帶著到底應(yīng)該怎樣去看質(zhì)量體系的建立、體系水平的問(wèn)題，最近，又開(kāi)始重新研究FDA的《藥品CGMP符合性的質(zhì)量體系方式》指南，重新理解質(zhì)量體系，以及六大體系的關(guān)系。
FDA提出的這六大體系思路，并不是建立質(zhì)量體系的指引，而是FDA對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢查框架。而這六大體系圖，其實(shí)是表明了：從管理上來(lái)說(shuō)，五大體系的圈圈除了都在質(zhì)量體系內(nèi)以外，任何一個(gè)圈圈都與另外四個(gè)圈圈全部有交疊。一個(gè)體系的問(wèn)題，可能與另外的體系都有關(guān)系。
六大體系檢查程序，制劑企業(yè)在CPGM7356.002中（最近更新:2022年9月16日）。官網(wǎng)鏈接：https://www.fda.gov/media/75167/download?attachment
原料藥企業(yè)在CPGM7356.002F中（最近更新時(shí)間2015年9月11日）。官網(wǎng)鏈接：
https://www.fda.gov/media/75201/download
今天來(lái)看看最簡(jiǎn)單也最容易出大問(wèn)題的包裝與貼簽體系。
1. 包裝貼簽體系：制劑企業(yè)vs 原料藥企業(yè)
包裝與貼簽，不論對(duì)制劑企業(yè)還是原料藥企業(yè)，都是最簡(jiǎn)單也最容易出大問(wèn)題的方面。一方面，因?yàn)榘b貼簽過(guò)程中的差錯(cuò)混淆，可能直接導(dǎo)致影響藥品對(duì)患者的治療效果和治療安全。這一點(diǎn)，我們都清楚，但是也不見(jiàn)得都做好了。另一方面，包裝貼簽對(duì)防偽方面的考慮，也關(guān)系到藥品在分配過(guò)程中被偽造的問(wèn)題。而被偽造，對(duì)患者來(lái)說(shuō)，是安全問(wèn)題。對(duì)藥企來(lái)是，是利益和名譽(yù)風(fēng)險(xiǎn)的問(wèn)題。
對(duì)包裝容器和密封系統(tǒng)、包裝規(guī)格等的選擇與確定，影響著藥品貯藏期間的質(zhì)量。這個(gè)問(wèn)題，在包裝工藝開(kāi)發(fā)、質(zhì)量穩(wěn)定性研究過(guò)程中去確定，在生產(chǎn)體系、生產(chǎn)包裝過(guò)程中去控制。這是包裝與生產(chǎn)、實(shí)驗(yàn)室、物料體系之間交叉的地方。
而FDA這份對(duì)制劑企業(yè)和原料藥企業(yè)的包裝貼簽體系的檢查重點(diǎn)，側(cè)重在包裝貼簽的差錯(cuò)控制。包括：
貼簽物料的控制：要正確（內(nèi)容信息、標(biāo)簽對(duì)應(yīng)與正確的產(chǎn)品）以防止用藥差錯(cuò)、要平衡（發(fā)放數(shù)量、使用數(shù)量、損毀數(shù)量、退回?cái)?shù)量）以防止標(biāo)簽流出被仿冒；要區(qū)分和檢查（不同產(chǎn)品的相似標(biāo)簽）以防混淆；要可追蹤（每批包裝記錄上貼上當(dāng)批產(chǎn)品的已打印信息內(nèi)容的標(biāo)簽樣本）。
包裝過(guò)程的防混淆控制：不同產(chǎn)品在同一時(shí)間包裝時(shí)的物理分隔和現(xiàn)場(chǎng)控制。
防偽的控制。美國(guó)GMP中有專門的一條（21CFR 211.132），是針對(duì)OTC人用藥品的防偽的要求。對(duì)于原料藥的仿偽，雖然在FDA的檢查重點(diǎn)清單中沒(méi)有，ICH Q7也沒(méi)有特別提到這個(gè)內(nèi)容，但是，已經(jīng)有越來(lái)越多的制劑企業(yè)對(duì)原料藥供應(yīng)商提出了這方面的要求，尤其是在供應(yīng)鏈相對(duì)復(fù)雜、被替換和仿冒的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較大的情況下。原料藥制造商基于風(fēng)險(xiǎn)的決定包裝仿偽策略，也是在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中需要考慮的。
