引言
新修訂的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》[1]（國務(wù)院令第739號）從法規(guī)層面規(guī)定，產(chǎn)品檢驗報告“可以是醫(yī)療器械注冊申請人、備案人的自檢報告，也可以是委托有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗機(jī)構(gòu)出具的檢驗報告”。注冊自檢制度實施后，企業(yè)可以根據(jù)優(yōu)先級進(jìn)行內(nèi)部資源分配，從而大幅縮短重點項目的檢測周期，加快產(chǎn)品上市速度，對企業(yè)研究成果轉(zhuǎn)化、加快臨床應(yīng)用等具有重要意義。同時國家市場監(jiān)督管理局出臺了《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》[2]（國家市場監(jiān)督管理總局令第47號）、《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》[3]（國家市場監(jiān)督管理總局令第48號），國家藥監(jiān)局也出臺了《醫(yī)療器械注冊自檢管理規(guī)定》[4]（以下簡稱“《規(guī)定》”）作為條例的配套性政策法規(guī)，對注冊申請人開展醫(yī)療器械注冊自檢進(jìn)行了進(jìn)一步明確。但是新法規(guī)的實施對監(jiān)管部門和生產(chǎn)企業(yè)都提出了新的要求，如何確保企業(yè)注冊自檢工作的有效開展，在技術(shù)審評及注冊體系核查環(huán)節(jié)得到監(jiān)管部門認(rèn)可是本研究要探討的問題。
1、影響因素及分析
筆者在走訪調(diào)研企業(yè)、檢驗機(jī)構(gòu)，召開專家座談會的基礎(chǔ)上，依據(jù)《規(guī)定》的具體要求，并結(jié)合CNAS-CL01:2018 idt ISO/IEC 17025:2017《檢測和校準(zhǔn)實驗室能力認(rèn)可準(zhǔn)則》[5]、RB/T 214—2017《檢驗檢測機(jī)構(gòu)資質(zhì)認(rèn)定能力評價 檢驗檢測機(jī)構(gòu)通用要求》[6]、RB/T 217—2017《檢驗檢測機(jī)構(gòu)資質(zhì)認(rèn)定能力評價醫(yī)療器械檢驗機(jī)構(gòu)要求》[7]，以及新發(fā)布的《醫(yī)療器械注冊管理體系核查指南》[8]（2022年第50號）等規(guī)定，深入剖析影響醫(yī)療器械注冊自檢過程有效性的因素。
1.1 人員因素
人員是檢驗?zāi)芰ψ詈诵牡囊?，也是?zhí)行檢驗的主體，包括檢驗人員和管理人員。管理人員工作能力不足、對法規(guī)了解不深入有可能導(dǎo)致檢驗過程不滿足相關(guān)法規(guī)要求而使得注冊技術(shù)審評不通過；檢驗人員檢測能力低，操作設(shè)備技術(shù)生疏，不能正確理解檢驗原理或方法等，就有可能會對檢驗結(jié)果產(chǎn)生誤判。企業(yè)發(fā)展?fàn)顩r直接影響企業(yè)人員的穩(wěn)定性。調(diào)研發(fā)現(xiàn)，部分企業(yè)人員雖工作經(jīng)驗豐富，頭腦靈活，善于總結(jié)，但人員流動性較大、學(xué)歷背景較低，人員的專業(yè)背景、技術(shù)能力、工作經(jīng)歷和配備數(shù)量與開展自檢工作的質(zhì)量密切相關(guān)，企業(yè)要根據(jù)崗位特點建立完善的選人用人機(jī)制，上崗前進(jìn)行系統(tǒng)化培訓(xùn)，注重培訓(xùn)效果的考核，考核合格并得到授權(quán)后方可上崗。另外人員的工作態(tài)度、責(zé)任心也將直接影響自檢工作的質(zhì)量。
1.2 設(shè)施與環(huán)境因素
