以下是CDE官網(wǎng)2023年近百個各類共性問題答疑匯總：
1、受理共性問題
1、申請人提交各類型資料光盤的封裝、光盤盒封面以及檔案袋封面有何要求？
1.封裝要求：申請人應(yīng)將提交的各類申報資料光盤逐一裝入標(biāo)準(zhǔn)的硬質(zhì)光盤盒中，并按照品種、申請事項單獨裝入檔案袋中密封，不得混裝、錯裝。檔案袋封面內(nèi)容應(yīng)與光盤盒封面保持一致。
2.光盤盒封面要求：申請人應(yīng)標(biāo)明資料類型、申請?zhí)?、?shù)據(jù)核對碼/受理號/登記號（如涉及多個，應(yīng)全部注明）、本張為第*張（每套共**張）等信息。
3.檔案袋封面要求：申請人應(yīng)標(biāo)明資料類型、申請?zhí)枴?shù)據(jù)核對碼/受理號/登記號（如涉及多個，應(yīng)全部注明）、品種名、規(guī)格、申請人/注冊代理機(jī)構(gòu)名稱、本袋為第*袋（每套共**袋）、聯(lián)系人及電話等信息。
2、申請人提交各類型資料的光盤數(shù)量有何要求？
自2023年1月1日起，申請人提交新的藥品注冊申請時，需按要求提交1套完整的電子申報資料光盤（含臨床試驗數(shù)據(jù)庫，如適用）供審評使用。
核查用光盤：除藥物臨床試驗申請、境外生產(chǎn)藥品再注冊申請及直接行政審批的補(bǔ)充申請等不涉及核查的申請外，申請人還需同時一并提交1套完整的電子申報資料光盤（含臨床試驗數(shù)據(jù)庫，如適用）供核查使用，也包含原料藥登記、采用eCTD進(jìn)行申報的注冊申請。
其他光盤：藥品注冊申請如涉及通用名稱核準(zhǔn)資料、臨床試驗數(shù)據(jù)庫資料、需非處方藥適宜性審查和說明書審核的等，每類資料需分別單獨提交1套光盤。
其中非處方藥適宜性審查和說明書審核光盤資料要求如下：對于化藥藥品（生物制品）申報上市時，需同時提交申報資料的模塊1和模塊2；對于中藥申報上市時，需同時提交（一）行政文件和藥品信息以及（二）概要；其他申報類型無需另外提供光盤資料。
3、申請人提交申報資料之前，如何通過申請人之窗填寫并提交申報資料相關(guān)信息（如快遞信息等）？
自2023年1月1日起，中心將關(guān)閉郵包接收專用郵箱zlyb@cde.org.cn功能。申請人提交申報資料前應(yīng)在藥審中心網(wǎng)站“申請人之窗”欄目中“網(wǎng)上預(yù)約”項下的“資料提交網(wǎng)上預(yù)約”模塊，如實填寫并提交申報資料相關(guān)信息（如快遞信息等），eCTD申報資料請在備注欄注明“eCTD”。
4、實施電子申報后，藥品注冊申請表是否需要由法定代表人進(jìn)行電子簽章？
申請人法定代表人可在紙質(zhì)藥品注冊申請表進(jìn)行親筆簽字后掃描成PDF文件；也可在電子申請表上進(jìn)行電子簽名。
5、受理行政許可電子文書主要包括哪些文書？
受理行政許可電子文書主要包括申請材料簽收單、受理通知書、行政許可項目繳費通知書、補(bǔ)正通知書、檢驗通知書、不予受理通知書、接收通知書等。
6、在電子申報實施后，申報資料中涉及到紙質(zhì)資料的信息（比如自查表中紙質(zhì)資料袋數(shù)等）是否還需要填寫？
可在相應(yīng)項下標(biāo)注不適用。
7、實施電子申報后，審評過程中的穩(wěn)定性研究資料應(yīng)以何種形式遞交？
審評過程中資料包括穩(wěn)定性研究資料等，根據(jù)《關(guān)于藥品注冊申請電子申報有關(guān)要求的通知》相關(guān)要求，實施電子申報前，申請人已提交藥品注冊申請且已受理的，審評過程中補(bǔ)充資料等仍采用紙質(zhì)申報資料形式進(jìn)行遞交。實施電子申報后受理的藥品注冊申請，審評過程中補(bǔ)充資料等采用電子申報資料形式進(jìn)行遞交。
8、《關(guān)于藥品注冊申請實施電子申報的公告》及《關(guān)于藥品注冊申請電子申報有關(guān)要求的通知》中“審評過程中的補(bǔ)充資料等”包括哪些類型申報資料？
審評過程中的補(bǔ)充資料等包括審評過程中遞交的補(bǔ)充資料、穩(wěn)定性研究資料、更新的證明文件等。
9、《關(guān)于藥品注冊申請實施電子申報的公告》實施前已簽收的藥品注冊申請，5個工作日內(nèi)經(jīng)形式審查符合要求并作出受理決定的，申請人是否仍需遞交紙質(zhì)申報資料？比如2022年12月30日簽收的藥品注冊申請，中心于2023年1月6日作出受理決定的情形。
申請人仍需按《藥審中心關(guān)于疫情期間調(diào)整受理工作方式及接收申報資料要求的通知》要求，在受理后5個工作日內(nèi)提交紙質(zhì)資料并寄送至我中心，以免影響審評工作按時限正常開展。《關(guān)于藥品注冊申請實施電子申報的公告》實施后申請人提交藥品注冊申請的，應(yīng)按照公告相關(guān)要求執(zhí)行。
10、電子申報資料光盤中電子文件及文件結(jié)構(gòu)應(yīng)如何整理？
1.申請人應(yīng)按照《關(guān)于藥品注冊申請電子申報有關(guān)要求的通知》附件2“藥品注冊申請電子文檔結(jié)構(gòu)”要求進(jìn)行整理，文件夾應(yīng)規(guī)范命名。同時，還應(yīng)創(chuàng)建“申請信息”文件夾，包括申請表（如適用）、承諾書等內(nèi)容。
2.申請人需按順序整理電子申報資料，應(yīng)與申報資料目錄保持一致。
11、申請人在準(zhǔn)備電子申報資料時，電子文件可采用哪些格式？
按照《關(guān)于藥品注冊申請電子申報有關(guān)要求的通知》附件1要求,申報資料應(yīng)采用PDF格式(文件版本應(yīng)為1.4、1.5、1.6、1.7或PDF/A-1、PDF/A-2)，PDF文件中的內(nèi)容需要符合可復(fù)制、可搜索的要求，建議申請人使用由源文件（如WORD文件）轉(zhuǎn)化形成的PDF文件,具體要求詳見《通知》。臨床試驗數(shù)據(jù)文件相關(guān)格式要求詳見中心網(wǎng)站《藥物臨床試驗數(shù)據(jù)遞交指導(dǎo)原則（試行）》。
12、按照《關(guān)于藥品注冊申請電子申報有關(guān)要求的通知》要求完成電子申報資料制作及光盤刻錄后，申請人應(yīng)注意哪些問題？
申請人在完成電子申報資料制作及光盤刻錄后，
①需校驗申報資料電子簽章有效性,并完成計算機(jī)病毒檢查；
②需確保光盤資料中的每個文件無損壞、可讀取、可拷貝，以保證光盤資料的完整性。
13、電子簽章在電子申報實施過程中存在哪些問題？
1.申請人對PDF文件電子簽章后，再次對文件內(nèi)容和屬性進(jìn)行了修改。包括內(nèi)容的增加、刪除、修改，文件大小壓縮、拆分、合并、OCR文本識別等。請申請人確保上述操作完成后，再對PDF文件進(jìn)行電子簽章。
2.申請人未按照《關(guān)于藥品注冊申請電子申報有關(guān)要求的通知》有關(guān)要求對PDF文件進(jìn)行有效地電子簽章。包括電子簽章頒發(fā)機(jī)構(gòu)不正確、漏簽、誤簽等情況，導(dǎo)致電子簽章校驗不通過。請申請人認(rèn)真閱讀上述文件有關(guān)要求，在電子申報資料光盤提交前，再次對光盤中的簽章文件進(jìn)行校驗，以確保電子簽章的有效性。
14
藥用輔料、藥包材發(fā)生變更涉及登記平臺公示內(nèi)容，登記人如何在登記平臺更新變更信息。
通過申請人之窗在登記號下點擊“更新”并提交光盤資料，光盤資料審核通過后，更新登記平臺相關(guān)內(nèi)容。
15
藥品上市許可持有人變更是，同一品種有不同規(guī)格的，是否需要一次性轉(zhuǎn)讓？
藥品上市許可持有人變更時，同一品種有不同規(guī)格的，所有規(guī)格應(yīng)當(dāng)一次性變更為同一藥品上市許可持有人。
16、中藥是否可以在中國上市藥品專利信息登記平臺進(jìn)行相關(guān)專利登記？
中藥同名同方藥是否需要進(jìn)行相關(guān)專利聲明？
根據(jù)《國家藥監(jiān)局 國家知識產(chǎn)權(quán)局關(guān)于發(fā)布<藥品專利糾紛早期解決機(jī)制實施辦法（試行）>的公告》（2021年第89號）附件1第十二條的要求，中藥上市許可持有人按照本辦法第二條、第三條、第四條、第七條進(jìn)行相關(guān)專利信息登記，中藥同名同方藥申請人按照本辦法第六條進(jìn)行相關(guān)專利聲明。