在這個(gè)體系的所有控制中，對(duì)人的要求更高，因?yàn)椴铄e(cuò)有很大一部分原因是人造成的。即使檢查重點(diǎn)清單中第一條依然是一句同樣的“人員培訓(xùn)與資質(zhì)確定”，但是，對(duì)包裝貼簽體系來(lái)說(shuō)，人員到底需要培訓(xùn)什么，要求有什么資質(zhì)的考核，我們需要多一些考慮。甚至可以考慮用“故意錯(cuò)誤”來(lái)考核，看人員是否會(huì)發(fā)現(xiàn)和制止錯(cuò)誤。
2. 制劑企業(yè)檢查重點(diǎn)清單
清單中標(biāo)黃部分為卡瑞法劃重點(diǎn)：
1 ）人員培訓(xùn)與資質(zhì)確定
2）包裝貼簽物料的認(rèn)可
3）包裝貼簽操作的變更控制系統(tǒng)
4）足夠的標(biāo)簽貯存，包括批準(zhǔn)的和簽發(fā)后退回的
5）尺寸、形狀和顏色相近的不同產(chǎn)品的標(biāo)簽控制
6）沒(méi)有100%電子或目視確認(rèn)或者不是用于專線的、具有類似外觀的成品直接容器的切割標(biāo)簽
7）除非標(biāo)簽按大小、形狀或顏色區(qū)分，否則不進(jìn)行標(biāo)簽鋼印
8）對(duì)將在多個(gè)專用貼簽線上貼簽的已裝填未貼簽容器的控制
9）完善的包裝記錄，包含所有使用的標(biāo)簽的樣本
10）標(biāo)簽發(fā)放的控制、發(fā)放標(biāo)簽的檢查、已用標(biāo)簽的數(shù)量平衡
11）已貼簽成品的檢查
12）到貨標(biāo)簽（打樣）的充分檢查
13）批號(hào)使用，對(duì)帶有批號(hào)/控制號(hào)的多余標(biāo)簽的銷毀
14）不同貼簽和包裝線之間的物理/空間分隔
15）與生產(chǎn)線相關(guān)的打印裝置的監(jiān)控
16）清場(chǎng)、檢查和記錄
17）符合防偽包裝要求（見(jiàn)21CFR 211.132及CPG 450.500某些人用非處方藥的防偽包裝要求）
18）包裝貼簽操作的驗(yàn)證，包括計(jì)算機(jī)化過(guò)程的安全性和驗(yàn)證
19）對(duì)非預(yù)期差異的文件化的調(diào)查
3. 原料藥企業(yè)檢查重點(diǎn)清單
清單中標(biāo)黃部分為卡瑞法劃重點(diǎn)：
1）人員培訓(xùn)與資質(zhì)確認(rèn)
2）包裝貼簽物料的認(rèn)可
3）包裝貼簽操作的變更控制系統(tǒng)
4）足夠的標(biāo)簽貯存，包括批準(zhǔn)的和簽發(fā)后退回的
5）尺寸、形狀和顏色相似的不同原料藥的標(biāo)簽控制
6）完善的包裝記錄，包含所有使用標(biāo)簽的樣本
7）標(biāo)簽發(fā)放的控制、發(fā)放標(biāo)簽的檢查、已用標(biāo)簽的數(shù)量平衡
8）已貼簽原料藥的檢查
9）標(biāo)簽來(lái)料（打樣）的檢查
10）批號(hào)使用、對(duì)帶有批號(hào)/控制號(hào)的多余標(biāo)簽的銷毀
11）在對(duì)不止一批產(chǎn)品同時(shí)包裝時(shí)充分的分隔與控制
12）標(biāo)簽上的有效期或復(fù)驗(yàn)期
13）包裝貼簽操作的驗(yàn)證，包括計(jì)算機(jī)化過(guò)程的安全性和驗(yàn)證
14）記錄任何非預(yù)期的差異（關(guān)鍵差異調(diào)查包含在質(zhì)量體系下）
對(duì)原料藥的包裝貼簽體系檢查，參考規(guī)范是ICH Q7的第9章和第17章。
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