2023年11月19-20日，由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局高級(jí)研修學(xué)院主辦的2023年貼劑與貼膏劑研發(fā)技術(shù)與申報(bào)策略培訓(xùn)班在長(zhǎng)沙召開?？梢姡陙?，隨著仿制藥一致性評(píng)價(jià)逐漸接近尾聲，入局普通仿制藥的藥企逐漸變少。高端復(fù)雜劑型反而受到了越來越多的關(guān)注，如透皮給藥劑型。目前透皮制劑主要包括貼劑、軟膏劑、凝膠劑、乳膏劑、洗劑、凝膠貼膏劑等劑型。
透皮制劑是一類用于皮膚從而發(fā)揮局部或全身治療作用的制劑。對(duì)于透皮制劑的質(zhì)量研究來說，體外釋放試驗(yàn)（IVRT）和體外滲透試驗(yàn)（IVPT）是比較關(guān)鍵的體外研究項(xiàng)目。這兩項(xiàng)研究對(duì)制劑開發(fā)過程中的處方工藝篩選以及模擬外用藥物在生理?xiàng)l件下的透皮過程，起到了重要的指導(dǎo)和參考意義。而體外釋放一般由劑型、原料、輔料、工藝等多種因素決定。一般在開發(fā)透皮制劑產(chǎn)品時(shí)，雖然證明Q1、Q2與RLD的相同可以減少BE的風(fēng)險(xiǎn)，但輔料及其關(guān)鍵材料屬性會(huì)影響微結(jié)構(gòu)特征（即Q3表征的主要內(nèi)容）。故本文主要討論輔料對(duì)體外釋放的影響。
通常，透皮制劑的輔料組成包括粘合劑、溶劑、增溶劑、乳化劑、滲透促進(jìn)劑、防腐劑、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、螯合劑和增粘劑等。輔料對(duì)體外藥物釋放的影響主要有：1.所用輔料的來源/型號(hào)；2.所用輔料的功能性質(zhì)；3.所用輔料數(shù)量。
一、 不同來源輔料的影響
本案例研究不同來源/型號(hào)的輔料對(duì)藥物釋放速率產(chǎn)生的影響。2012年，Baynes等人發(fā)表文獻(xiàn)指出，某制藥公司在開發(fā)類固醇激素品種時(shí)，處方中使用了特殊型號(hào)的白凡士林，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)與參比制劑的生物不等效。通過調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，凡士林的生產(chǎn)來源和型號(hào)均不同。故采用了六家不同的凡士林生產(chǎn)商生產(chǎn)的凡士林，進(jìn)行制備樣品研究，使用IVRT方法與市售參比制劑進(jìn)行藥物釋放比較。結(jié)果表明，不同來源的凡士林確實(shí)產(chǎn)生了不同的類固醇釋放速率(圖1)。主要原因是凡士林是一種長(zhǎng)鏈烷烴的混合物，不同廠家生產(chǎn)的凡士林的碳?xì)浠衔锏逆滈L(zhǎng)分布比不同，會(huì)導(dǎo)致其釋放不同。與參比制劑相比，含6號(hào)凡士林的制劑釋放速率較低，可能為臨床失敗的主要原因。
含2號(hào)凡士林的制劑與參比制劑相比具有相似的特征，在體外皮膚經(jīng)皮吸收試驗(yàn)中證實(shí)了等效性，并在臨床研究中證明了生物等效性，該案例研究清楚地表明了，雖然Q1和Q2一致，但是不同來源的輔料也會(huì)導(dǎo)致釋放速率的不同
▲圖1-不同來源/型號(hào)的凡士林對(duì)局部類固醇釋放速率的影響
二、 不同功能輔料的影響
2013年，Goebel等人研究了乳膠劑中雙氯芬酸二乙胺的體外釋放。使用垂直式擴(kuò)散池法，透過膜采用醋酸纖維素膜，將巴西制藥市場(chǎng)上的四種批準(zhǔn)的仿制藥與參比制劑進(jìn)行了比較。主要研究不同處方制劑的質(zhì)量特征，在輔料和制備工藝方法方面可能存在微小差異。參比制劑和四種仿制藥的處方組成見表1。從圖2及表2可以看出：1）只有成分與參比制劑相似的處方(仿制藥B)具有與參比制相似的釋放曲線/速率，二者90%置信度極限值為94.99%-111.93%，在75%—133%之間，因此二者判斷為相似。2）與參比制劑相比，添加了助乳化劑鯨蠟硬脂醇的制劑(仿制藥C)釋放緩慢，原因可能是鯨蠟硬脂醇作為增粘劑導(dǎo)致了藥物釋放速率慢。從表2也可以看出，相比于參比制劑，90%置信度極限值為66.82%-77.74%，低于標(biāo)準(zhǔn)值75%—133%。3）不含任何潤(rùn)膚劑的制劑(仿制藥D)中的藥物釋放最低，90%置信度極限值也反應(yīng)了仿制藥D比參比制劑低。4）與參比制劑相比，仿制藥A具有更快的釋放速率，這可能是因?yàn)槿鄙佼惐甲鳛槿軇┮约熬郾０纷鳛檎澈蟿?，粘合的效果不理想，進(jìn)而導(dǎo)致釋放快。90%置信度極限值也表明仿制藥A最快。
▲表1-不同廠家雙氯芬乙二胺乳膠制劑的處方對(duì)比*
