摘 要
藥品研制和生產(chǎn)的合規(guī)性直接影響藥品的安全、有效、質(zhì)量可控。本文對近年來藥品注冊藥學研制現(xiàn)場核查情況進行梳理總結(jié)，對現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)的共性問題進行具體分析，并結(jié)合典型案例對合規(guī)審查的思路進行探討，以期為研制單位進一步提升藥學研究質(zhì)量和加強研發(fā)質(zhì)量管理提供參考。
藥品研制和生產(chǎn)的合規(guī)性直接影響藥品的安全、有效、質(zhì)量可控。根據(jù)《藥品注冊管理辦法》相關(guān)規(guī)定，申請藥品注冊應(yīng)當提供真實、充分、可靠的數(shù)據(jù)、資料和樣品，藥品注冊申請在審評過程中基于風險啟動藥品注冊核查。藥品注冊核查的主要目的是核實申報資料的真實性、一致性以及藥品上市商業(yè)化生產(chǎn)條件，檢查藥品研制的合規(guī)性、數(shù)據(jù)可靠性等。按照《藥品注冊核查檢驗啟動工作程序（試行）》相關(guān)要求，藥品注冊申請啟動注冊核查的風險等級分為高、中、低3個等級，通過綜合品種因素和研發(fā)生產(chǎn)主體合規(guī)因素的風險情形來確定其最終風險等級，不同風險等級按不同比例啟動藥品注冊核查。
合規(guī)審查就是對參與藥學研制、藥物臨床試驗、藥理毒理學研究以及生產(chǎn)制造的相關(guān)單位進行合規(guī)因素風險評估，以確定相應(yīng)藥品注冊申請啟動注冊核查的風險等級。合規(guī)審查考慮的主要風險因素有既往接受核查情況、既往不合規(guī)歷史等。為實現(xiàn)研發(fā)生產(chǎn)主體合規(guī)信息的及時更新和閉環(huán)管理，藥品注冊申請經(jīng)首次綜合風險等級判定和隨機抽選后最終啟動注冊核查的，待注冊核查完成后將針對相應(yīng)研發(fā)生產(chǎn)主體本次核查情況及發(fā)現(xiàn)問題再次進行合規(guī)審查。后續(xù)新申報的藥品注冊申請將結(jié)合研發(fā)生產(chǎn)主體最近接受注冊核查的情況進行綜合研判，進而確定合規(guī)因素風險情形。
本文對近3年的藥品注冊藥學研制現(xiàn)場核查情況進行梳理總結(jié)，對現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)的共性問題進行具體分析，并結(jié)合典型案例對合規(guī)審查的思路進行探討，以期為研制單位進一步提升藥學研究質(zhì)量和加強研發(fā)質(zhì)量管理提供參考。本文僅為筆者對相關(guān)問題的研究與思考，不代表所在單位的觀點。
1、 近3年藥品注冊藥學研制現(xiàn)場核查概況
根據(jù)《藥品注冊核查要點與判定原則（藥學研制和生產(chǎn)現(xiàn)場）（試行）》，藥學研制現(xiàn)場核查主要包括質(zhì)量管理、處方和工藝、樣品試制、原輔料與直接接觸藥品的包裝材料和容器（以下簡稱原輔包）、質(zhì)量控制、技術(shù)轉(zhuǎn)移、對照品和參比制劑、穩(wěn)定性研究、數(shù)據(jù)可靠性共9個方面的要點內(nèi)容。本文選取了2020-07-01之后受理的，并于2021年10月至2023年10月完成藥品注冊核查的420個藥品上市許可申請，對注冊現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)的藥學研制現(xiàn)場問題進行了分類匯總和分析。420個藥品上市許可申請包括中藥新藥22個，化學藥品創(chuàng)新藥和改良型新藥97個，生物制品92個，以及化學藥品仿制藥209個。