17、小微企業(yè)證明文件如何提交？
對符合《中小企業(yè)劃型標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定》（工信部聯(lián)企業(yè)〔2011〕300號）條件的注冊申請人，需提交企業(yè)的工商營業(yè)執(zhí)照副本復(fù)印件、上一年度企業(yè)所得稅納稅申報表（須經(jīng)稅務(wù)部門蓋章確認(rèn)）或上一年度有效統(tǒng)計表（統(tǒng)計部門出具）原件。對于多家申請人聯(lián)合進(jìn)行申報的，需同時滿足小微企業(yè)要求。
18、補(bǔ)充申請是否需要提交核查光盤？
除直接行政審批的補(bǔ)充申請等不涉及核查的申請外，申請人還需同時提交1套完整的電子申報資料光盤（含臨床試驗數(shù)據(jù)庫，如適用）供核查使用。
19、申請表如何進(jìn)行電子簽章？
按照《國家藥監(jiān)局關(guān)于實施藥品注冊申請電子申報的公告》（2022年第110號）以及藥審中心《關(guān)于藥品注冊申請電子申報有關(guān)事宜的通知》要求，申請人或注冊代理機(jī)構(gòu)需對申請表進(jìn)行電子簽章。其中，對于境內(nèi)生產(chǎn)藥品注冊申請，生產(chǎn)企業(yè)需同時對申請表進(jìn)行電子簽章。
20、關(guān)聯(lián)審評是否需要使用同一個YPD申請編號？
關(guān)聯(lián)審評不能使用同一個申請?zhí)枺粋€申請編號只適用于同品種相同申請事項不同規(guī)格或包裝規(guī)格分別填寫申請表并共用申報資料的情形，否則將影響后續(xù)資料管理及審評利用等環(huán)節(jié)。
21、電子申報資料中涉及原料藥保密部分資料如何提交？
原料藥保密部分資料可由境外企業(yè)直接郵寄到藥品審評中心，但需與制劑申報資料同期申報、進(jìn)行關(guān)聯(lián)，光盤封面按《關(guān)于藥品注冊申請電子申報有關(guān)事宜的通知》要求準(zhǔn)備，同時需注明資料類型為保密資料。
22、藥品上市許可申請審評期間藥品注冊申請人主體發(fā)生變更的，申請表“申請事項分類”應(yīng)如何勾選？
依據(jù)《藥品注冊申請審評期間變更工作程序（試行）》，藥品上市許可申請審評期間藥品注冊申請人主體發(fā)生變更的，受讓方應(yīng)當(dāng)向藥審中心提出補(bǔ)充申請。中藥品種申請表中“申請事項分類”應(yīng)選擇“其他”項，化藥和生物制品應(yīng)選擇“國家藥品監(jiān)管部門規(guī)定需要審批的其他事項”。
23、通過仿制藥一致性評價品種的信息，如何查詢？
可以通過國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心網(wǎng)站，信息公開-化學(xué)藥品目錄集欄目，使用“藥品名稱”查詢并篩選收錄類別為“通過質(zhì)量和療效一致性評價的藥品”。
具體網(wǎng)址：https://www.cde.org.cn/hymlj/index
24、《關(guān)于落實<國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見>有關(guān)事項的公告》（2016年第106號）第一條第（三）款要求，“自第一家品種通過一致性評價后，三年后不再受理其他藥品生產(chǎn)企業(yè)相同品種的一致性評價申請”。逾期未完成的，企業(yè)經(jīng)評估認(rèn)為屬于臨床必需、市場短缺品種的，能否申請適當(dāng)延期？
可以。
《國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價有關(guān)事項的公告》（2018年第102號）第二條第（二）款明確，“自首家品種通過一致性評價后，其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的相同品種原則上應(yīng)在3年內(nèi)完成一致性評價。逾期未完成的，企業(yè)經(jīng)評估認(rèn)為屬于臨床必需、市場短缺品種的，可向所在地省級藥品監(jiān)管部門提出延期評價申請，經(jīng)省級藥品監(jiān)管部門會同衛(wèi)生行政部門組織研究認(rèn)定后，可予適當(dāng)延期。逾期再未完成的，不予再注冊。”
境外生產(chǎn)藥品或港澳臺生產(chǎn)醫(yī)藥產(chǎn)品，可向國家藥品監(jiān)管部門提出延期評價申請。
25、“自第一家品種通過一致性評價后，三年后不再受理其他藥品生產(chǎn)企業(yè)相同品種的一致性評價申請”是否為新規(guī)定？
否。
2016年3月5日國務(wù)院辦公廳發(fā)布的《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8號）第一條明確，“化學(xué)藥品新注冊分類實施前批準(zhǔn)上市的其他仿制藥，自首家品種通過一致性評價后，其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的相同品種原則上應(yīng)在3年內(nèi)完成一致性評價”；2016年5月25日原食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布的《關(guān)于落實<國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見>有關(guān)事項的公告》（2016年第106號）第一條第（三）款明確，“自第一家品種通過一致性評價后，三年后不再受理其他藥品生產(chǎn)企業(yè)相同品種的一致性評價申請”。
26、《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價受理審查指南》的修訂背景是什么？
原仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價受理審查指南（2017年第148號）于2017年9月發(fā)布，在執(zhí)行過程中陸續(xù)出臺了一些新的政策文件，如注射劑一致性評價、電子申報、藥品上市后變更管理辦法等。為了更好的指導(dǎo)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價注冊申報和受理工作，啟動了本次受理審查指南的修訂，對散落在各法規(guī)文件中關(guān)于一致性評價的申請事項、參比制劑、申報資料、電子簽章等現(xiàn)行受理審查要點進(jìn)行了歸納匯總，形成本次征求意見稿。
27、境外生產(chǎn)化學(xué)原料藥上市申請登記資料中，是否需要提供證明文件更新的承諾？
根據(jù)《化學(xué)原料藥受理審查指南》要求，登記人應(yīng)承諾：審評審批期間，相關(guān)證明性文件載明的境外監(jiān)管狀態(tài)信息，如生產(chǎn)上市情況、GMP合規(guī)情況等內(nèi)容發(fā)生變化的，及時如實告知監(jiān)管部門。
28、化學(xué)原料藥上市申請登記審評期間能否變更登記人主體？
化學(xué)原料藥上市申請登記審評期間因企業(yè)合并、分立導(dǎo)致原料藥登記主體變更，生產(chǎn)場地、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等未發(fā)生任何技術(shù)變更的情形，可參照《藥品注冊申請審評期間變更工作程序（試行）》通過補(bǔ)充申請變更登記人主體。境內(nèi)生產(chǎn)化學(xué)原料藥登記人應(yīng)為化學(xué)原料藥實際生產(chǎn)企業(yè)。
2、常見一般性技術(shù)問題
1、申請人提交各類型資料光盤的封裝、光盤盒封面以及檔案袋封面有何要求？
1.封裝要求：申請人應(yīng)將提交的各類申報資料光盤逐一裝入標(biāo)準(zhǔn)的硬質(zhì)光盤盒中，并按照品種、申請事項單獨裝入檔案袋中密封，不得混裝、錯裝。檔案袋封面內(nèi)容應(yīng)與光盤盒封面保持一致。
2.光盤盒封面要求：申請人應(yīng)標(biāo)明資料類型、申請?zhí)枴?shù)據(jù)核對碼/受理號/登記號（如涉及多個，應(yīng)全部注明）、本張為第*張（每套共**張）等信息。