*實(shí)際所有處方中含有水和雙氯芬酸二乙胺，但沒有列在表中。
▲表2-參比制劑和4種市售仿制藥制劑之間差異的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)
（使用聚醚砜收集收據(jù)）
相似性要求：數(shù)值范圍為75%—133%。(FDA 1997)
▲圖2-參比制劑和四種市售仿制藥的雙氯芬酸二乙胺累積釋放量
三、 輔料用量的影響
2017年，Radulescu和Miron研究了丙二醇濃度對(duì)阿昔洛韋乳膏體外釋放的影響。發(fā)現(xiàn)當(dāng)丙二醇的濃度從5%增加到40%時(shí)，觀察到阿昔洛韋的藥物釋放減少(圖3)。這可能是因?yàn)殡S著丙二醇用量的增加，乳膏的黏度降低，藥物濃度降低，藥物濃度梯度減少，進(jìn)而導(dǎo)致釋放減少；也可能是因?yàn)榘⑽袈屙f在丙二醇中溶解度比在水中低，進(jìn)而導(dǎo)致藥品中有效濃度低，進(jìn)而導(dǎo)致釋放度降低。
▲圖3-丙二醇濃度(5%、20%、30%和40%)對(duì)阿昔洛韋藥物釋放的影響。
四、 輔料對(duì)體外釋放方法選擇的影響
輔料的類型也會(huì)影響藥物體外釋放試驗(yàn)方法的選擇，如凡士林制備的軟膏。2015年，Vonguru等人研究表明，在開發(fā)凡士林基軟膏合適的IVRT方法時(shí)具有一定的挑戰(zhàn)，原因是藥物的親/疏水性會(huì)直接影響藥物在介質(zhì)中的溶解度。但是通過選擇非典型的IVRT方法，可以克服這些挑戰(zhàn)。對(duì)于含有疏水性藥物的凡士林基軟膏，未選擇常規(guī)的水性或水/醇介質(zhì)，而是選擇四氫呋喃、辛醇和二甲亞砜等溶劑作為擴(kuò)散池介質(zhì)。而對(duì)于含有親水性藥物的凡士林軟膏，使用浸泡池系統(tǒng)，比常規(guī)垂直擴(kuò)散池具有顯著和更高的藥物釋放。
對(duì)于透皮制劑的研究，應(yīng)更加注重輔料種類、用量、來源等對(duì)制劑的影響，當(dāng)輔料為高分子類化合物時(shí)，輔料內(nèi)在質(zhì)量不同更容易導(dǎo)致制劑釋放不同。因此在選擇物料來源時(shí)，應(yīng)做好充分的對(duì)比，否則很難做到與原研等效。此外，除了關(guān)注自研Q1、Q2與參比相同外，還應(yīng)關(guān)注Q3的相似性（Q3包含微觀結(jié)構(gòu)、IVRT和體外透皮實(shí)驗(yàn)），做到宏觀和微觀的結(jié)合，將透皮制劑做到盡善盡美。
參考文獻(xiàn)：
1.Baynes, J.Riviere, T.Franz, N.Monteiro-Riviere, P.Lehman, M.Peyrou, P.L.Toutain, Challenges obtaining a biowaiver for topical veterinary dosage forms.J.Vet. Pharmacol. Ther. 35(Suppl 1), 103–114 (2012)
2. Goebel, M.E.O.Sato, D.F.Souza, S.Murakami, I.F.Andreazza, In vitro release of diclofenac diethylamine from gels: Evaluation of generic semisolid drug products in Brazil.Braz.J.Pharm.Sci.49(2), 211–220 (2013)
3. Radulescu, D.S.Miron, Physicochemical characterization of acyclovir topical semisolid dosage forms towards TCS validation. 3rd FDA/PQRI Conference on Advancing Product Quality, 22-24 Mar2017
4. Vonguru, R.Gilman, R.Klein, D.M.Mattocks, K.D.Thakker, Developing in vitro release testing (IVRT) methods for petrolatum based semi-solid dosage forms. Abstract submission, AAPS (2015)
5. Nigel Langley·Bozena Michniak-Kohn David W. Osborne Editors.The Role of Microstructure in Topical Drug Product Development(2019)
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