企業(yè)開展注冊自檢的設(shè)施和環(huán)境應(yīng)當(dāng)滿足有關(guān)技術(shù)規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品技術(shù)要求的規(guī)定，如果設(shè)施和環(huán)境無法達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定要求，對檢驗結(jié)果會產(chǎn)生直接影響，甚至導(dǎo)致檢驗結(jié)果無效。醫(yī)療器械檢驗涉及物理性能檢驗、化學(xué)性能檢驗、微生物檢驗、生物學(xué)評價、電磁兼容檢驗、生物安全性檢驗、體外診斷試劑檢驗等，其對設(shè)施環(huán)境條件都有較高的要求，環(huán)境控制設(shè)備的配備也是注冊體系核查的關(guān)注點，企業(yè)應(yīng)對開展自行檢驗的項目進(jìn)行充分評價，并配備滿足自檢項目要求的設(shè)施和環(huán)境。
1.3 設(shè)備因素
檢驗設(shè)備也是開展注冊自檢工作最核心要素之一，包括“檢驗檢測活動所必須并影響結(jié)果的儀器、軟件、測量標(biāo)準(zhǔn)、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、參考數(shù)據(jù)、試劑、消耗品、輔助設(shè)備或相應(yīng)組合裝置”，另外設(shè)備的準(zhǔn)確性和可靠性直接影響著檢驗結(jié)果的輸出。走訪調(diào)研發(fā)現(xiàn)：①部分企業(yè)對設(shè)備的概念不清楚，未將檢驗所用的軟件、輔助設(shè)備等部分設(shè)備納入檢測設(shè)備管理。②因檢驗部門設(shè)備不足，存在借用或租用設(shè)備的情況，但不能提供借用或租用設(shè)備證明和設(shè)備性能的可控性證明。《規(guī)定》并未對檢驗設(shè)備的來源進(jìn)行明確規(guī)定，也就是說企業(yè)開展自檢的設(shè)備可以是自有，也可以租賃。CNAS-CL01:2018要求檢驗設(shè)備必須為自有設(shè)備，并擁有設(shè)備的完全控制權(quán)。目前個別省份發(fā)布的《醫(yī)療器械注冊自檢現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則》也要求自檢設(shè)備為自有設(shè)備，開展注冊體系核查時須查看設(shè)備的采購記錄。筆者認(rèn)為應(yīng)重點關(guān)注租用設(shè)備及其性能的可控性證明，例如對于一些使用率低、采購維護(hù)費(fèi)用高的設(shè)備無須要求自有。③企業(yè)對檢驗設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)不規(guī)范，使用、維修、保養(yǎng)記錄不齊全、未制定周期檢定校準(zhǔn)計劃或未進(jìn)行檢定校準(zhǔn)等。設(shè)備的檢定或校準(zhǔn)結(jié)果要溯源至國家法定計量標(biāo)準(zhǔn)或計量基準(zhǔn)，對于無法溯源至國家計量標(biāo)準(zhǔn)或計量基準(zhǔn)的設(shè)備，應(yīng)開展驗證、實驗室間比對等，以確保檢驗結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。
1.4 樣品抽取及制備因素
樣品的一致性、取樣的代表性要求、型號覆蓋以及差異性分析是注冊自檢的樣品抽取及制備重點。首先委托檢驗項目和自檢項目所用樣品的一致性是產(chǎn)品注冊過程中技術(shù)審評與體系核查的重點關(guān)注項；其次抽取有代表性的樣品是開展檢驗的前提，因此應(yīng)嚴(yán)格按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定進(jìn)行抽樣，有隨機(jī)抽樣法、《中國醫(yī)療器械產(chǎn)品抽樣和檢驗方法》以及《醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督抽查檢驗管理規(guī)定》規(guī)定的抽樣法，規(guī)范的抽樣才能保證初始樣本質(zhì)量；再次樣品的制備直接影響檢驗結(jié)果，要求檢驗人員嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)或操作規(guī)程制定的方法進(jìn)行樣本制備，以保證原始樣本的客觀性和真實性。