摘要
藥品上市后變更管理是藥品全生命周期管理的重要組成部分,建立基于風(fēng)險的上市后變更管理制度體系對提升我國制藥行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展具有重要意義。本文通過介紹我國藥品上市后變更管理的制度框架,分析我國在藥品上市后變更管理的相關(guān)要求，以及藥品上市許可持有人在藥品上市后變更管理工作的責(zé)任與義務(wù)，以期對藥品上市后變更管理工作提供參考。
引言
隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提升，藥品生產(chǎn)的技術(shù)、設(shè)備在不斷更新優(yōu)化，已上市藥品必然會在動態(tài)變更中持續(xù)完善，為此可能對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性帶來風(fēng)險[1]。為了使變更達到預(yù)期效果，藥品上市后的變更管理尤為重要。藥品上市后變更管理是構(gòu)成藥品全生命周期管理的關(guān)鍵要素，藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）作為責(zé)任主體，應(yīng)主動開展藥品上市后研究[2]。
為了鼓勵持有人應(yīng)用新技術(shù)、新方法改進藥品生產(chǎn)工藝，同時保證藥品的安全、有效和質(zhì)量可控，我國制定并出臺了系列藥品變更管理法律法規(guī)以及指導(dǎo)原則。新修訂的《藥品上市后變更管理辦法（試行）》落實了《藥品管理法》對藥品生產(chǎn)過程中的變更實行分類管理的要求，進一步強化持有人在藥品變更管理中的責(zé)任意識[3]。本文將從藥品上市后變更管理相關(guān)法律法規(guī)、藥品上市后的變更管理以及持有人在藥品上市后變更管理的責(zé)任與義務(wù)等方面展開論述，為更好地進行藥品上市后變更管理提出相應(yīng)的對策與建議。
一、 藥品上市后變更管理相關(guān)法律法規(guī)
2019年我國新修訂《藥品管理法》，隨后出臺了《藥品注冊管理辦法》、《藥品上市后變更管理辦法（試行）》以及配套的技術(shù)指南等系列法律法規(guī)，藥品變更管理的法律體系自此開始日趨完善。
1.1《藥品管理法》
2019年《藥品管理法》第七十九條中提到：藥品生產(chǎn)過程中的變更，根據(jù)變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風(fēng)險和產(chǎn)生影響的程度，實行分類管理。其中屬于重大變更的，應(yīng)當(dāng)經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，其他變更應(yīng)當(dāng)按規(guī)定備案或者報告[4]。
1.2《藥品注冊管理辦法》
2020年《藥品注冊管理辦法》中將變更按照發(fā)生的時間分為：藥物臨床試驗、藥品上市許可申請審評和藥品上市后三個過程，并提出相關(guān)規(guī)定。其中藥品上市后變更分為重大變更、中等變更以及微小變更：重大變更要求向國家藥品監(jiān)督管理局提交補充申請；境內(nèi)中等變更需要向所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門備案；微小變更只需在年度報告中提交[5]，這有利提升了持有人變更的主動性與及時性。
1.3《藥品上市后變更管理辦法（試行）》
2021年《藥品上市后變更管理辦法(試行)》中將藥品上市后變更進一步細(xì)分為：注冊管理事項變更與生產(chǎn)監(jiān)管事項變更。其中注冊管理事項變更包括藥品注冊批準(zhǔn)證明文件及其附件載明的技術(shù)內(nèi)容和相應(yīng)管理信息的變更；生產(chǎn)監(jiān)管事項變更包括藥品生產(chǎn)許可證載明的許可事項變更和登記事項變更，具體變更管理要求按照《藥品注冊管理辦法》及相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的規(guī)定執(zhí)行[6]。
▲圖1-藥品上市后變更管理相關(guān)法律法規(guī)
二、 藥品上市后的變更管理
2.1變更類別的確定
國家藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）把藥品上市后變更分為臨床變更和藥學(xué)變更。對于臨床變更，藥審中心于2021年2月發(fā)布《已上市化學(xué)藥品和生物制品臨床變更技術(shù)指導(dǎo)原則》，其中涉及對藥品的適應(yīng)癥、適用人群范圍、用法用量、藥品說明書安全性信息、藥物警戒計劃等事項的變更研究。基于臨床變更的大小以及對藥品臨床安全有效使用可能產(chǎn)生的影響及風(fēng)險程度進行分類，將變更分為三種類型：重大、中等和微小變更。此外，根據(jù)重大變更的復(fù)雜程度和需要開展研究的情況，又進一步被細(xì)分為A類與B類。持有人應(yīng)根據(jù)不同分類及相關(guān)要求，采取對應(yīng)的申報程序并執(zhí)行相應(yīng)的技術(shù)要求。
而對于藥學(xué)變更，藥審中心于2021年2月發(fā)布《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，其中涵蓋了化學(xué)藥品制劑處方中輔料的變更、原料藥和制劑生產(chǎn)工藝變更、生產(chǎn)場地變更、生產(chǎn)批量變更、制劑所用原料藥的供應(yīng)商變更、包裝材料和容器變更等多種變更情形[7]。該指導(dǎo)原則列舉了不同變更情形下的重大變更、中等變更以及微小變更，并提出對應(yīng)的研究驗證工作，為藥品生產(chǎn)企業(yè)如何開展變更研究工作具有重要的指導(dǎo)意義。