3.檔案袋封面要求：申請人應(yīng)標(biāo)明資料類型、申請?zhí)?、?shù)據(jù)核對碼/受理號/登記號（如涉及多個，應(yīng)全部注明）、品種名、規(guī)格、申請人/注冊代理機(jī)構(gòu)名稱、本袋為第*袋（每套共**袋）、聯(lián)系人及電話等信息。
2、申請人提交各類型資料的光盤數(shù)量有何要求？
自2023年1月1日起，申請人提交新的藥品注冊申請時，需按要求提交1套完整的電子申報資料光盤（含臨床試驗數(shù)據(jù)庫，如適用）供審評使用。
核查用光盤：除藥物臨床試驗申請、境外生產(chǎn)藥品再注冊申請及直接行政審批的補(bǔ)充申請等不涉及核查的申請外，申請人還需同時一并提交1套完整的電子申報資料光盤（含臨床試驗數(shù)據(jù)庫，如適用）供核查使用，也包含原料藥登記、采用eCTD進(jìn)行申報的注冊申請。
其他光盤：藥品注冊申請如涉及通用名稱核準(zhǔn)資料、臨床試驗數(shù)據(jù)庫資料、需非處方藥適宜性審查和說明書審核的等，每類資料需分別單獨提交1套光盤。
其中非處方藥適宜性審查和說明書審核光盤資料要求如下：對于化藥藥品（生物制品）申報上市時，需同時提交申報資料的模塊1和模塊2；對于中藥申報上市時，需同時提交（一）行政文件和藥品信息以及（二）概要；其他申報類型無需另外提供光盤資料。
3、申請人提交申報資料之前，如何通過申請人之窗填寫并提交申報資料相關(guān)信息（如快遞信息等）？
自2023年1月1日起，中心將關(guān)閉郵包接收專用郵箱zlyb@cde.org.cn功能。申請人提交申報資料前應(yīng)在藥審中心網(wǎng)站“申請人之窗”欄目中“網(wǎng)上預(yù)約”項下的“資料提交網(wǎng)上預(yù)約”模塊，如實填寫并提交申報資料相關(guān)信息（如快遞信息等），eCTD申報資料請在備注欄注明“eCTD”。
4、實施電子申報后，藥品注冊申請表是否需要由法定代表人進(jìn)行電子簽章？
申請人法定代表人可在紙質(zhì)藥品注冊申請表進(jìn)行親筆簽字后掃描成PDF文件；也可在電子申請表上進(jìn)行電子簽名。
5、受理行政許可電子文書主要包括哪些文書？
受理行政許可電子文書主要包括申請材料簽收單、受理通知書、行政許可項目繳費通知書、補(bǔ)正通知書、檢驗通知書、不予受理通知書、接收通知書等。
6、在電子申報實施后，申報資料中涉及到紙質(zhì)資料的信息（比如自查表中紙質(zhì)資料袋數(shù)等）是否還需要填寫？
可在相應(yīng)項下標(biāo)注不適用。
7、實施電子申報后，審評過程中的穩(wěn)定性研究資料應(yīng)以何種形式遞交？
審評過程中資料包括穩(wěn)定性研究資料等，根據(jù)《關(guān)于藥品注冊申請電子申報有關(guān)要求的通知》相關(guān)要求，實施電子申報前，申請人已提交藥品注冊申請且已受理的，審評過程中補(bǔ)充資料等仍采用紙質(zhì)申報資料形式進(jìn)行遞交。實施電子申報后受理的藥品注冊申請，審評過程中補(bǔ)充資料等采用電子申報資料形式進(jìn)行遞交。
8、《關(guān)于藥品注冊申請實施電子申報的公告》及《關(guān)于藥品注冊申請電子申報有關(guān)要求的通知》中“審評過程中的補(bǔ)充資料等”包括哪些類型申報資料？
審評過程中的補(bǔ)充資料等包括審評過程中遞交的補(bǔ)充資料、穩(wěn)定性研究資料、更新的證明文件等。
9、《關(guān)于藥品注冊申請實施電子申報的公告》實施前已簽收的藥品注冊申請，5個工作日內(nèi)經(jīng)形式審查符合要求并作出受理決定的，申請人是否仍需遞交紙質(zhì)申報資料？比如2022年12月30日簽收的藥品注冊申請，中心于2023年1月6日作出受理決定的情形。
申請人仍需按《藥審中心關(guān)于疫情期間調(diào)整受理工作方式及接收申報資料要求的通知》要求，在受理后5個工作日內(nèi)提交紙質(zhì)資料并寄送至我中心，以免影響審評工作按時限正常開展?！蛾P(guān)于藥品注冊申請實施電子申報的公告》實施后申請人提交藥品注冊申請的，應(yīng)按照公告相關(guān)要求執(zhí)行。
10、進(jìn)口藥品注冊申報資料中按照現(xiàn)行版《中國藥典》格式整理的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需關(guān)注哪些問題？
目前在工作中發(fā)現(xiàn)申報資料中提交的按照現(xiàn)行版《中國藥典》格式整理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在一些問題，導(dǎo)致藥品注冊檢驗時無法出具明確檢驗結(jié)論。為更好服務(wù)申請人，提高申報資料質(zhì)量，建議關(guān)注以下問題：
（1）根據(jù)藥品注冊檢驗相關(guān)規(guī)定，申報注冊檢驗的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)符合《中國藥典》通用技術(shù)要求，具體格式及規(guī)范描述參照現(xiàn)行版中國藥典執(zhí)行。提交藥審中心的申報資料中按照現(xiàn)行版《中國藥典》格式整理的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（供標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核用）應(yīng)與提交至中檢院用于復(fù)核檢驗的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。
（2）申報的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)依據(jù)藥品注冊申報資料的相應(yīng)內(nèi)容制定，所用方法及限度應(yīng)與申報資料保持一致。例如，申報資料中【無菌】檢查采用歐洲藥典或美國藥典方法，且提供了相應(yīng)的方法學(xué)驗證資料，但申報的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)直接改為中國藥典方法，且未進(jìn)行方法學(xué)驗證，導(dǎo)致注冊檢驗無法出具明確結(jié)論。申報的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)格式及規(guī)范描述應(yīng)參照現(xiàn)行版中國藥典執(zhí)行，內(nèi)容應(yīng)完整、全面，避免因為方法描述信息缺失，導(dǎo)致注冊檢驗無法出具明確結(jié)論。例如，膠囊劑未提供內(nèi)容物性狀表述；分析方法中系統(tǒng)適用性溶液、靈敏度溶液、對照（品）溶液、供試品溶液、溶出介質(zhì)等未提供具體配制方法；未提供儀器設(shè)備的型號及完整的測試參數(shù)；未使用規(guī)范的國際通用單位等。同時，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容應(yīng)認(rèn)真、仔細(xì)審核，避免人為錯誤或筆誤。例如，申報標(biāo)準(zhǔn)限度0.5%誤寫成2.0%；錯誤粘貼其他品種的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容等。
11、電子申報資料光盤中電子文件及文件結(jié)構(gòu)應(yīng)如何整理？
1.申請人應(yīng)按照《關(guān)于藥品注冊申請電子申報有關(guān)要求的通知》附件2“藥品注冊申請電子文檔結(jié)構(gòu)”要求進(jìn)行整理，文件夾應(yīng)規(guī)范命名。同時，還應(yīng)創(chuàng)建“申請信息”文件夾，包括申請表（如適用）、承諾書等內(nèi)容。
2.申請人需按順序整理電子申報資料，應(yīng)與申報資料目錄保持一致。
12、申請人在準(zhǔn)備電子申報資料時，電子文件可采用哪些格式？
