一、概述
自2019年12月1日MAH制度在中國正式施行以來，藥品共線生產(chǎn)的普遍性和藥品質(zhì)量安全監(jiān)管的緊迫性成為藥企和藥監(jiān)部門亟需面對和重視的問題。為了規(guī)范和指導藥品共線生產(chǎn)管理，避免產(chǎn)品間的污染和交叉污染，NMPA在2021年11月發(fā)布了《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量管理指南（征求意見稿）》，并于2023年03月正式頒布了《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風險管理指南》。指南的頒布不僅為國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)的共線生產(chǎn)管理和風險評估提供了法規(guī)指導，而且為企業(yè)提供了相對系統(tǒng)的評估策略、方法和標準。在本文中，本人結合自己的經(jīng)驗和理解，重點剖析和闡述了上述指南中關于藥品共線生產(chǎn)的基本原則和要求，以期共同提升對該問題的認識，同時也歡迎同仁補充和指正。
二、藥品共線生產(chǎn)的基本原則
根據(jù)《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風險管理指南》的定義，藥品共線生產(chǎn)是指多種藥品共用生產(chǎn)線進行生產(chǎn)，包括共用生產(chǎn)廠房、設施和設備，但不包括共用質(zhì)量控制實驗室、庫房、取樣間等輔助設施和儀器。指南中關于藥品共線生產(chǎn)的基本原則共計5條，見表1。
表1 藥品共線生產(chǎn)的基本原則
三、藥品共線生產(chǎn)評估
藥品共線生產(chǎn)范圍涵蓋商業(yè)化產(chǎn)品、非商業(yè)化規(guī)模的試制樣、臨床試驗藥品等，涉及共線情況比較多樣，例如：①臨床試驗用藥品與商業(yè)化藥品共線；②中藥產(chǎn)品共線；③生物制品共線；④最終滅菌產(chǎn)品與非最終滅菌產(chǎn)品共線；⑤某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品共線；⑥基因治療與細胞治療產(chǎn)品共線；⑦麻醉藥品、精神藥品和藥品類易制毒化學品共線；⑧青霉素類及β-內(nèi)酰胺結構類產(chǎn)品共線等。以上哪些情況可以共線生產(chǎn)？哪些不可以就需要具體分析和評估。
共線生產(chǎn)評估包括兩部分，共線可行性分析和共線生產(chǎn)風險管理，其基本邏輯關系見圖1。
圖1 共線可行性分析和共線生產(chǎn)風險管理
共線生產(chǎn)風險管理（風險識別、評估和控制）是消除或降低共線生產(chǎn)風險并確保藥品質(zhì)量和安全的關鍵環(huán)節(jié)，共線生產(chǎn)企業(yè)必須嚴格執(zhí)行和強化管理。
3.1共線可行性分析
在實施多產(chǎn)品共線生產(chǎn)時，我們必須意識到完全消除產(chǎn)品間的交叉污染風險是不現(xiàn)實的。在GMP條件下，需要將交叉污染的控制程度與確定的患者風險水平相匹配。生產(chǎn)企業(yè)應遵守國家法規(guī)條例的基礎上，根據(jù)企業(yè)質(zhì)量體系特點，結合科學知識及經(jīng)驗實施風險管理。共線可行性分析是第一步，相關內(nèi)容請參見圖2。
圖2 共線可行性分析
如果通過分析發(fā)現(xiàn)不可以共線生產(chǎn)（參見 表1藥品共線生產(chǎn)的基本原則中相關描述），則終止共線或改為專線生產(chǎn)。如果通過共線可行性分析，可以共線生產(chǎn)，則啟動共線生產(chǎn)風險管理－風險評估(識別、分析、評價）和控制，進而消除或降低共線生產(chǎn)風險，最終保障藥品的質(zhì)量和安全。
3.2 共線生產(chǎn)風險管理
藥品共線生產(chǎn)風險管理的目的是確保在共線生產(chǎn)過程中不同藥品之間不會相互污染或影響產(chǎn)品質(zhì)量。共線生產(chǎn)風險管理的關鍵措施如下：
風險識別：確定潛在風險，包括交叉污染、設備故障、人為錯誤等。
風險評估：評估各種潛在風險的可能性和影響程度，以確定應對重點。
控制措施：制定控制措施，如采取物理隔離、清潔程序、不同工藝區(qū)域間的限制等，以防止交叉污染。
有關共線生產(chǎn)評估和控制的基本要求，請參見表2。
表2 共線生產(chǎn)評估和控制基本要求
3.3 案例分析
背景：以某公司XX生產(chǎn)車間擬共線A、B品種小規(guī)格最終滅菌注射劑為例。
流程：藥品共線生產(chǎn)評估致流程包括：1）組建評估小組；2）收集產(chǎn)品信息；3）共線可行性分析；4）風險識別；5）風險評估；6）風險控制；7）風險回顧。
1）組建評估小組
建立一個評估小組，使相關領域有經(jīng)驗有技術的人員參與到風險評估中來，最大限度抵消主觀行為偏見的影響。公司選擇的評估團隊，一般來自于各部門（車間、質(zhì)量、設備部、研發(fā)、倉儲）部長、主管或技術骨干，他們經(jīng)驗豐富，在自己的領域小有成就并能獨當一面。
