導(dǎo)語：本篇內(nèi)容為系統(tǒng)性總結(jié)動(dòng)物試驗(yàn)設(shè)計(jì)的考慮要點(diǎn)，參考了器審中心2022年審評(píng)五部《血液凈化類產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)要求介紹》培訓(xùn)、《血液透析器注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》、《血液透析濃縮物注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》、《檸檬酸消毒液注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》、《一次性使用膽紅素血漿吸附器注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》、《一次性使用血液透析管路注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》和121號(hào)文件注冊(cè)申報(bào)資料要求等資料，撰寫本文主要從血液凈化常見標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)原則、常見共性問題以及技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)等方面進(jìn)行了介紹，以為諸君關(guān)于血液凈化產(chǎn)品研發(fā)提供點(diǎn)滴參考。
首先，血液凈化類耗材屬于醫(yī)療器械的第10類（輸血、透析和體外循環(huán)器械），主要應(yīng)用于輸血透析等領(lǐng)域。這類耗材在材料組成上主要有兩大類：高分子耗材和化學(xué)原料類耗材。其中，高分子耗材主要包括血液凈化管路、動(dòng)靜脈瘺穿刺針、血液透析導(dǎo)管、血液透析器、血液灌流器、血漿分離器等，其原材料主要有PVC、聚碳酸酯、聚乙烯、聚丙烯等。而化學(xué)原料類耗材則主要包括血液透析濃縮物、檸檬酸消毒液等。
血液凈化產(chǎn)品相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)
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序號(hào) |
標(biāo)準(zhǔn)號(hào) |
標(biāo)準(zhǔn)名稱 |
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1 |
GB/T 13074-2009 |
血液凈化術(shù)語 |
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2 |
GB/T 16886.4-2022 |
醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第4部分：與血液相互作用試驗(yàn)選擇 |
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3 |
YY 0267-2016 |
血液凈化裝置的體外循環(huán)血路 |
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4 |
YY 0053-2016 |
血液透析及相關(guān)治療血液透析器、血液透析濾過器、血液濾過器和血液濃縮器 |
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5 |
YY 1290-2016 |
一次性使用膽紅素血漿吸附器 |
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6 |
YY/T 0328-2015 |
一次性使用動(dòng)靜脈穿刺器 |
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7 |
YY/T 1730-2020 |
一次性使用血液透析導(dǎo)管 |
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8 |
YY 0598-2015 |
血液透析及相關(guān)治療用濃縮物 |
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9 |
YY/T 1494-2016 |
血液透析及相關(guān)治療用濃縮物包裝材料 通用要求 |
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10 |
YY 0572-2015 |
血液透析和相關(guān)治療用水 |
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11 |
YY/T 1761-2021 |
透析管路消毒液 |
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12 |
GB 27949 - 2020 |
《醫(yī)療器械消毒劑通用要求》 |
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13 |
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《消毒技術(shù)規(guī)范》（2002版） |
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14 |
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《血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》 |
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15 |
GB 38850-2020 |
消毒劑原料清單及禁限用物質(zhì) |
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16 |
GB 38598-2020 |
消毒產(chǎn)品標(biāo)簽說明書通用要求 |
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17 |
GB/T 43050-2023 |
血液透析和相關(guān)治療用液體的制備和質(zhì)量管理 通用要求 |
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18 |
YY 0054—2023 |
血液透析設(shè)備 |
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19 |
YY 0645-2018 |
連續(xù)性血液凈化設(shè)備 |
