摘要
變態(tài)反應性疾病被世界衛(wèi)生組織(WHO)認為是當前世界性的重大衛(wèi)生學問題，當前，變應原制品在國內外臨床上已被廣泛用于各類變應性疾病的治療。變應原治療是目前唯一可調節(jié)變應性鼻炎(AR)患者免疫系統(tǒng)的對因治療措施，然而，高質量的變應原制品關系著制品的有效性。鑒于變應原制品在臨床上的重要價值，結合已上市變應原制品和已注冊申報變應原制品的研發(fā)現(xiàn)狀，本文簡要介紹變應原制品在我國和美國的注冊管理分類，以及我國對該類制品的注冊技術要求。
變態(tài)反應性疾病被世界衛(wèi)生組織(WHO)認為是當前世界性的重大衛(wèi)生學問題，主要包括變應性鼻炎(allergic rhinitis，AR)、變應性結膜炎、過敏性哮喘以及接觸性皮炎等。而變態(tài)反應原(變應原)是指能夠引起人類變態(tài)反應(過敏反應)性疾病的物質，變應原種類繁多，可來源于微生物、昆蟲、動物皮毛、植物及其花粉、食物等。當前，變應原制品是一類從能夠引起和(或)激發(fā)過敏反應的天然原材料中提取出來的有生物活性的蛋白制品，用于診斷或治療人類變態(tài)反應性疾病，在國內外臨床上已被廣泛用于各類變應性疾病的治療。在我國，AR平均患病率逐漸增高，變應原治療是目前唯一可調節(jié)AR患者免疫系統(tǒng)的對因治療措施[1]。然而，高質量的變應原制品關系著制品的有效性。在WHO及一些發(fā)達國家和我國均將這些應用于臨床的“變應原”歸類于藥品中的生物制品進行管理。鑒于變應原制品在臨床上的重要價值，結合已上市變應原制品和已注冊申報變應原制品的研發(fā)現(xiàn)狀，本文簡要介紹變應原制品在我國和美國的注冊管理分類，以及我國對該類制品的注冊技術要求，本文僅適用于天然原材料來源的變應原制品，不適用于重組DNA技術來源和化學來源的變應原制品。
一、 我國變應原制品注冊管理分類
隨著科技的發(fā)展，目前變應原制品商業(yè)化上市申請逐漸增多。變應原制品根據(jù)在臨床上的用途主要分為治療用變應原制品、體內診斷用變應原制品和體外診斷用變應原制品，不同類別的變應原制品在藥品注冊管理上有所不同。
1.1 治療用變應原制品
根據(jù)我國現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》(2020年版)，治療用變應原制品在注冊分類上屬于“生物制品”中治療用生物制品類別。在我國已上市和已注冊申報的治療用變應原制品均為經(jīng)過質量控制、標明變應原生物學活性的變應原提取物，包括皮下注射和舌下含服2種給藥途徑。其中，皮下注射的制品按照無菌產(chǎn)品管理、舌下含服制品不需要按照無菌產(chǎn)品管理。
1.2 體內診斷用變應原制品
根據(jù)我國現(xiàn)行《生物制品注冊分類及申報資料要求》(2020年版)中體內診斷試劑按照治療用生物制品管理，因此，體內診斷用變應原制品在注冊分類上屬于“生物制品”中治療用生物制品類別。目前在我國已上市和已注冊申報的體內診斷用變應原制品主要包括變應原皮膚點刺產(chǎn)品和皮膚斑貼試驗產(chǎn)品。
變應原皮膚點刺產(chǎn)品為變應原提取物，其原材料來自天然物質(如塵螨、花粉、動物皮毛等)，誘發(fā)過敏反應的物質多為天然物質中所含的特定變應原蛋白，按照無菌產(chǎn)品管理。
目前已獲批的皮膚斑貼試驗產(chǎn)品的原材料多為可誘發(fā)接觸性皮炎的化學物質，但是在目前的注冊管理中皮膚斑貼試驗產(chǎn)品也按照“生物制品”中體內診斷試劑管理。
1.3 體外診斷用變應原制品
根據(jù)我國現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》(2020年版)，除了按照藥品管理的用于血源篩查的體外診斷試劑、采用放射性核素標記的體外診斷試劑外，其余的體外診斷產(chǎn)品均按照醫(yī)療器械管理。根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局關于發(fā)布《體外診斷試劑分類規(guī)則》的公告(2021年第129號)，變應原體外診斷試劑作為第二類體外診斷試劑管理。