按照《關(guān)于藥品注冊申請電子申報有關(guān)要求的通知》附件1要求,申報資料應(yīng)采用PDF格式(文件版本應(yīng)為1.4、1.5、1.6、1.7或PDF/A-1、PDF/A-2)，PDF文件中的內(nèi)容需要符合可復(fù)制、可搜索的要求，建議申請人使用由源文件（如WORD文件）轉(zhuǎn)化形成的PDF文件,具體要求詳見《通知》。臨床試驗數(shù)據(jù)文件相關(guān)格式要求詳見中心網(wǎng)站《藥物臨床試驗數(shù)據(jù)遞交指導(dǎo)原則（試行）》。
13、按照《關(guān)于藥品注冊申請電子申報有關(guān)要求的通知》要求完成電子申報資料制作及光盤刻錄后，申請人應(yīng)注意哪些問題？
申請人在完成電子申報資料制作及光盤刻錄后，
①需校驗申報資料電子簽章有效性,并完成計算機(jī)病毒檢查；
②需確保光盤資料中的每個文件無損壞、可讀取、可拷貝，以保證光盤資料的完整性。
14、電子簽章在電子申報實施過程中存在哪些問題？
1.申請人對PDF文件電子簽章后，再次對文件內(nèi)容和屬性進(jìn)行了修改。包括內(nèi)容的增加、刪除、修改，文件大小壓縮、拆分、合并、OCR文本識別等。請申請人確保上述操作完成后，再對PDF文件進(jìn)行電子簽章。
2.申請人未按照《關(guān)于藥品注冊申請電子申報有關(guān)要求的通知》有關(guān)要求對PDF文件進(jìn)行有效地電子簽章。包括電子簽章頒發(fā)機(jī)構(gòu)不正確、漏簽、誤簽等情況，導(dǎo)致電子簽章校驗不通過。請申請人認(rèn)真閱讀上述文件有關(guān)要求，在電子申報資料光盤提交前，再次對光盤中的簽章文件進(jìn)行校驗，以確保電子簽章的有效性。
15、藥用輔料、藥包材發(fā)生變更涉及登記平臺公示內(nèi)容，登記人如何在登記平臺更新變更信息。
通過申請人之窗在登記號下點擊“更新”并提交光盤資料，光盤資料審核通過后，更新登記平臺相關(guān)內(nèi)容。
16、電子申報資料光盤中電子文件及文件結(jié)構(gòu)應(yīng)如何整理？
1.申請人應(yīng)按照《關(guān)于藥品注冊申請電子申報有關(guān)要求的通知》附件2“藥品注冊申請電子文檔結(jié)構(gòu)”要求進(jìn)行整理，文件夾應(yīng)規(guī)范命名。同時，還應(yīng)創(chuàng)建“申請信息”文件夾，包括申請表（如適用）、承諾書等內(nèi)容。
2.申請人需按順序整理電子申報資料，應(yīng)與申報資料目錄保持一致。
17、按照《關(guān)于藥品注冊申請電子申報有關(guān)要求的通知》要求完成電子申報資料制作及光盤刻錄后，申請人應(yīng)注意哪些問題？
按照《關(guān)于藥品注冊申請電子申報有關(guān)要求的通知》附件1要求,申報資料應(yīng)采用PDF格式(文件版本應(yīng)為1.4、1.5、1.6、1.7或PDF/A-1、PDF/A-2)，PDF文件中的內(nèi)容需要符合可復(fù)制、可搜索的要求，建議申請人使用由源文件（如WORD文件）轉(zhuǎn)化形成的PDF文件,具體要求詳見《通知》。臨床試驗數(shù)據(jù)文件相關(guān)格式要求詳見中心網(wǎng)站《藥物臨床試驗數(shù)據(jù)遞交指導(dǎo)原則（試行）》。
18、已經(jīng)通過審評審批的原料藥發(fā)生變更并提出備案后，如變更內(nèi)容涉及登記平臺公示內(nèi)容，原料藥登記人如何在登記平臺更新變更信息。
根據(jù)《藥品上市后變更管理辦法（試行）》第十九條：已經(jīng)通過審評審批的原料藥發(fā)生變更的，原料藥登記人應(yīng)當(dāng)按照現(xiàn)行藥品注冊管理有關(guān)規(guī)定、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、技術(shù)指導(dǎo)原則及本辦法確定變更管理類別，經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實施或報告。原料藥登記人應(yīng)當(dāng)及時在登記平臺更新變更信息。為方便原料藥登記人，我中心已完善相關(guān)系統(tǒng)建設(shè)，實現(xiàn)登記平臺公示信息與備案信息同步更新。原料藥登記人在提出備案時，請在《備案申請表》第22項“原藥品批準(zhǔn)文號/登記號”中準(zhǔn)確完整填寫原料藥登記號，以便登記平臺根據(jù)備案信息更新相關(guān)公示內(nèi)容（如企業(yè)名稱，企業(yè)地址等）。
19、藥品上市許可持有人變更是，同一品種有不同規(guī)格的，是否需要一次性轉(zhuǎn)讓？
藥品上市許可持有人變更時，同一品種有不同規(guī)格的，所有規(guī)格應(yīng)當(dāng)一次性變更為同一藥品上市許可持有人。
20、中藥是否可以在中國上市藥品專利信息登記平臺進(jìn)行相關(guān)專利登記？中藥同名同方藥是否需要進(jìn)行相關(guān)專利聲明？
根據(jù)《國家藥監(jiān)局 國家知識產(chǎn)權(quán)局關(guān)于發(fā)布<藥品專利糾紛早期解決機(jī)制實施辦法（試行）>的公告》（2021年第89號）附件1第十二條的要求，中藥上市許可持有人按照本辦法第二條、第三條、第四條、第七條進(jìn)行相關(guān)專利信息登記，中藥同名同方藥申請人按照本辦法第六條進(jìn)行相關(guān)專利聲明。
21、小微企業(yè)證明文件如何提交？
對符合《中小企業(yè)劃型標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定》（工信部聯(lián)企業(yè)〔2011〕300號）條件的注冊申請人，需提交企業(yè)的工商營業(yè)執(zhí)照副本復(fù)印件、上一年度企業(yè)所得稅納稅申報表（須經(jīng)稅務(wù)部門蓋章確認(rèn)）或上一年度有效統(tǒng)計表（統(tǒng)計部門出具）原件。對于多家申請人聯(lián)合進(jìn)行申報的，需同時滿足小微企業(yè)要求。
22、補(bǔ)充申請是否需要提交核查光盤？
除直接行政審批的補(bǔ)充申請等不涉及核查的申請外，申請人還需同時提交1套完整的電子申報資料光盤（含臨床試驗數(shù)據(jù)庫，如適用）供核查使用。
23、申請表如何進(jìn)行電子簽章？
按照《國家藥監(jiān)局關(guān)于實施藥品注冊申請電子申報的公告》（2022年第110號）以及藥審中心《關(guān)于藥品注冊申請電子申報有關(guān)事宜的通知》要求，申請人或注冊代理機(jī)構(gòu)需對申請表進(jìn)行電子簽章。其中，對于境內(nèi)生產(chǎn)藥品注冊申請，生產(chǎn)企業(yè)需同時對申請表進(jìn)行電子簽章。
24、關(guān)聯(lián)審評是否需要使用同一個YPD申請編號？
關(guān)聯(lián)審評不能使用同一個申請?zhí)?，同一個申請編號只適用于同品種相同申請事項不同規(guī)格或包裝規(guī)格分別填寫申請表并共用申報資料的情形，否則將影響后續(xù)資料管理及審評利用等環(huán)節(jié)。
25、電子申報資料中涉及原料藥保密部分資料如何提交？
原料藥保密部分資料可由境外企業(yè)直接郵寄到藥品審評中心，但需與制劑申報資料同期申報、進(jìn)行關(guān)聯(lián)，光盤封面按《關(guān)于藥品注冊申請電子申報有關(guān)事宜的通知》要求準(zhǔn)備，同時需注明資料類型為保密資料。
26、藥品上市許可申請審評期間藥品注冊申請人主體發(fā)生變更的，申請表“申請事項分類”應(yīng)如何勾選？
依據(jù)《藥品注冊申請審評期間變更工作程序（試行）》，藥品上市許可申請審評期間藥品注冊申請人主體發(fā)生變更的，受讓方應(yīng)當(dāng)向藥審中心提出補(bǔ)充申請。中藥品種申請表中“申請事項分類”應(yīng)選擇“其他”項，化藥和生物制品應(yīng)選擇“國家藥品監(jiān)管部門規(guī)定需要審批的其他事項”。
27、藥品上市許可持有人變更是，同一品種有不同規(guī)格的，是否需要一次性轉(zhuǎn)讓？
藥品上市許可持有人變更時，同一品種有不同規(guī)格的，所有規(guī)格應(yīng)當(dāng)一次性變更為同一藥品上市許可持有人。
28、藥物臨床試驗登記與信息公示平臺（以下簡稱“登記平臺”）的“申請人名稱”是否可以變更？