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20 |
YY/T 1273-2016 |
血液凈化輔助用滾壓泵 |
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21 |
YY/T 0793.1-2022 |
血液透析和相關(guān)治療用液體的制備和質(zhì)量管理 第1部分：血液透析和相關(guān)治療用水處理設(shè)備 |
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22 |
YY 0793.2—2023 |
血液透析和相關(guān)治療用液體的制備和質(zhì)量管理 第2部分：血液透析和相關(guān)治療用水 |
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23 |
YY 0793.3-2023 |
血液透析和相關(guān)治療用液體的制備和質(zhì)量管理 第3部分：血液透析和相關(guān)治療用濃縮物 |
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24 |
YY/T 0793.4-2022 |
血液透析和相關(guān)治療用液體的制備和質(zhì)量管理 第4部分：血液透析和相關(guān)治療用透析液質(zhì)量 |
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25 |
YY/T 1920-2023 |
透析器血液相容性試驗(yàn) |
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26 |
YY 0790-2010 |
血液灌流設(shè)備 |
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27 |
YY/T 0464-2019 |
一次性使用血液灌流器 |
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28 |
YY/T 1288-2015 |
一次性使用輸血器具用尼龍血液過濾網(wǎng) |
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29 |
GB 14232.1-2020 |
人體血液及血液成分袋式塑料容器 第1部分：傳統(tǒng)型血袋 |
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30 |
GB/T 14232.2-2015 |
人體血液及血液成分袋式塑料容器 第2部分：用于標(biāo)簽和使用說明書的圖形符號(hào) |
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31 |
GB 14232.3-2011 |
人體血液及血液成分袋式塑料容器 第3部分：含特殊組件的血袋系統(tǒng) |
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32 |
GB 14232.4-2021 |
人體血液及血液成分袋式塑料容器 第4部分：含特殊組件的單采血袋系統(tǒng) |
第二部分：血液凈化產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)及指導(dǎo)原則
2.1血液凈化產(chǎn)品相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)
關(guān)于血液凈化類耗材的國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（微信公眾號(hào)內(nèi)回復(fù) 凈化標(biāo)準(zhǔn) 獲得31項(xiàng)血液凈化標(biāo)準(zhǔn)目錄）主要涉及到血液透析用的體外循環(huán)管路、透析器、血液濾過器、血液濃縮器、膽紅素血漿吸附器、一次性動(dòng)靜脈穿刺器、血液透析用的導(dǎo)管等方面。同時(shí)，還有一些消毒劑、包裝材料、治療用水等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。
2.2血液凈化產(chǎn)品相關(guān)指導(dǎo)原則
血液凈化產(chǎn)品相關(guān)的指導(dǎo)原則包括：
血液透析器注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2023年修訂版）
一次性使用血液透析管路注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則
一次性使用膽紅素血漿吸附器注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則
血液透析濃縮物注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2023年修訂版）
血液透析濃縮物臨床評(píng)價(jià)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2023年第29號(hào)）
檸檬酸消毒液注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則
第三部分：血液凈化產(chǎn)品共性問題列舉
根據(jù)收集歷年CMDE關(guān)于血液凈化產(chǎn)品的共性問題，選擇典型性問題列舉如下：
3.1血液透析器與現(xiàn)有注冊(cè)證產(chǎn)品相比，僅外殼材料不同，透析膜、粘合劑等其它原材料及工藝流程均相同，是否可以通過變更注冊(cè)增加該型號(hào)產(chǎn)品？
可以
3.2高通量血液透析器產(chǎn)品的清除率檢測(cè)中β2微球蛋白清除率試驗(yàn)條件如何確定?
清除率是透析器的主要功能參數(shù)，也是評(píng)價(jià)透析器質(zhì)量的關(guān)鍵指標(biāo)。常用尿素、肌酐、磷酸鹽、維生素B12 作為評(píng)價(jià)透析器 清除性能的指標(biāo)，對(duì)于高通量透析器還應(yīng)提供β2微球蛋白的清除率性能測(cè)試和臨床評(píng)估資料。根據(jù)強(qiáng)制性行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY 0053《血液透析及相關(guān)治療 血液透析器、血液透析濾過器、血液濾過器和血液濃縮器》規(guī)定，高通量血液透析器應(yīng)在臨床常用血液流速下，可以選擇單一血液流速，評(píng)價(jià)β2微球蛋白清除率。
CMDE審評(píng)五部
3.3高通量血液透析器產(chǎn)品的清除率檢測(cè)中β2微球蛋白清除率試驗(yàn)條件,是否可以只設(shè)置一個(gè)血液流速，不覆蓋所有血液流速范圍？