由于“變應原”種類繁多，目前絕大多數(shù)尚未確定其有效成分，難以提取和純化，不能工業(yè)化大批量生產(chǎn)，且臨床對每一品種的需求總量不大但又不可或缺，因此在我國還存在一類特殊的變應原制劑，即院內制劑，往往是具有變態(tài)反應科的醫(yī)院制劑室制備、自用，并可通過一定審批程序提供給開展變態(tài)反應性疾病診斷和治療的其他醫(yī)院使用。鑒于上述實際情況，我國對尚未工業(yè)化生產(chǎn)的“變應原”按特殊醫(yī)院制劑由國家按照生物制品統(tǒng)一管理。除院內制劑外，我國獲批的變應原制品均是以終產(chǎn)品的形式上市銷售。
二、 美國變應原制品注冊管理現(xiàn)狀
美國FDA的生物制品評估和研究中心(CBER)負責變應原制品注冊工作。根據(jù)美國FDA對醫(yī)藥產(chǎn)品的分類(網(wǎng)址: https: //www. fda. gov/vaccinesblood-biologics/allergenics#63f54f243265a)，變應原制品被歸類為“Vaccines，Blood &Biologics”大類中“Allergenics”類別，主要有變應原提取物制備的舌下片劑(allergen extract sublingual tablets)、注射用變應原提取物(allergen extracts injectable)、變應原斑貼試驗產(chǎn)品(allergen patch tests)、抗原皮膚試驗產(chǎn)品(antigen skin tests)、口服免疫治療產(chǎn)品(oral im-munotherapy)。
2.1 注射用變應原提取物
注射用變應原提取物是從可誘發(fā)過敏反應的天然物質(如霉菌、花粉、昆蟲、動物皮毛等)中分離出來，可被用于體內診斷和脫敏治療，其中針對食物過敏的可注射用變應原提取物僅用于診斷用途。皮下注射給藥途徑的治療用變應原藥物、變應原皮膚點刺產(chǎn)品均屬于美國FDA注冊管理中的可注射用變應原提取物。
注射用變應原提取物分為標準化(standard-ized)和非標準化(non-standardized) 2類。標準化制品涵蓋了動物皮毛、塵螨、花粉、昆蟲毒素/毒素蛋白等19個變應原種類，采用CBER管理的美國參考標準品來確定每批產(chǎn)品活性。非標準化產(chǎn)品是指沒有進行活性定量的變應原提取物。
2.2 變應原提取物舌下片劑
變應原提取物舌下片劑是以可誘發(fā)過敏反應的天然物質為原料制備而成的通過舌下給藥途徑進行脫敏治療的固體制劑，目前主要有4類產(chǎn)品，分別為梯牧草花粉舌下片劑(GRASTEK)，由黃花茅、鴨茅、多年生黑麥、梯牧草和早熟禾5類花粉變應原提取物混合制備的舌下片劑(ORALAIR)，由屋塵螨和粉塵螨變應原提取物制備而成的塵螨舌下片劑(ODACTRA)，由短豚草花粉變應原提取物制備的舌下片劑(RAGWITEK)。此類產(chǎn)品多是2017年后在美國批準上市，僅具有特異性脫敏治療用途，用于治療相關變應原引起的AR，并發(fā)或不并發(fā)變應性結膜炎。這類產(chǎn)品在美國的獲批上市意味著美國FDA對變應原免疫治療終產(chǎn)品開始接納。美國FDA分類中未見舌下含服的變應原提取物液體制劑。
2.3 變應原斑貼試驗產(chǎn)品
變應原斑貼試驗產(chǎn)品是被用于皮膚表面的診斷用產(chǎn)品，使用已知可引起接觸性皮炎的天然物質或化學物質(如鎳、橡膠、芳香混合物等等)制備而成。專業(yè)醫(yī)護人員用斑貼試驗來識別接觸性皮炎的發(fā)病原因。
2.4 抗原皮膚試驗產(chǎn)品
美國FDA已批準的抗原皮膚試驗產(chǎn)品是指用于皮膚試驗輔助診斷能引起變態(tài)反應的體內診斷類抗原，不僅包括我們通常理解的變應原類產(chǎn)品。該類產(chǎn)品可包括引起過敏反應的變應原類抗原，也可包括用于診斷特定病原體感染的診斷抗原，如結核菌素純化蛋白衍生物(PPD)。
三、 我國按照藥品管理變應原制品的技術要求
3.1 初始原材料
由于天然原材料來源的變應原制品固有的可變性，該類制品在批間一致性方面具有特殊的挑戰(zhàn)性，因此應加強該類制品初始原材料控制，申報中應詳細說明初始原材料的收集和(或)培養(yǎng)方法、處理方法和儲存要求，應納入每批次原始材料的檢測報告和結果，以保證原材料的質量可控性。常見的初始原材料相關技術要求如下，其余種類的初始原材料可參照執(zhí)行: 花粉類應明確收獲的生態(tài)環(huán)境和收集方法; 真菌類應明確相關譜系、培養(yǎng)基組成和培養(yǎng)方法; 螨蟲類原材料的質量控制可見《中華人民共和國藥典》2020年版三部的螨變應原制品總論，應明確選用螨蟲的譜系、飼養(yǎng)物組成和培養(yǎng)方法等。