登記平臺的“申請人名稱”信息與藥品注冊申請表及臨床試驗通知書（臨床試驗批件或藥品注冊批件）信息保持一致，若無相應(yīng)的變更行政許可文件，如臨床默示許可文件，則無法進(jìn)行變更。關(guān)于登記平臺的申請人名稱，已在《藥物臨床試驗登記填寫指南》（V2.0版）進(jìn)行說明。為便于臨床試驗登記信息的管理，登記平臺支持申請人轉(zhuǎn)讓信息的登記操作，轉(zhuǎn)讓方和受讓方均可在登記平臺“申請人之窗”主賬戶中查閱品種轉(zhuǎn)讓記錄。但登記信息對外公示時，“申請人名稱”信息不會因轉(zhuǎn)讓信息登記操作而發(fā)生變更。有關(guān)轉(zhuǎn)讓信息登記操作，可查閱《藥物臨床試驗登記與信息公示平臺使用說明》（V2.0版）。
29、撰寫《化學(xué)藥品I期臨床試驗申請藥學(xué)研究信息匯總表》時需關(guān)注哪些問題？
"為指導(dǎo)化學(xué)藥品創(chuàng)新藥研發(fā)，國家藥監(jiān)局藥審中心2020年11月12日發(fā)布《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥I期臨床試驗申請藥學(xué)共性問題相關(guān)技術(shù)要求》和《化學(xué)藥品I期臨床試驗申請藥學(xué)研究信息匯總表（修訂版，以下簡稱藥學(xué)信息匯總表）》（2020年第40號）。
近期，在審評工作中發(fā)現(xiàn)申請人提交的藥學(xué)信息匯總表存在信息缺失等問題。為提高新藥研發(fā)與審評效率，提高申報資料質(zhì)量，建議撰寫藥學(xué)信息匯總表時關(guān)注以下方面：
（1）建議撰寫“原料藥合成化學(xué)反應(yīng)式、精制方法及現(xiàn)有試制規(guī)模”時，列出臨床樣品制備過程（包括起始原料制備過程）中的有毒有害溶劑/試劑等，并總結(jié)其殘留研究情況和控制情況。
（2）建議撰寫“原料藥合成化學(xué)反應(yīng)式、精制方法及現(xiàn)有試制規(guī)模”時，提供起始原料相關(guān)資料，包括來源、制備路線工藝、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和代表批次檢測結(jié)果。
（3）建議撰寫“關(guān)鍵批分析數(shù)據(jù)”時，對動物安全性研究樣品及擬進(jìn)行人體試驗用樣品進(jìn)行列表分析比較（如：明確安全性研究樣品的制備方法、所用原料藥粒度和晶型等信息），如有差異需討論差異可能對臨床安全性造成的影響。
（4）建議撰寫“制劑處方組成、工藝描述及現(xiàn)有試制規(guī)模”時，提供制劑輔料種類和用量的安全性依據(jù)。
（5）建議撰寫“制劑穩(wěn)定性總結(jié)”時，對于臨床使用前需要稀釋配制的藥物，總結(jié)配伍穩(wěn)定性研究結(jié)果。建議申請人按照要求，撰寫藥學(xué)研究信息匯總表，與申報資料一并提交。"
30、通過仿制藥一致性評價品種的信息，如何查詢？
可以通過國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心網(wǎng)站，信息公開-化學(xué)藥品目錄集欄目，使用“藥品名稱”查詢并篩選收錄類別為“通過質(zhì)量和療效一致性評價的藥品”。具體網(wǎng)址：https://www.cde.org.cn/hymlj/index
31、《關(guān)于落實<國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見>有關(guān)事項的公告》（2016年第106號）第一條第（三）款要求，“自第一家品種通過一致性評價后，三年后不再受理其他藥品生產(chǎn)企業(yè)相同品種的一致性評價申請”。逾期未完成的，企業(yè)經(jīng)評估認(rèn)為屬于臨床必需、市場短缺品種的，能否申請適當(dāng)延期？
可以。
《國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價有關(guān)事項的公告》（2018年第102號）第二條第（二）款明確，“自首家品種通過一致性評價后，其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的相同品種原則上應(yīng)在3年內(nèi)完成一致性評價。
逾期未完成的，企業(yè)經(jīng)評估認(rèn)為屬于臨床必需、市場短缺品種的，可向所在地省級藥品監(jiān)管部門提出延期評價申請，經(jīng)省級藥品監(jiān)管部門會同衛(wèi)生行政部門組織研究認(rèn)定后，可予適當(dāng)延期。逾期再未完成的，不予再注冊。” 境外生產(chǎn)藥品或港澳臺生產(chǎn)醫(yī)藥產(chǎn)品，可向國家藥品監(jiān)管部門提出延期評價申請。
32、“自第一家品種通過一致性評價后，三年后不再受理其他藥品生產(chǎn)企業(yè)相同品種的一致性評價申請”是否為新規(guī)定？
否。
2016年3月5日國務(wù)院辦公廳發(fā)布的《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8號）第一條明確，“化學(xué)藥品新注冊分類實施前批準(zhǔn)上市的其他仿制藥，自首家品種通過一致性評價后，其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的相同品種原則上應(yīng)在3年內(nèi)完成一致性評價”；2016年5月25日原食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布的《關(guān)于落實<國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見>有關(guān)事項的公告》（2016年第106號）第一條第（三）款明確，“自第一家品種通過一致性評價后，三年后不再受理其他藥品生產(chǎn)企業(yè)相同品種的一致性評價申請”。
33、《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價受理審查指南》的修訂背景是什么？
原仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價受理審查指南（2017年第148號）于2017年9月發(fā)布，在執(zhí)行過程中陸續(xù)出臺了一些新的政策文件，如注射劑一致性評價、電子申報、藥品上市后變更管理辦法等。
為了更好的指導(dǎo)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價注冊申報和受理工作，啟動了本次受理審查指南的修訂，對散落在各法規(guī)文件中關(guān)于一致性評價的申請事項、參比制劑、申報資料、電子簽章等現(xiàn)行受理審查要點進(jìn)行了歸納匯總，形成本次征求意見稿。
34、境外生產(chǎn)化學(xué)原料藥上市申請登記資料中，是否需要提供證明文件更新的承諾？
根據(jù)《化學(xué)原料藥受理審查指南》要求，登記人應(yīng)承諾：審評審批期間，相關(guān)證明性文件載明的境外監(jiān)管狀態(tài)信息，如生產(chǎn)上市情況、GMP合規(guī)情況等內(nèi)容發(fā)生變化的，及時如實告知監(jiān)管部門。
35、化學(xué)原料藥上市申請登記審評期間能否變更登記人主體？
化學(xué)原料藥上市申請登記審評期間因企業(yè)合并、分立導(dǎo)致原料藥登記主體變更，生產(chǎn)場地、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等未發(fā)生任何技術(shù)變更的情形，可參照《藥品注冊申請審評期間變更工作程序（試行）》通過補(bǔ)充申請變更登記人主體。境內(nèi)生產(chǎn)化學(xué)原料藥登記人應(yīng)為化學(xué)原料藥實際生產(chǎn)企業(yè)。
36、申請關(guān)聯(lián)審評程序的原料藥受理后能否改為單獨審評？
《藥品注冊管理辦法》第四十三條規(guī)定“仿制境內(nèi)已上市藥品所用的化學(xué)原料藥的，可以申請單獨審評審批”。