2)收集產(chǎn)品信息
共線生產(chǎn)的注射劑產(chǎn)品應有相似或相近的產(chǎn)品特性，應對具體的產(chǎn)品特性進行分析，包括毒性、致敏性、活性、溶解度、性狀和配伍禁忌或相互反應等，以確定多品種共線生產(chǎn)的可行性。
3）共線可行性分析
① 法規(guī)要求
根據(jù)《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風險管理指南》（2023年3月）和《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）相關規(guī)定，評估共線產(chǎn)品是否滿足相關法規(guī)要求，見表3。
表3 法規(guī)要求符合性分析
②廠房、設施和設備的適用性
表 4 廠房、設施和設備的適用性分析
③ 工藝可行性分析
最終滅菌小容量注射劑生產(chǎn)為例，其主要工序包括如圖3所示。
圖3 最終滅菌小容量注射劑一般工藝流程
通過工藝流程分析，需要考慮每道工序的生產(chǎn)過程中可能發(fā)生混淆和交叉污染的風險點?？紤]到人、機、料、法、環(huán)、測等六個方面，以確保不遺漏任何風險點。重點分析關鍵生產(chǎn)工藝是否容易受共線生產(chǎn)的另一產(chǎn)品的干擾，而最終滅菌小容量注射劑的關鍵生產(chǎn)工藝包括配制、灌封和滅菌。
4）風險識別
多產(chǎn)品共線生產(chǎn)中產(chǎn)生危害的主要原因，可以從人、機、料、法、環(huán)、測幾個角度來分析，常見的原因與示例，見表 5。
表5 多產(chǎn)品共線生產(chǎn)主要風險常見原因分析
5)風險評估
① 風險等級評價表
評價每項風險要素的失效影響，用S（嚴重度）、O（可能性）、D（可探測度）三個指標，每個指標劃分5級，對應分數(shù)均為1~5分，每級設定評價標準(限于篇幅，此處省略分級和評價標準的具體內(nèi)容）。最后計算風險系數(shù)RPN=S*D*P。RPN值在1~125之間，根據(jù)公司抗風險能力及公司實際情況，將風險水平等級設定為低風險、中等風險、高風險，見表6。
表6 風險等級評價表
② 風險評估表
表7 A、B品種最終滅菌小容量注射劑風險評估表
6）風險控制
針對表7中及以上風險的各風險要素需制定針對性控制措施，并重新進行風險評估，直至風險水平降至可接受水平（低風險），見表8。
表 8 最終滅菌小容量注射劑A、B品種共線生產(chǎn)采取措施后的風險評估結果表
經(jīng)過風險評估，要降低XX車間最終滅菌小容量注射劑A、B品種共線生產(chǎn)的風險，必須確保涉及到的各項風險控制措施都得到落實，并且能夠達到預期效果后才能放行所生產(chǎn)的產(chǎn)品。
7）風險回顧
完成風險評估后，應定期回顧風險管理過程的結果，回顧頻率應與相應的風險水平相適應。建立定期的風險審查機制，分析產(chǎn)品各項指標控制情況，總結偏差特點和趨勢，并制定風險降低改進計劃。
此外，企業(yè)還應在以下情況下重新評價風險：①當原輔料、直接接觸藥品的包裝材料、質(zhì)量標準、檢驗方法、操作規(guī)程、廠房、設施、設備、儀器、生產(chǎn)工藝、計算機軟件等發(fā)生變更時；②當法律法規(guī)及技術要求發(fā)生變更時；③在現(xiàn)有生產(chǎn)線增加品種時；④當企業(yè)的管理層或客戶提出對質(zhì)量管理更高的要求時。
8）結論
通過對某公司XX車間的最終滅菌小容量注射劑A、B的共線可行性分析（法規(guī)要求、廠房、設施和設備、工藝等），經(jīng)過風險識別和評估，發(fā)現(xiàn)客觀上存在交叉污染、混淆和人為差錯的風險，針對中高風險要素通過風險控制措施改進后，這些要素的風險等級降低至可接受水平，故最終認為XX車間針對上述品種共線生產(chǎn)是可行的，共線生產(chǎn)期間需要對控制措施進行有效的維護，定期對風險進行回顧。
四、結束語
藥品生產(chǎn)企業(yè)多品種共線能夠整合資源、降低成本、提高效率。自《藥品管理法》及“藥品上市許可持有人制度”執(zhí)行后，產(chǎn)生了大量的MAH和CMO/CDMO企業(yè)，持有人與藥品生產(chǎn)的分離，對藥品共線生產(chǎn)的需求也在增加。藥品是特殊的商品，藥品的質(zhì)量和安全直接影響患者的生命健康，故藥品生產(chǎn)企業(yè)在實施藥品共線生產(chǎn)時必須嚴格遵守國家的藥政法規(guī)規(guī)定，結合企業(yè)自身特點，運用科學知識和經(jīng)驗，做好藥品共線生產(chǎn)風險管理。首要是進行共線生產(chǎn)可行性評估，經(jīng)過評估可以共線生產(chǎn)的前提下，需進一步做好風險管理（風險識別、評估、控制），制定適合企業(yè)的SMP和SOP制度規(guī)范，做好人員培訓工作，完善清潔驗證等質(zhì)量管理工作，最終確保共線生產(chǎn)過程的高效和合規(guī)。
參考文獻
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