一般情況下一個注冊產(chǎn)品包含多個型號，注冊申請人只需要抽取典型性產(chǎn)品進(jìn)行檢驗，并提供型號覆蓋的說明，對差異性部分進(jìn)行分析，并通過對差異部分的項目進(jìn)行檢測的方式證明抽取樣品的性能指標(biāo)可以覆蓋該產(chǎn)品的所有型號。
1.5 檢驗方法選擇因素
檢驗方法是開展注冊自檢活動和自檢結(jié)果判定的依據(jù)。檢驗方法一般包括標(biāo)準(zhǔn)方法和非標(biāo)準(zhǔn)方法。標(biāo)準(zhǔn)方法是指已發(fā)布的相關(guān)技術(shù)規(guī)范或者標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的方法，標(biāo)準(zhǔn)方法以外的檢測方法均稱非標(biāo)準(zhǔn)方法。注冊人應(yīng)當(dāng)根據(jù)申報產(chǎn)品性能指標(biāo)盡量采用標(biāo)準(zhǔn)方法并確保該標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)行有效。如標(biāo)準(zhǔn)方法均不適用，企業(yè)可考慮采用行業(yè)公認(rèn)的檢驗方法或經(jīng)過方法確認(rèn)并獲得批準(zhǔn)的自行建立的企業(yè)內(nèi)部控制標(biāo)準(zhǔn)和方法。采用標(biāo)準(zhǔn)方法的應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗證，采用非標(biāo)準(zhǔn)方法的應(yīng)當(dāng)進(jìn)行確認(rèn)。注冊自檢政策實施前企業(yè)注冊申報醫(yī)療器械產(chǎn)品必須提供通過國家藥品監(jiān)督管理部門和認(rèn)證認(rèn)可部門共同認(rèn)可并獲得CMA認(rèn)證資質(zhì)的檢測機(jī)構(gòu)出具的檢驗報告，注冊自檢政策實施后企業(yè)可自行開展產(chǎn)品注冊檢驗，但通過CMA認(rèn)證的檢測機(jī)構(gòu)的技術(shù)能力相對較強(qiáng)，這對企業(yè)技術(shù)能力是一個考驗。所以在開展自檢時，檢驗方法選擇的科學(xué)性和完整性是保證檢驗可靠性和有效性的關(guān)鍵點，尤其是對非標(biāo)方法的選擇要做好實驗方法的設(shè)計、開發(fā)和確認(rèn)全過程記錄，以證明其滿足檢驗/檢測的需要和追溯的需要。
1.6 自檢記錄因素
自檢記錄是反映自檢過程的直接證據(jù)，記錄的完整性決定了檢驗結(jié)果的可追溯性、自檢過程的科學(xué)性和可重復(fù)性。自檢記錄不僅包括設(shè)備的使用記錄、環(huán)境的檢測記錄、檢驗原始記錄、檢驗用的原輔材料采購與驗收記錄，還包括自檢體系運(yùn)行的有關(guān)記錄、標(biāo)準(zhǔn)方法的驗證記錄、非標(biāo)方法的設(shè)計、開發(fā)和確認(rèn)記錄等。另外記錄的格式、受控方式等也是實施自檢的關(guān)注點。記錄的修改要按規(guī)定要求進(jìn)行處理，并簽字確認(rèn)，不能隨意用一張白紙來保存原始記錄，記錄的不規(guī)范會對自檢的檢驗過程和結(jié)果的可靠性和有效性造成影響。
1.7 數(shù)據(jù)處理因素