對于申請關(guān)聯(lián)審評程序的原料藥，受理后如尚未開展關(guān)聯(lián)審評或關(guān)聯(lián)制劑注冊申請流程已結(jié)束（包括撤回、終止或不予批準(zhǔn)藥品注冊申請的情形），如需轉(zhuǎn)換為單獨審評程序，登記人可書面告知我中心。如符合上述要求，該原料藥轉(zhuǎn)為單獨審評程序，審評時限自收到登記人提出轉(zhuǎn)換審評程序書面申請時重新計算。
37、已在登記平臺上公示的輔料和直接接觸藥品的包裝材料和容器登記號能否注銷？
《國務(wù)院關(guān)于取消一批行政許可事項的決定》（國發(fā)〔2017〕46號）已取消藥用輔料和藥包材的審批。對于未與審評期間的藥品制劑啟動關(guān)聯(lián)審評的藥用輔料或藥包材，登記人可通過申請人之窗自行申請注銷。
38、藥審中心已受理品種啟動臨床試驗現(xiàn)場核查后，核查中心反饋核查用光盤資料不全，導(dǎo)致無法組織核查，請問如何處理？
根據(jù)《藥品注冊管理辦法》相關(guān)要求，藥品注冊申請如需臨床試驗現(xiàn)場核查的，應(yīng)在受理后40日內(nèi)啟動，并由核查中心實施核查。申報資料不全將導(dǎo)致無法正常組織實施核查，影響審評與核查工作的并聯(lián)開展，最終影響后續(xù)審評工作。
根據(jù)核查中心反饋，目前核查用光盤資料缺失問題主要集中在臨床試驗現(xiàn)場核查，缺失的資料包括：臨床試驗數(shù)據(jù)庫、臨床試驗信息表、臨床試驗總結(jié)報告及相關(guān)附件（主要包括：試驗方案和方案修訂案、倫理委員會批件、倫理委員會列表、研究者列表及個人簡歷、隨機(jī)方案和編號、統(tǒng)計分析計劃、試驗用藥品、受試者數(shù)據(jù)清單等），分析檢測資料（包括方法學(xué)驗證報告、樣本分析檢測報告、方法學(xué)驗證及生物樣品分析圖譜等）等。
根據(jù)《藥品注冊管理辦法》，申請人在提出藥品注冊申請時需按照申報資料要求提交相關(guān)研究資料，因申請人原因延遲核查等的時間不計入相關(guān)工作時限。申請人應(yīng)充分履行主體責(zé)任，在藥品注冊申請前整理好全部申報資料，包括臨床試驗現(xiàn)場核查過程中可能用到的資料，一次性提交到藥審中心。對于核查用光盤資料不全的，申請人需整理好缺失資料后，通過藥審中心既有路徑在補(bǔ)充資料時提交，對于優(yōu)先審評品種可動態(tài)提交。
39、申報資料光盤盒應(yīng)關(guān)注哪些方面？
1、應(yīng)在藥品業(yè)務(wù)應(yīng)用系統(tǒng)、申請人之窗打印光盤盒封面，封面應(yīng)清晰標(biāo)注資料類型，如“新報”“發(fā)補(bǔ)資料”“核查用光盤”“核定通用名光盤”或“OTC適宜性審查光盤”等。
2、因光盤無法讀取或損壞，申請人再次提交時應(yīng)在光盤盒上標(biāo)注“再次提交”。
3、光盤應(yīng)單片裝，建議光盤盒尺寸為14cm*12cm*1cm，材質(zhì)為透明光盤硬盒。
40、提交申報資料光盤前應(yīng)重點關(guān)注哪些方面？
1、不能使用可擦寫光盤和雙面光盤刻錄申報資料，應(yīng)使用檔案級的一次寫入型光盤。
2、提交前進(jìn)行查驗，確保光盤資料中的每個文件無損壞、可讀取、可上傳至電腦終端、無病毒。
3、應(yīng)在每張光盤表面（非數(shù)據(jù)讀取面）用光盤專用筆清晰標(biāo)注申請?zhí)枴①Y料類型、第*張/共*張、提交日期，確保光盤可讀。
41、申報資料的申請?zhí)柼顚懶枰⒁馐裁?
1、同一藥品同一申請事項的不同規(guī)格或包裝規(guī)格分別填寫申請表但共用電子申報資料時應(yīng)使用同一申請?zhí)柡屯惶坠獗P。
2、同一藥品適應(yīng)癥不同時，應(yīng)使用不同申請?zhí)枴?/span>
3、在“申請人之窗”、“藥品業(yè)務(wù)應(yīng)用系統(tǒng)”和“光盤表面”填寫時，申請?zhí)枴⒑藢Υa等信息應(yīng)一致。
42、郵寄多規(guī)格品種資料的預(yù)約信息如何正確填報？
在申請人之窗填寫“資料提交網(wǎng)上預(yù)約信息”時，在一個郵包內(nèi)如果有多個品種或多規(guī)格申報資料時，應(yīng)在郵包號下逐一準(zhǔn)確分別填寫每個品種或規(guī)格的完整資料信息。對于新報資料，應(yīng)同時在“藥品業(yè)務(wù)應(yīng)用系統(tǒng)”中進(jìn)行申報。
3、化學(xué)仿制藥共性問題
1、在化學(xué)藥品口服固體制劑仿制藥注冊申請中，對所用原料藥的粒度進(jìn)行研究和控制時需要考慮哪些因素？
原料藥的粒度可能影響制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性和/或體內(nèi)生物利用度等，申請人應(yīng)綜合考慮原料藥的自身理化性質(zhì)以及對制劑生產(chǎn)工藝和溶出行為的影響情況、體內(nèi)研究等擬定原料藥粒度的控制策略。
通常，對于溶解性較差的原料藥（如，低溶解性藥物），應(yīng)結(jié)合原料藥粒度對制劑溶出行為影響的研究情況，以及制劑關(guān)鍵批次（如，BE試驗批、工藝驗證批次）所用原料藥的實際粒度等，制定合理的粒度控制標(biāo)準(zhǔn)（如，對原料藥粒度分布的D10、D50、D90等進(jìn)行控制），以保證制劑質(zhì)量的批內(nèi)、批間一致性。對于溶解性較好的原料藥（如，高溶解性藥物），若研究和驗證充分，也可采用粉碎工藝參數(shù)控制此類原料藥的粒度。
對于規(guī)格較?。ɑ蛟纤幵谥苿┲兴贾亓勘壤^低）的制劑，同時應(yīng)考慮原料藥粒度對制劑生產(chǎn)中混合均勻性的影響。
2、化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝中如存在中間體暫存情況，應(yīng)提供哪些資料？
應(yīng)提供中間體暫存的具體條件、時限及其支持性研究資料，具體研究應(yīng)結(jié)合劑型特點、工藝特點、暫存時間等選擇具有代表性的考察指標(biāo)。注意考察指標(biāo)的合理性和全面性。
3、申報化學(xué)藥品仿制藥、一致性評價及藥學(xué)變更的補(bǔ)充申請，是否需要提供實際生產(chǎn)樣品的批生產(chǎn)記錄？
考慮到批生產(chǎn)記錄中記載了較詳細(xì)的工藝參數(shù)，且《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》明確要求多個中等和重大變更均需提供一批樣品的批生產(chǎn)記錄，建議申報化學(xué)藥品仿制藥、一致性評價及藥學(xué)變更的補(bǔ)充申請時，提供代表性批次（如BE批、臨床試驗批等）樣品的批生產(chǎn)記錄，有助于支持對工藝可行性的評價。
4、進(jìn)行化學(xué)藥品多規(guī)格處方比例相似性比較時的關(guān)注事項？
（1）《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究》中制劑處方比例相似的情形包括“不同規(guī)格之間所有活性和非活性組分組成比例相似”，建議關(guān)注。
（2）高活性藥物一般是指活性成分的含量在片芯和膠囊內(nèi)容物的占比﹤5%，此處的活性成分應(yīng)包括化合物的所有基團(tuán)（如苯磺酸氨氯地平片的活性成分應(yīng)以苯磺酸氨氯地平計算）。
5、原料藥生產(chǎn)工藝過程中涉及溶劑回收利用如何開展相關(guān)研究工作的問題？
首先，應(yīng)對溶劑回收利用可能引入的風(fēng)險進(jìn)行分析，如溶劑相關(guān)雜質(zhì)和使用此溶劑的反應(yīng)步驟可能帶入的雜質(zhì)的殘留和蓄積，需特別關(guān)注在中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中研究未控制的雜質(zhì)。
其次，應(yīng)根據(jù)風(fēng)險分析以及研究情況擬定嚴(yán)格的回收溶劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，提供標(biāo)準(zhǔn)限度制定依據(jù)。如必須使用回收溶劑，需明確回收溶劑使用的規(guī)則及輪次并提供相應(yīng)的研究及驗證資料，建議僅在其使用的步驟內(nèi)進(jìn)行回收使用。不建議在成品精制步驟中使用回收溶劑。
