prodrugs for oral drug delivery
3.DESIGN AND PHARMACEUTICAL APPLICATIONS OF PRODRUGS
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