若持有人根據(jù)現(xiàn)有的指導(dǎo)原則仍無法確定變更類別，可以與藥品監(jiān)管部門進行溝通。境內(nèi)的藥品上市許可持有人可以與省級藥品監(jiān)管部門溝通，省級藥品監(jiān)管部門會在20日內(nèi)給予書面答復(fù)，二者意見一致的則按規(guī)定實施，意見不一致的不得降低變更類別。
2.2 持有人變更
境內(nèi)生產(chǎn)藥品的持有人變更以及境外持有人之間變更，屬于變更情形中的重大變更。此時，變更后的持有人應(yīng)當(dāng)在取得相應(yīng)生產(chǎn)范圍的藥品生產(chǎn)許可證后，向藥審中心提出補充申請，藥審中心會在規(guī)定的時間內(nèi)作出是否同意變更的決定。同意變更的，核發(fā)藥品補充申請通知書，變更后的持有人應(yīng)主動承擔(dān)藥品全生命周期管理的責(zé)任，確保藥品能夠開展持續(xù)研究工作。若藥品的生產(chǎn)場地、處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也發(fā)生變更的，應(yīng)在完成持有人變更后，按照變更情形進行申報。
2.3 藥品生產(chǎn)場地變更
藥品生產(chǎn)場地變更是指改變或新增生產(chǎn)地址，或同一生產(chǎn)地址內(nèi)新建、改建、擴建生產(chǎn)場地。《藥品上市后變更管理辦法(試行)》中簡化了藥品生產(chǎn)場地變更的行政審批程序，持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部變更生產(chǎn)場地、持有人變更生產(chǎn)企業(yè)（包括增加/變更受托生產(chǎn)企業(yè)、自行生產(chǎn)與委托生產(chǎn)之間的變更），持有人應(yīng)當(dāng)按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》及相關(guān)變更技術(shù)指導(dǎo)原則要求進行研究評估，向所在地省級藥品監(jiān)管部門提出《藥品生產(chǎn)許可證》變更申請并提交相關(guān)資料。藥品監(jiān)管部門在收到申請后，應(yīng)開展現(xiàn)場核查和技術(shù)審評，對符合要求的生產(chǎn)企業(yè)的《藥品生產(chǎn)許可證》相關(guān)信息予以變更，同時在國家監(jiān)管部門的變更系統(tǒng)中更新產(chǎn)品注冊相關(guān)信息。
2.4 其他生產(chǎn)過程變更
其他生產(chǎn)變更，包括變更生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)工藝、原輔料及包材來源和種類、生產(chǎn)批量、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，持有人應(yīng)按照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進行評估驗證，根據(jù)變更類別提出補充申請、進行備案或提交年度報告。部分企業(yè)較常見的無菌制劑生產(chǎn)過程變更的相關(guān)情形，按變更分類進行匯總，如表1所示。
▲表1-無菌制劑生產(chǎn)過程變更
三、 持有人在藥品上市后變更管理的責(zé)任與義務(wù)
3.1 藥品上市許可持有人制度
藥品上市許可持有人制度，是指擁有藥品技術(shù)的藥品研發(fā)機構(gòu)、科研人員、藥品生產(chǎn)企業(yè)等主體，通過提出藥品上市許可申請獲得藥品上市許可批件，并對藥品質(zhì)量在其整個生命周期內(nèi)承擔(dān)主要責(zé)任的制度[8]。與我國之前的藥品注冊制度不同，持有人的主體由藥品生產(chǎn)企業(yè)擴大到了藥品研發(fā)機構(gòu)、科研人員等，并進一步明確了持有人對藥品全生命周期的質(zhì)量負(fù)責(zé)。
3.2 持有人在藥品上市后變更管理的責(zé)任與義務(wù)
持有人作為藥品上市后變更管理的責(zé)任主體，應(yīng)當(dāng)按照藥品監(jiān)管法律法規(guī)的相關(guān)要求建立藥品上市后變更控制體系，主動開展藥品上市后研究，實現(xiàn)藥品全生命周期管理，保證藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。持有人應(yīng)主動制定并實施變更分類方法、事項清單、工作程序等，結(jié)合產(chǎn)品變更的具體特征，進行評估驗證，確定變更管理類別[9]。尤其是對于一些獲批較早的老品種，持有人應(yīng)主動升級生產(chǎn)技術(shù)，改進生產(chǎn)工藝，及時開展變更評估、研究及相應(yīng)的驗證工作，持續(xù)完善產(chǎn)品質(zhì)量。
四、 結(jié)論
藥品上市后變更對于提升藥品質(zhì)量、適應(yīng)產(chǎn)業(yè)發(fā)展具有重要意義。隨著新修訂的《藥品管理法》、《藥品注冊管理辦法》、《藥品上市后變更管理辦法(試行)》與相關(guān)變更技術(shù)指導(dǎo)原則等陸續(xù)出臺,我國已基本建成藥品上市后變更管理的制度框架。藥品上市許可持有人作為藥品上市后變更管理的責(zé)任主體，應(yīng)主動建立變更控制體系，結(jié)合產(chǎn)品在研發(fā)與生產(chǎn)中的具體特點，科學(xué)分析變更可能帶來的風(fēng)險，按照變更控制程序執(zhí)行變更，從而保證變更的可實施性與可追溯性。
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