6、吸入溶液生產(chǎn)工藝中灌裝量與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中裝量研究的關(guān)注事項？
建議結(jié)合臨床使用方式（如傾倒至霧化杯）對自制制劑和參比制劑進(jìn)行傾出量對比研究，確定本品合理的灌裝量，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加合理的、具有上下限的裝量標(biāo)準(zhǔn)。
7、基于ICH M9豁免生物等效性研究的化學(xué)仿制藥，注冊檢驗時是否需要與參比制劑進(jìn)行溶出曲線對比復(fù)核？
上述情況的注冊檢驗，應(yīng)對多批自制制劑與參比制劑在多種溶出介質(zhì)中進(jìn)行體外溶出曲線對比復(fù)核。
8、化學(xué)仿制藥口服固體制劑關(guān)于溶出曲線研究常見發(fā)補(bǔ)問題？
化學(xué)仿制藥口服固體制劑的溶出曲線的研究建議參考《〈已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）溶出曲線研究的問答〉》進(jìn)行，并關(guān)注以下常見發(fā)補(bǔ)問題：
（1）建議按照要求選擇多種溶出介質(zhì)進(jìn)行比較, 除標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)外，其余介質(zhì)通常不建議添加表面活性劑，需提供不加表面活性劑的溶出曲線研究數(shù)據(jù)；
（2）除標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)外，其余介質(zhì)通常不建議調(diào)整轉(zhuǎn)速；
（3）如證明藥物有規(guī)格依賴性，可在相同劑量下進(jìn)行不同規(guī)格的溶出曲線對比；
（4）計算相似性通常應(yīng)采用所有取樣點數(shù)據(jù)，不得挑選數(shù)據(jù)（例如，跳過一個取樣點的數(shù)據(jù)選擇后面的取樣點數(shù)據(jù)），同時應(yīng)符合計算相似性的要求，并論證其合理性；
（5）采用非模型依賴的相似性因子法計算相似性時，兩個樣品中任何一個樣品的溶出量超過85%或達(dá)到平臺期后，不再計算后面的取樣點數(shù)據(jù)。
（6）建議評估自制制劑的批間一致性（如f2）和批內(nèi)均一性（如RSD）。
9、化學(xué)仿制藥緩釋制劑每個時間點的溶出度范圍應(yīng)如何要求？
參考《化學(xué)藥物口服緩釋制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，化學(xué)仿制藥緩釋制劑一般應(yīng)規(guī)定每個時間點上下浮動范圍不得超過 20％（即±10％）。
某些情況下，偏差浮動可適當(dāng)放寬至25％以內(nèi)；如超過25％的限度，則可能影響到產(chǎn)品的體內(nèi)行為，建議進(jìn)行生物等效性試驗，驗證上下限之間生物等效。即使參比制劑控制范圍較寬泛，仿制制劑也應(yīng)嚴(yán)格按照指導(dǎo)原則進(jìn)行要求。
10、對于ICH Q3C規(guī)定的沒有足夠毒理學(xué)數(shù)據(jù)的溶劑，如何論證其控制限度的合理性？
ICH Q3C中明確，對于新的溶劑，“其上市申請的支持性安全性數(shù)據(jù)應(yīng)符合本指導(dǎo)原則或原料藥指導(dǎo)原則（Q3A，新原料藥中的雜質(zhì)）或制劑指導(dǎo)原則（Q3B，新藥制劑中的雜質(zhì)）中所述的雜質(zhì)控制原則，或者同時符合上述三者”。
因此，在缺乏可靠的溶劑安全性評價研究的情況下，參考ICH Q3A、Q3B以及M7等相關(guān)指南擬定合理的控制限度。
11、化學(xué)仿制藥制劑如何進(jìn)行元素雜質(zhì)研究？
建議參考ICH Q3D的要求建立可行的方法（需對分析方法進(jìn)行驗證）對化學(xué)仿制藥制劑中的元素雜質(zhì)進(jìn)行分析評估和研究，結(jié)合研究結(jié)果制定合理的控制策略。
12、對于全腸外營養(yǎng)（TPN）大容量注射液，是否需要對鋁元素進(jìn)行研究和控制？
鋁具有一定的腎毒性，需對全腸外營養(yǎng)（TPN）大容量注射液中的鋁元素進(jìn)行研究和控制，訂入注冊標(biāo)準(zhǔn)，控制限度為不得過25μg/L。
13、重新申報的化學(xué)仿制藥，如藥學(xué)部分無變更，是否可用前次申報的注冊檢驗報告？
非藥學(xué)原因未獲批準(zhǔn)且重新申報的化學(xué)仿制藥，如藥學(xué)部分無變更，申請人可將首次注冊檢驗報告用于重新申報申請，審評過程中可根據(jù)實際情況考慮是否還需進(jìn)行復(fù)核檢驗（如增修訂或原檢驗報告提出需要完善的問題）。
14、目前，頭孢菌素類、青霉素類抗生素較多采用酶法工藝制備，關(guān)于原料藥中的潛在致突變性雜質(zhì)的研究需要注意哪些方面？
應(yīng)結(jié)合原料藥及起始物料的合成工藝，對潛在的致突變性雜質(zhì)進(jìn)行全面分析和研究，參考ICH M7等指南，制定合理的控制策略。應(yīng)結(jié)合廠家提供的固定化載體的組成成分，對載體引入成品中的潛在致突變性雜質(zhì)（如戊二醛等）進(jìn)行分析和研究。另外，如存在終生多次服藥的可能，采用短于終生服藥的可接受攝入量計算雜質(zhì)限度，應(yīng)參照相關(guān)指南合理擬定治療時長。
15、對于需將微生物限度檢查訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的具有抗菌活性的藥物（如，抗生素及其他抗菌藥物等），微生物限度檢查方法的撰寫有何具體要求？
建議按照方法適用性試驗的驗證結(jié)果，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對檢驗方法進(jìn)行詳盡的描述，明確抗菌活性的去除、中和或滅活方法、供試液的配制方法等，如采用薄膜過濾法，應(yīng)明確沖洗液的種類、用量和沖洗次數(shù)等信息，以保證檢驗方法的可操作性。
16、化學(xué)藥品穩(wěn)定性研究的常見問題？
（1）未按照ICH Q1及《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》設(shè)計穩(wěn)定性考察方案，試驗設(shè)計不合理，如：①只進(jìn)行長期試驗，未進(jìn)行加速試驗；②長期穩(wěn)定性試驗在20℃條件下進(jìn)行且無依據(jù)；③采用半透性包材的液體制劑未進(jìn)行低濕度條件的考察；④考察條件不全面，如未明確濕度。（2）未按照穩(wěn)定性考察方案設(shè)計取樣點，如長期試驗未設(shè)計3個月取樣點。對于ICH Q1及《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定的取樣點必須進(jìn)行取樣，在此基礎(chǔ)上可以視研究需要增加個別時間取樣點，但不能隨意替換或更改。
（3）未參照參比制劑的貯藏條件進(jìn)行穩(wěn)定性考察研究，如參比制劑的貯藏條件為常溫或30℃以下保存，而仿制品僅采用25℃進(jìn)行長期穩(wěn)定性試驗。對于此類，應(yīng)采用30℃進(jìn)行長期穩(wěn)定性試驗。
17、化學(xué)仿制藥使用中穩(wěn)定性研究需關(guān)注的問題
使用中穩(wěn)定性研究是考察藥品在包裝開啟后的穩(wěn)定性，為藥品在包裝開啟后的使用期限與貯藏條件提供數(shù)據(jù)支持。
多劑量包裝藥物，或者采用了具有保護(hù)功能次級包裝的藥物，都應(yīng)進(jìn)行使用中穩(wěn)定性研究。試驗樣品的包裝形式應(yīng)與擬上市包裝一致。
如同時申報了不同尺寸的包裝或不同規(guī)格，應(yīng)采用暴露風(fēng)險最高、對時間變化最敏感的包裝或規(guī)格進(jìn)行使用中穩(wěn)定性研究，同時應(yīng)提供選擇的充分依據(jù)（包括必要的試驗數(shù)據(jù)）。