數(shù)據(jù)處理是注冊自檢過程中技術(shù)要求高，難度大的工作，尤其是對檢驗人員的技術(shù)能力要求較高。數(shù)據(jù)處理時經(jīng)常會發(fā)生未按照標(biāo)準(zhǔn)要求進(jìn)行有效位數(shù)的取舍、不確定度分量考慮不全、計算方法錯誤等情況。部分檢驗人員專業(yè)能力不高，只會按照固定模式和公式進(jìn)行計算，不了解模式建立的原因和風(fēng)險考量，導(dǎo)致數(shù)據(jù)處理不規(guī)范或不能發(fā)現(xiàn)問題或有效解決問題。
1.8 第三方檢測機(jī)構(gòu)的選擇的因素
開展注冊自檢時企業(yè)可根據(jù)對自身能力的評估選擇全項目自檢或部分項目自檢+部分項目委托第三方檢驗機(jī)構(gòu)檢驗的方式進(jìn)行，出具檢驗報告時應(yīng)將委托檢驗項目匯總，結(jié)合自行檢驗項目出具完整檢驗報告，落實企業(yè)主體責(zé)任的具體措施。隨著新法規(guī)的深入實施，注冊自檢政策體系的不斷完善，更多的第三方檢驗機(jī)構(gòu)會加入進(jìn)來形成競爭，企業(yè)也將根據(jù)第三方檢驗機(jī)構(gòu)的檢驗?zāi)芰Α⒎?wù)水平選擇性價比高的委托方。
1.9 報告出具因素
《規(guī)定》對開展注冊自檢的檢驗報告格式進(jìn)行了規(guī)范，并提供了《醫(yī)療器械注冊自檢報告（模板）》。具體內(nèi)容如下：①企業(yè)要嚴(yán)格按照提供的模板出具檢驗報告，并完整填寫《醫(yī)療器械注冊自檢用設(shè)備（含標(biāo)準(zhǔn)品/參考品）配置表》《醫(yī)療器械自檢檢驗人員信息表》，開展委托檢驗的還需要將第三方檢驗機(jī)構(gòu)出具的檢驗報告作為檢驗報告的附件。②自檢報告中樣品照片實物和附件中委托檢驗報告樣品照片實物的一致性以及樣品描述的一致性。③設(shè)備配置表中檢驗用儀器設(shè)備的名稱、編號、型號規(guī)格、準(zhǔn)確度等級等參數(shù)與批檢驗記錄、檢驗設(shè)備實物的一致性。④《檢驗人員信息表》中人員信息與檢驗報告、批檢驗記錄、注冊自檢體系文件人員授權(quán)的一致性。
1.10 管理體系因素
《規(guī)定》要求企業(yè)開展注冊自檢要建立與自檢相適應(yīng)的管理體系并得到有效實施。注冊自檢的實施并不是放松要求，而是在企業(yè)自身能力發(fā)展的基礎(chǔ)上對企業(yè)的一種信任，是有效落實企業(yè)主體責(zé)任的一種措施，部分企業(yè)沒有認(rèn)真學(xué)習(xí)注冊自檢相關(guān)法規(guī)規(guī)定，急于求成，導(dǎo)致注冊管理體系核查不通過。例如，筆者對某大型醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)開展注冊體系核查時發(fā)現(xiàn)，企業(yè)建立的注冊自檢質(zhì)量管理體系只是將生產(chǎn)質(zhì)量管理體系中涉及檢驗的部分獨(dú)立出來，并未針對注冊自檢的特定要求建立相關(guān)的體系，體系文件中無實驗室組織框架圖，未見到檢驗人員的授權(quán)書等基本要求。
2、提升注冊自檢過程有效性的建議
2.1 評估自身的質(zhì)量管理能力和檢驗檢測能力水平
注冊自檢對企業(yè)的檢驗檢測能力水平要求較高，在開展注冊自檢前，企業(yè)應(yīng)充分評估自身的質(zhì)量管理能力和檢驗檢測能力水平。如果經(jīng)評估認(rèn)為自身能力能充分滿足《醫(yī)療器械注冊自檢管理規(guī)定》等相關(guān)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)要求，則可按規(guī)定有序開展；若企業(yè)不能充分評估自身的能力，則有可能導(dǎo)致技術(shù)審評或注冊管理體系現(xiàn)場核查不通過，企業(yè)再開展委托檢驗必將花費(fèi)大量的人力、時間和資金，導(dǎo)致產(chǎn)品延遲上市而失去市場競爭力。所以決定是否開展自檢要審慎而為。
2.2 保證檢測人員能力水平