420份核查報告共發(fā)現(xiàn)藥學研制現(xiàn)場問題1 529項，平均每個品種存在問題3.6項。其中中藥新藥、化學藥品創(chuàng)新藥和改良型新藥、生物制品現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)問題合計491項，平均每個品種存在問題2.3項，化學藥品仿制藥現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)問題1038項，平均每個品種存在問題5.0項。藥學研制現(xiàn)場問題分類統(tǒng)計情況見表1，可見藥學研制單位在質(zhì)量管理和質(zhì)量控制方面問題最為突出，其次是數(shù)據(jù)可靠性、穩(wěn)定性研究、對照品和參比制劑方面。
2、 藥學研制現(xiàn)場核查中發(fā)現(xiàn)的共性問題
質(zhì)量管理 藥學研制現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)問題最多的是質(zhì)量管理，部分研制單位質(zhì)量管理體系尚不完備。其中以①變更和偏差管理不規(guī)范不完善為主要問題，如未建立變更相關(guān)管理制度或操作規(guī)程、質(zhì)量標準的變更未履行變更控制程序或未記錄變更情況、實驗室檢驗數(shù)據(jù)異常未進行偏差調(diào)查或調(diào)查評估不充分就進行復測、偏差調(diào)查后采取的糾正和預防措施不足等；②文件和記錄管理不規(guī)范，如管理文件或記錄無編號和審核審批信息，未納入質(zhì)量體系管理；缺少文件發(fā)放和回收記錄；試驗記錄填寫不規(guī)范或不完整，缺少物料領(lǐng)用數(shù)量信息、儀器設(shè)備信息；記錄修改不規(guī)范隨意涂改未簽名；原始記錄未受控管理等；③委托研究缺少文件規(guī)定，委托方未對受托方的資質(zhì)能力或質(zhì)量體系進行評估、未對委托研究結(jié)果進行審核；④機構(gòu)和人員方面，缺少部門職責和人員培訓相關(guān)文件規(guī)定、試驗人員培訓不足等。
質(zhì)量控制 藥學研制現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)質(zhì)量控制方面問題主要有①儀器管理和校驗不規(guī)范，如天平未進行日常校驗或無校驗記錄、pH計已過校準有限期、溶出儀未明確性能驗證周期或校驗不完整（缺少水平度項目）等；②樣品復測管理不規(guī)范，檢測數(shù)據(jù)異常未經(jīng)充分調(diào)查即復測；③未對修改積分方法參數(shù)或手動積分進行明確規(guī)定；④檢驗原始記錄不完整和不規(guī)范，方法學驗證記錄頁碼不完整、方法學驗證項目不全、原始記錄中檢驗方法與申報資料不一致。
數(shù)據(jù)可靠性 藥學研制現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)可靠性方面問題有①高效液相色譜工作站系統(tǒng)未進行用戶權(quán)限分級或者權(quán)限設(shè)置不合理，如管理員具有刪除數(shù)據(jù)權(quán)限、儀器管理員與操作人員均有修改方法權(quán)限；②分析儀器網(wǎng)絡(luò)版計算機化系統(tǒng)未制定審計追蹤定期審核制度，或者未對審計追蹤記錄進行審核；③電子數(shù)據(jù)未按照規(guī)定（頻率）進行備份；電子圖譜數(shù)據(jù)未鎖定、可刪除；④電子表格管理不規(guī)范，如用于含量、有關(guān)物質(zhì)、溶出度等計算的電子表格未經(jīng)過驗證、無密碼保護、計算公式未鎖定等。