應(yīng)盡可能模擬臨床實際使用情況或采用更苛刻條件，考察周期應(yīng)充分涵蓋臨床最長使用周期。應(yīng)參考說明書中規(guī)定的使用方法，結(jié)合臨床實際使用情況，在相對應(yīng)的間隔時間點進(jìn)行模擬操作?？疾熘笜?biāo)應(yīng)能反映樣品質(zhì)量的變化情況，即在放置過程中易發(fā)生變化的，可能影響其質(zhì)量、安全性和/或有效性的指標(biāo)，并應(yīng)涵蓋物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)特性。
應(yīng)根據(jù)不同的劑型設(shè)置相應(yīng)的考察指標(biāo)。應(yīng)參考參比制劑說明書，并結(jié)合自制樣品的特點，制定試驗方案并對試驗結(jié)果進(jìn)行分析評估，以確定是否需要在說明書和標(biāo)簽中注明包裝開啟后使用期限與貯藏條件。如有異常結(jié)果，應(yīng)進(jìn)行合理的分析解釋。
18、變更已上市化學(xué)藥品普通口服固體制劑中可能影響吸收的輔料的用量，應(yīng)關(guān)注的事項？
普通口服固體制劑制中可能加入甘露醇或山梨醇作為填充劑，加入表面活性劑（如十二烷基硫酸鈉）作為增溶劑，因上述輔料可能影響藥物的吸收，ICH M9對其用量進(jìn)行了單獨的管理。建議在變更已上市化學(xué)藥品普通口服固體制劑中的甘露醇、山梨醇、表面活性劑的用量時，參考ICH M9，嚴(yán)格要求。
19、將普通口服制劑中的蔗糖變更為香精，是否可以按照變更矯味劑的種類，歸屬于中等變更？
矯味劑在制劑中的用量較小（一般不超過2%），其變更引發(fā)的風(fēng)險也較小，故《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》將矯味劑的變更歸屬于微小變更或中等變更。普通口服制劑中蔗糖的用量一般比較大，蔗糖除可能有矯味劑的作用外還可能有填充劑、粘合劑等作用，因此不應(yīng)將蔗糖按照矯味劑管理，將普通口服制劑中的蔗糖變更為香精屬于變更輔料的種類，為重大變更。
20、將普通口服固體制劑中的聚維酮K30變更為聚維酮K90，屬變更輔料技術(shù)等級還是變更輔料種類？
聚維酮K30與聚維酮K90的分子量和黏度均相差較大，將普通口服固體制劑中的聚維酮K30變更為聚維酮K90應(yīng)屬變更輔料種類。
21、變更已上市化學(xué)藥品普通口服固體制劑雙層片輔料的用量，如何進(jìn)行變更分類？
建議將雙層片的每一層均視為獨立的片單獨計算，每一層的輔料用量的變化均在微小變更范圍內(nèi)，屬微小變更；每一層輔料用量的變化均在中等變更范圍內(nèi)，屬中等變更；超過中等變更，屬重大變更。
如兩層的變更分類不一致，以最高的變更分類為準(zhǔn)。
22、變更已上市化學(xué)藥品口服緩釋/控釋制劑、腸溶制劑輔料的用量，對所有輔料變更總和應(yīng)如何要求？
《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》對普通口服固體制劑所有輔料變更總和提出了要求，但未對口服緩釋/控釋制劑、腸溶制劑提出相關(guān)要求，考慮到變更輔料用量的風(fēng)險較大，建議口服緩釋/控釋制劑、腸溶制劑所有輔料（含非釋藥控制性輔料和釋藥控制性輔料，以下同）變更占原批準(zhǔn)處方總重量的和不超過5%，屬微小變更；所有輔料變更占原批準(zhǔn)處方總重量的和不超過10%，屬中等變更；超過中等變更，屬重大變更。
23、已上市化學(xué)藥品包腸溶衣機(jī)理的腸溶制劑在進(jìn)行輔料用量變更時，是否考慮比表面積？
包腸溶衣機(jī)理的腸溶制劑的比表面積對腸溶制劑的溶出行為影響較大，在變更其輔料的用量時，可以考慮腸溶制劑的比表面積。
24、變更已上市化學(xué)藥品的生產(chǎn)批量需要進(jìn)行生產(chǎn)工藝驗證嗎？
變更已上市化學(xué)藥品的生產(chǎn)批量應(yīng)進(jìn)行生產(chǎn)工藝驗證。
25、特殊注射劑（如，脂質(zhì)體、納米粒、膠束、靜脈乳、微球等）上市后處方工藝（含結(jié)構(gòu)和功能性成分的來源、型號）、生產(chǎn)批量、生產(chǎn)場地等發(fā)生變更，藥學(xué)質(zhì)量對比研究應(yīng)關(guān)注哪些內(nèi)容？
與普通制劑相比，特殊注射劑處方工藝復(fù)雜，對藥學(xué)變更更為敏感。應(yīng)基于特殊注射劑的制劑特性和產(chǎn)品特征，充分評估所發(fā)生變更對其藥學(xué)質(zhì)量，及安全性、有效性的影響，確定變更前后質(zhì)量對比研究的內(nèi)容及深入程度。
藥學(xué)質(zhì)量對比研究除質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的各項目外，還應(yīng)涵蓋微粒特性相關(guān)關(guān)鍵質(zhì)量屬性，以及物理化學(xué)穩(wěn)定性的對比研究。
微粒特性相關(guān)關(guān)鍵質(zhì)量屬性包括但不限于：粒徑及粒徑分布、形態(tài)和結(jié)構(gòu)、表面電位、熱力學(xué)性質(zhì)、載藥量、包封率、藥物存在形式和狀態(tài)、體外釋放和泄漏等。建議采用關(guān)鍵批次（如，關(guān)鍵臨床批次等）用于變更前后的數(shù)據(jù)對比。
對于不能確定變更影響程度或藥學(xué)質(zhì)量屬性明顯受變更影響的情況，還需開展非臨床安全性研究、人體生物等效性研究或（和）臨床研究等。
26、多劑量液體制劑與半固體制劑在濃度不變的條件下增加裝量的申請相關(guān)問題
多劑量液體制劑與半固體制劑在濃度不變的條件下增加裝量的申請，應(yīng)當(dāng)按照增加規(guī)格申報，還是按照增加包裝規(guī)格申報？
根據(jù)《化學(xué)藥品說明書及標(biāo)簽藥學(xué)相關(guān)信息撰寫指導(dǎo)原則（試行）》，多劑量液體制劑與半固體制劑（包含但不限于口服溶液劑、口服混懸劑、口服乳劑、乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑等）在規(guī)格表述中應(yīng)包含裝量信息，規(guī)格表述中的“裝量：活性成分含量”表述應(yīng)體現(xiàn)實際裝量而非僅體現(xiàn)濃度信息。
對于多劑量液體制劑與半固體制劑，在濃度不變的條件下增加裝量的申請應(yīng)當(dāng)按照增加規(guī)格申報而非按照增加包裝規(guī)格申報，同時應(yīng)關(guān)注規(guī)格的合理性。
27、枸櫞酸西地那非口崩片崩解時限研究需要關(guān)注哪些問題？
對于口崩片，崩解時限是關(guān)鍵質(zhì)量屬性。現(xiàn)版《中國藥典》收載了專用于口崩片崩解時限檢查的裝置，該裝置為《中國藥典》所特有。枸櫞酸西地那非口崩片收載于《英國藥典》（BP），采用普通崩解時限裝置進(jìn)行崩解時限研究。
在進(jìn)行仿制藥崩解時限研究時，建議首選《中國藥典》口崩片崩解時限專用裝置進(jìn)行仿制藥與參比制劑對比研究，應(yīng)符合《中國藥典》附錄規(guī)定限度。如采用普通崩解時限裝置進(jìn)行崩解時限檢查，建議同時采用兩種裝置進(jìn)行仿制藥與參比制劑對比研究，詳細(xì)記錄崩解時間及現(xiàn)象，說明不采用《中國藥典》口崩片專用崩解時限裝置的依據(jù)，并擬訂合理限度。
28、間苯三酚注射液的配伍穩(wěn)定性、與輸液管路的相容性試驗，具體應(yīng)如何進(jìn)行研究？有哪些需要重點關(guān)注的問題？
請根據(jù)間苯三酚注射液最新說明書（如通過一致性評價或按照新四類批準(zhǔn)品種），采用近效期樣品或穩(wěn)定性考察末期樣品進(jìn)行配伍穩(wěn)定性試驗（應(yīng)包含最低、最高濃度），并與不同材質(zhì)輸液管路進(jìn)行相容性試驗。
考察項目應(yīng)包括三甲基間苯三酚含量，與葡萄糖類輸液的配伍穩(wěn)定性研究還應(yīng)進(jìn)行5-羥甲基糠醛檢查并提供方法學(xué)驗證資料。必要時請與參比制劑進(jìn)行系統(tǒng)全面的對比研究。
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