保證檢測人員能力水平包括建立嚴(yán)格的崗位選人用人機(jī)制和加強(qiáng)對在崗人員的培訓(xùn)兩方面內(nèi)容。選人用人機(jī)制要求結(jié)合崗位特點，對人員的學(xué)歷背景、技術(shù)能力和工作經(jīng)歷制定明確的要求，并按照規(guī)定的程序進(jìn)行資格審查、考核和授權(quán)。培訓(xùn)主要包括理論培訓(xùn)和實踐操作兩方面，企業(yè)可通過“派出去、請進(jìn)來、師帶徒”等多種培訓(xùn)方式提升檢驗人員能力水平，并注重培訓(xùn)效果的考評，結(jié)合考評結(jié)果制定一定的激勵機(jī)制來增加檢驗人員培訓(xùn)的積極性。另外，檢驗人員的職業(yè)素養(yǎng)、責(zé)任心的養(yǎng)成也是培訓(xùn)的重點。
2.3 保證檢驗設(shè)備滿足檢測要求
檢驗設(shè)備的來源有2個方面：自行采購或租賃。對于使用頻率高、關(guān)鍵檢驗項目檢驗設(shè)備建議企業(yè)自行采購，對于使用率低、采購、維護(hù)費(fèi)用高、環(huán)境控制要求高的檢驗設(shè)備企業(yè)可根據(jù)自身情況選擇租賃。自行采購的檢測設(shè)備企業(yè)擁有全部的控制權(quán)和使用權(quán)，而對于租賃的設(shè)備，企業(yè)應(yīng)從多個方面確保設(shè)備的控制權(quán)和使用權(quán)：①租賃協(xié)議中應(yīng)明確應(yīng)對租用期限、用途、責(zé)任劃分、控制權(quán)、使用權(quán)進(jìn)行明確界定。②企業(yè)要保證租用設(shè)備的存儲、使用等滿足環(huán)境控制要求，并留存相關(guān)的證據(jù)和原始記錄。③企業(yè)應(yīng)注重租用設(shè)備的性能可控制性，包括設(shè)備的精度、最大允許誤差、不確定度等性能的可追溯性，并留存相應(yīng)的記錄。
2.4 規(guī)范自檢工作程序
在熟悉相關(guān)法規(guī)要求的基礎(chǔ)上，企業(yè)應(yīng)結(jié)合自身產(chǎn)品的實際特點建立符合產(chǎn)品技術(shù)要求的自檢質(zhì)量管理體系，并保證體系的有效運(yùn)行。根據(jù)《規(guī)定》中對人員、樣品、設(shè)備和環(huán)境、檢驗方法選擇、檢驗質(zhì)量控制、記錄的管理、報告結(jié)果的出具及風(fēng)險管理與體系評價等要求，建立注冊自檢相關(guān)的質(zhì)量管理體系流程并得到有效執(zhí)行是關(guān)鍵。企業(yè)應(yīng)注重自檢過程的記錄完整和真實性保證?？勺匪菔菣z驗工作的基本要求，自檢過程記錄應(yīng)確保全面反映自檢活動。記錄的完整性和真實性是體系核查的主要關(guān)注點。
3、結(jié)語
注冊自檢政策的實施為醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品注冊檢驗提供了新的路徑，給予企業(yè)更多的選擇權(quán)，但注冊自檢工作對企業(yè)自身能力要求較高，也給監(jiān)管工作和企業(yè)自身帶來了較大的挑戰(zhàn)。就目前各省實施情況來看，均采取較為保守的監(jiān)管措施，對企業(yè)提出較為嚴(yán)格的要求。另外，注冊自檢政策的實施旨在進(jìn)一步落實企業(yè)主體責(zé)任，企業(yè)應(yīng)從提高自身能力和競爭力的角度，加大自檢硬件和軟件的人員和資金投入。隨著我國深化審評審批制度改革的進(jìn)一步深入、注冊自檢相關(guān)法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善、有競爭力企業(yè)的大量參與，注冊自檢政策必將為我國醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量提供新動力。
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【文章來源】中國醫(yī)療器械雜志監(jiān)管與測試 2023年47卷第6期
京公網(wǎng)安備11010802046783號