穩(wěn)定性研究 藥學研制現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定性研究方面存在問題有①穩(wěn)定性研究方案的制定不規(guī)范不完善，例如研究方案無編號、批準日期及審核人批準人簽字；未明確每個考察時間點樣品使用量；②未按照穩(wěn)定性試驗方案要求放樣和取樣，如溫濕度與規(guī)定不一致、取樣時間超出規(guī)定、提前取樣未說明原因；③穩(wěn)定性試驗樣品臺賬填寫不完整，每個試驗條件下放樣量和放樣時間以及每個考察時間點的取樣量和取樣時間不能完整追溯；④對于穩(wěn)定性試驗異常數(shù)據(jù)趨勢以及穩(wěn)定性試驗箱溫濕度超標或斷電報警未規(guī)定需采取的處理措施；⑤穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)原始記錄數(shù)據(jù)與申報資料不一致（企業(yè)說明為申報資料數(shù)據(jù)整理填寫錯誤）。
對照品和參比制劑 藥學研制現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)對照品和參比制劑方面問題有①對照品管理不規(guī)范。未上鎖受控管理、未對工作對照品進行定期標化、對照品儲備液未進行穩(wěn)定性考察以支持其有效期的制定、未規(guī)定對照品開瓶后使用次數(shù)和使用期限、已開瓶對照品未記錄開瓶日期、開瓶次數(shù)、剩余量和使用期限等信息；②參比制劑管理不規(guī)范。參比制劑的交接無記錄、參比制劑冷鏈運輸溫度無記錄或未進行確認、參比制劑臺賬不完整不能追溯去向、參比制劑存放不符合規(guī)定的貯藏條件。
技術(shù)轉(zhuǎn)移 藥學研制現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)技術(shù)轉(zhuǎn)移方面問題有①技術(shù)轉(zhuǎn)移方案不完善，如對人員、設(shè)備、工藝、物料等因素評估不充分，未對參加技術(shù)轉(zhuǎn)移相關(guān)人員進行培訓；②未建立制定技術(shù)轉(zhuǎn)移相關(guān)管理文件或操作規(guī)程或技術(shù)轉(zhuǎn)移未形成方案和報告；③未進行分析方法技術(shù)轉(zhuǎn)移，或者分析方法轉(zhuǎn)移未進行充分評估和驗證。
樣品試制 藥學研制現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)樣品試制方面問題主要有①臨床試驗批生產(chǎn)記錄不完整和不規(guī)范，如未記錄所用設(shè)備編號、天平型號編號、所用原輔料批號、物料代碼等信息、原輔料稱量操作規(guī)程未規(guī)定對數(shù)值保留位數(shù)的修約規(guī)則；②中試所用設(shè)備未記錄設(shè)備使用日志，關(guān)鍵設(shè)備儀表如天平、溫度計校驗校準不規(guī)范；③臨床試驗批處方、工藝參數(shù)范圍或工藝操作描述與申報資料不一致，或原料投料量計算方式不統(tǒng)一。
處方和工藝 藥學研制現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)樣品試制方面問題主要有①小試研究原始記錄內(nèi)容不完整，如未記錄實驗目的和樣品檢測標準、缺少結(jié)果分析和結(jié)論或者未形成總結(jié)報告、無實驗人員簽名等；②工藝開發(fā)過程中個別參數(shù)設(shè)定依據(jù)不充分，無實驗證明合理性。
原輔料與直接接觸藥品的包裝材料和容器 注冊核查發(fā)現(xiàn)原輔料與直接接觸藥品的包裝材料和容器方面問題主要有①物料管理不規(guī)范，如儲存條件未有規(guī)定、未按照規(guī)定存放、物料轉(zhuǎn)移交接無記錄；②物料臺賬填寫不完善和不規(guī)范，如未建立貨位卡、物料的名稱型號供應(yīng)商名稱等與申報資料不一致；③質(zhì)量標準個別項目檢測方法或限度與工藝信息表不一致；④個別物料憑出廠檢驗報告放行使用，但缺少文件規(guī)定的支持。
3、 合規(guī)審查案例分析與探討
3.1 數(shù)據(jù)可靠性相關(guān)問題的典型案例
問題1 某研制單位處方工藝研究所用原輔料和質(zhì)量研究所用對照品、參比制劑均未建立出入庫臺賬，物料來源和使用情況無法溯源。