初始原材料的質控方面，應包括鑒別、純度、效價分析等項目并設定標準限度，以保證初始原材料質量屬性的批件一致性。
3.2 生產(chǎn)工藝
生產(chǎn)工藝應經(jīng)過驗證，明確關鍵工藝步驟、參數(shù)和范圍，以及過程控制的關鍵質量屬性。應按照《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》相關要求和批準的生產(chǎn)工藝進行生產(chǎn)，以保證制品的批間一致性。
生產(chǎn)過程控制方面，應具有生產(chǎn)過程流程圖，同時詳細說明生產(chǎn)步驟的相關參數(shù)，明確關鍵生產(chǎn)工藝步驟、參數(shù)和具體的控制范圍。制品的開發(fā)歷史中說明生產(chǎn)工藝具體的純化和分離原理。生產(chǎn)工藝描述部分，提取工藝中應納入起始物料、起始物料與緩沖液的比例、溫度、時間、貯存條件(必要時)等。純化工藝中應納入溫度、時間、過濾裝置和孔徑、儲存條件(必要時)。無菌過濾工藝中應納入溫度、時間、過濾裝置和孔徑等。
制劑中輔料應符合《中華人民共和國藥典》2020年版相關要求，盡可能避免含有對人有免疫原性或過敏性的成分。
3.3 質量標準和標準品
變應原制品本身具有質量屬性的復雜性，存貯和運輸條件不當均可導致制品質量的改變，造成安全隱患，例如，有文獻報告，屋塵螨變應原制劑的儲存過程的低溫凍結引起的外觀異常導致制品生物活性的降低[9]，因此其質量管理體系是確保制品的安全性和有效性的關鍵，應貫穿制品生產(chǎn)的整個生命周期。研發(fā)者應對變應原制品的原液、半成品和成品進行質量檢測以保證批間的一致性，同時應明確質控的所有檢測方法和標準，以及方法建立的依據(jù)。質控的項目一般包括總蛋白質含量、蛋白質電泳圖譜、變應原反應圖譜、主要變應原含量、總變應原活性等。其他質控項目中，注射劑和體內診斷制劑應進行無菌檢查，口服制劑應進行微生物限度檢查。若添加其他組分(如抑菌劑、甘油、佐劑等)，應采用適宜的方法測定，明確標準范圍。質控項目和標準應符合《中華人民共和國藥典》2020年版、ICH Q6B等相關要求。變應原制品基本都是天然粗抗原提取物，成分比較復雜，參比品對于變應原制品質量的質量評價尤為重要，企業(yè)內部參考品應來源于代表性工藝制備的樣品，以用于變應原制品的鑒別和效價測定。應明確內部參考品的結構表征，包括蛋白質含量、蛋白質圖譜、主要變應原組分的含量等，方法包括電泳法、色譜技術和質譜等，以及批次間效價的橋接。
四、 展望
我國過敏患者日益增多與相應治療產(chǎn)品嚴重缺乏的矛盾日益突出。我國脫敏治療產(chǎn)品極度缺乏的主要原因在于我國對變應原制品的質控技術體系比較薄弱，缺乏國家標準、標準品以及標準化的檢定方法。歐洲和美國等國家對于變應原制品的質量控制標準也存在差異。雖然歐洲變應原制品的品種豐富，但質量標準也不完善，且缺乏明確療效指標，臨床試驗開展難度大，導致進口我國存在困難。為推動我國脫敏治療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，首先需要完善變應原制品質量控制體系，為制品發(fā)展提供行業(yè)指導?！吨腥A人民共和國藥典》2020年版新增了“螨變應原制品總論”，規(guī)定了螨變應原制品的生產(chǎn)工藝基本要求和關鍵質控要求，重點描述了對螨蟲的蟲種管理要求，規(guī)定了包括原材料、原液、半成品、成品的檢查項目和通用的標準，可供該類制品參考。其次也需要探索質量評價關鍵技術，一方面我們需要建立通用效力評價方法及效力評價參考品，克服當前各企業(yè)變應原制品效力單位多樣化，溯源性差等不足，另一方面也需要建立脫敏制劑療效評價體系，篩選客觀的療效考核指標，解決臨床試驗和上市效果評價等關鍵問題，為制品申報提供技術支撐。同時，建議采用新的方法來進行該類產(chǎn)品的質量控制。變應原通用參考品的建立可提高制品的批間一致性和同類制品廠家間的可比性[10]。
參考文獻
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