問題2 某研制單位紫外分光光度儀檢測結(jié)果電子數(shù)據(jù)未保存，也未打印，僅復制粘貼保存于新建word文檔中。
問題3 某研制單位高效液相色譜儀（單機版）管理員賬號存在處理結(jié)果刪除和方法刪除的情況，但刪除的處理結(jié)果不涉及申報資料數(shù)據(jù)。
問題4 某研制單位質(zhì)譜測定所用電腦因硬盤損壞后進行更換，原硬盤電子數(shù)據(jù)未保存?zhèn)浞荻鴣G失，導致雜質(zhì)對照品原始圖譜和電子數(shù)據(jù)無法溯源。
問題5 某研制單位方法學驗證時有關(guān)物質(zhì)圖譜先后進行了2次處理，第2次圖譜處理時將一段保留時間設(shè)置為禁止積分，以縮小峰面積數(shù)值，最終計算結(jié)果符合要求。申報資料采用第2次處理的圖譜。申報品種的核查結(jié)論為“不通過”。
問題6 某研制單位雜質(zhì)檢測用液相色譜儀和殘留溶劑檢測用氣象色譜儀的工作站軟件的計算機系統(tǒng)時間未鎖定，經(jīng)查windows事件管理器發(fā)現(xiàn)存在多次修改系統(tǒng)時間的情況。申報品種的核查結(jié)論為“不通過”。
以上問題均為合規(guī)審查風險評估時重點關(guān)注的重大缺陷或重大不合規(guī)問題。問題1~4涉及相關(guān)研制單位對紙質(zhì)記錄或電子數(shù)據(jù)的管理缺乏可追溯性、原始性、完整性、持久性等，經(jīng)評估可能會提高合規(guī)因素風險。問題5~6涉及相關(guān)研制單位修改積分參數(shù)和計算機系統(tǒng)時間，具有一定程度上的主觀故意性，提示其可能存在嚴重數(shù)據(jù)可靠性問題，導致核查不通過，提高合規(guī)因素風險等級。
3.2 申報資料數(shù)據(jù)與現(xiàn)場文件/記錄不一致問題舉例
問題1 申報資料中方法學驗證內(nèi)容存在描述性錯誤和數(shù)據(jù)填報錯誤。申報資料含量測定方法學驗證結(jié)果中“準確度”可接受標準3組濃度分別為80%、100%、120%，實際分別為50%、100%、150%；申報資料溶出度方法學驗證中間精密度分別為91.0%、83.4%、90.4%、87.9%、86.1%、89.3%，實際分別為90.7%、89.1%、94.6%、88.9%、95.7%、88.2%。
問題2 申報資料中參比制劑批內(nèi)均一性考察結(jié)果計算時引用數(shù)據(jù)錯誤，應(yīng)根據(jù)該批次參比制劑在水介質(zhì)中的12粒溶出數(shù)據(jù)進行計算，但誤用了2種非水介質(zhì)中各6粒的溶出數(shù)據(jù)合并計算?，F(xiàn)場更正后的溶出結(jié)果符合要求。
問題3 申報資料中穩(wěn)定性試驗結(jié)果有多處填報錯誤。加速試驗0、3、6個月的含量檢測數(shù)據(jù)，誤粘貼為影響因素高濕0、5、10 d的數(shù)據(jù)。現(xiàn)場原始數(shù)據(jù)各項結(jié)果符合要求。
問題4 申報資料中個別工藝參數(shù)或控制標準與現(xiàn)場記錄不一致。如含量測定系統(tǒng)適用性規(guī)定保留時間的相對標準偏差≤0.5%，現(xiàn)場現(xiàn)行文件規(guī)定為≤1.0%；申報資料制檢規(guī)程中超透析后未規(guī)定0.2 μm過濾，但臨床試驗批和工藝驗證批超濾透析后有0.2 μm過濾。
上述問題均為申報資料藥學研究相關(guān)數(shù)據(jù)錯誤較多，且相關(guān)單位對申報資料數(shù)據(jù)復核不到位，致使申報資料與現(xiàn)場文件或記錄中的數(shù)據(jù)存在差異。鑒于核查報告顯示更正后的數(shù)據(jù)結(jié)果對原試驗結(jié)論未產(chǎn)生影響，并且不涉及真實性問題，經(jīng)評估可能提高合規(guī)因素風險等級。
3.3 核查發(fā)現(xiàn)多方面且數(shù)量較多的不規(guī)范問題的情形
某研制單位在質(zhì)量管理、質(zhì)量控制、技術(shù)轉(zhuǎn)移、穩(wěn)定性研究、數(shù)據(jù)可靠性等多方面存在缺陷問題較多，且包含偏差/實驗室結(jié)果超標（OOS）調(diào)查不充分，變更控制管理不規(guī)范，物料/樣品臺賬記錄不完善不利于追溯等問題，考慮到缺陷問題數(shù)量較多并且涉及范圍較廣，表明相關(guān)單位的質(zhì)量管理體系還不夠健全，經(jīng)綜合評估也可能提高合規(guī)因素風險等級。
3.4 對研制單位進行合規(guī)審查的基本考慮
已啟動注冊核查的藥品注冊申請，在完成核查后再次對涉及的研制單位進行合規(guī)審查風險評估時有以下幾點考慮：一是核查報告有明確結(jié)論為“核查不通過”的；二是核查報告顯示存在數(shù)據(jù)可靠性問題或風險的；三是核查報告顯示申報資料中研究數(shù)據(jù)存在較多不一致問題的；四是核查報告提示質(zhì)量管理體系存在重大不合規(guī)問題或較多的不規(guī)范問題，且可能對評價藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性產(chǎn)生影響的。如存在上述情形，則極大可能會提高相應(yīng)研制單位的合規(guī)因素風險等級。這也意味著提高中高風險研制單位注冊核查啟動的概率和頻率，而減少低風險研制單位的檢查頻率，進而保證注冊核查工作的有效和高效開展。
國家藥品督管理局于2020年7月發(fā)布了《藥品記錄與數(shù)據(jù)管理要求（試行）》，要求從事藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用活動應(yīng)當遵守相應(yīng)法律法規(guī)、規(guī)章、標準和規(guī)范，制定相應(yīng)操作規(guī)程和管理制度，明確記錄與數(shù)據(jù)的管理要求，以保證向藥品監(jiān)督管理部門提供的記錄與數(shù)據(jù)的真實、準確、完整和可追溯。國外相關(guān)指南要求藥品全生命周期內(nèi)各環(huán)節(jié)的數(shù)據(jù)均要符合“ALCOA+”原則，即可追溯性（attributable）、清晰（legible）、同步（contemporaneous）、原始性（original）、準確性（accurate）、完整性（complete）、一致性（consistent）、持久性（enduring）、可獲得性（available）。藥品研發(fā)工作隨著研制階段的不斷推進，相關(guān)要求需逐漸向GXP靠攏，尤其是一些關(guān)鍵批次（如臨床試驗批、生物等效性試驗批、穩(wěn)定性研究批次、工藝驗證批次等）的生產(chǎn)和檢驗，至工藝驗證時必須嚴格遵循藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求。
4、 討 論
藥品研究開發(fā)過程是一個工藝和標準逐漸建立的探索性的過程，具有一定的靈活性。但合規(guī)是藥品研制過程應(yīng)遵守的基本要求，研制單位需要建立健全的研發(fā)質(zhì)量體系，以最大限度地降低研發(fā)過程中可能存在的風險，確保研究過程的規(guī)范性以及數(shù)據(jù)可靠性。研發(fā)生產(chǎn)主體的合規(guī)信息是研判藥品注冊核查風險等級的重要依據(jù)。監(jiān)管機構(gòu)需要全面掌握研發(fā)生產(chǎn)主體的合規(guī)信息，準確評估其合規(guī)風險，將有限的檢查資源更加精準科學地匹配注冊環(huán)節(jié)的風險，提升藥品審評審批質(zhì)量和效率，更好地順應(yīng)制藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。
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