根據(jù)強(qiáng)制性行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY 0053-2016中3.5.1.2條款規(guī)定，高通量血液透析器應(yīng)在臨床常用血液流速下，可以選擇單一血液流速，評(píng)價(jià)β2微球蛋白清除率。
CMDE審評(píng)五部
3.4血液透析器產(chǎn)品的清除率試驗(yàn)條件應(yīng)如何設(shè)計(jì)？
根據(jù)YY 0053規(guī)定，透析器產(chǎn)品的清除率試驗(yàn)中，血液和透析液流速應(yīng)覆蓋生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的范圍。試驗(yàn)一般選擇透析液流速的最低和最高點(diǎn)，分別對(duì)應(yīng)企業(yè)規(guī)定的血液流速的最低流速，及每增加100ml/min的血液流速，直至企業(yè)規(guī)定的最高血液流速。
CMDE審評(píng)五部
3.5血液透析濃縮物的A劑是否可以按成分分別包裝 ？
根據(jù)《分類目錄》，血液透析濃縮物通常由A劑和B劑組成，A劑通常為醋酸鹽或酸性的混合物。按成分分別包裝增加了臨床使用操作步驟和未按預(yù)期比例混合的風(fēng)險(xiǎn)。因此，A劑不宜按成分分別包裝。
CMED審評(píng)五部
3.6 血液透析濃縮物申報(bào)注冊(cè)時(shí)，產(chǎn)品檢測(cè)報(bào)告關(guān)注點(diǎn)有哪些？
1.透析液最終離子濃度、AB劑單劑化學(xué)原料成分和比例、透析濃縮物提供狀態(tài)、濃縮物及透析用水配合比例，上述四者中只要存在一種情況不同，應(yīng)分別提供全性能注冊(cè)檢測(cè)報(bào)告。
2.如產(chǎn)品以濃縮液狀態(tài)提供，提供生產(chǎn)中使用的符合YY 0572透析用水標(biāo)準(zhǔn)的全項(xiàng)目注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告。
3.申報(bào)在線聯(lián)機(jī)使用B干粉時(shí)，根據(jù)說明書中規(guī)定的適用機(jī)型，提供不同包裝形式、按照臨床使用方式進(jìn)行的注冊(cè)檢測(cè)報(bào)告，其中應(yīng)包括至少四個(gè)時(shí)間點(diǎn)（透析開始時(shí)、臨床使用時(shí)間三等分點(diǎn)、透析結(jié)束時(shí)）與A劑配和形成透析液相關(guān)指標(biāo)的注冊(cè)檢測(cè)報(bào)告。
CMDE審評(píng)五部
3.7血液透析機(jī)管路加熱消毒的檸檬酸消毒液，其主要成分的化學(xué)原料如無法找到原料藥注冊(cè)證明文件，是否采用符合中國藥典項(xiàng)下檢測(cè)項(xiàng)目的原料？
可以，檸檬酸消毒液申請(qǐng)人應(yīng)同時(shí)將該化學(xué)原料生產(chǎn)質(zhì)控納入自身生產(chǎn)體系管理范圍內(nèi)。
CMDE審評(píng)五部
3.8檸檬酸消毒液的性能研究有哪些？
用于血液透析機(jī)內(nèi)部管路加熱消毒的檸檬酸消毒液的性能研究至少包括：外觀、pH值、裝量、產(chǎn)品主要有效成分（檸檬酸等含量）、有效期、對(duì)金屬腐蝕性、殺滅微生物指標(biāo)等。如產(chǎn)品主要有效成分包含特殊物質(zhì)，或其他非同類已上市產(chǎn)品功能的，應(yīng)規(guī)定相應(yīng)物質(zhì)成分、含量和使用性能。
CMDE審評(píng)五部
3.9透析濃縮物注冊(cè)單元?jiǎng)澐殖Ｒ娫瓌t是什么？
除了應(yīng)遵照《醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則的通告（2017年第187號(hào)）》中“二、無源醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則”條款外，還應(yīng)符合以下情形規(guī)定: 1.濃縮物配成透析液最終離子濃度不同的，建議區(qū)分不同注冊(cè)單元?！ ?/span>
2.濃縮物提供狀態(tài)不同的，如液體-液體、粉劑-粉劑，建議區(qū)分不同注冊(cè)單元。
CMDE審評(píng)五部
3.10在符合許可變更的前提下，如計(jì)劃增加在線使用碳酸氫鈉B干粉型號(hào)，何種情形時(shí)不需要提供臨床評(píng)價(jià)文件？
已獲得醫(yī)療器械注冊(cè)證產(chǎn)品包含碳酸氫鈉B粉型號(hào)。
2.擬新增在線使用碳酸氫鈉B干粉型號(hào)與原有配方一致，僅為替代原碳酸氫鈉B粉與A劑配制，所形成的透析濃縮物離子種類和濃度均不變。
同時(shí)滿足上述兩種情況時(shí)，可以無需提供臨床評(píng)價(jià)文件。
CMDE審評(píng)五部
3.11是否透析濃縮物所有型號(hào)和裝量產(chǎn)品均應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性驗(yàn)證？
所有型號(hào)和裝量產(chǎn)品，均應(yīng)提交實(shí)時(shí)穩(wěn)定性驗(yàn)證資料。應(yīng)考核實(shí)際儲(chǔ)運(yùn)包裝狀況、溫度、濕度、時(shí)間等的影響，應(yīng)包括技術(shù)要求中項(xiàng)目要求，應(yīng)考慮產(chǎn)品自身特點(diǎn)。可參考《中國藥典》中《原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》中藥物制劑，YY 0572《血液透析和相關(guān)治療用水》中檢測(cè)指標(biāo)項(xiàng)目等相關(guān)要求。
CMDE審評(píng)五部
3.12以采用DEHP增塑PVC原材料制成的一次性使用血液透析管路，如何評(píng)價(jià)產(chǎn)品中的DEHP的安全性？
選擇采用DEHP含量最多的成套管路，采用適宜浸提溶液（如乙醇水）和檢測(cè)方法，模擬臨床最嚴(yán)格使用條件（如參考YY 0267《心血管植入物和人工器官血液凈化裝置的體外循環(huán)血路》化學(xué)性能檢驗(yàn)液制備規(guī)定方法，200mL/min流速和產(chǎn)品宣稱臨床使用最大血液流速下，37℃循環(huán)5.5小時(shí)），檢測(cè)DEHP溶出總量。提供人體血液接觸DEHP溶出總量。提供人體血液接觸DEHP的毒性分析、安全限量和來源文件，并對(duì)不同體重適用人群的生理特點(diǎn)分別進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。
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3.13什么是血液凈化用中心靜脈導(dǎo)管的再循環(huán)率？其測(cè)定意義是什么？
臨床治療過程中，部分凈化后血液會(huì)再次回到體外循環(huán)管路的入口，即血液從靜脈端向動(dòng)脈端逆向流動(dòng)，這部分凈化過的逆流血流量構(gòu)成了通路再循環(huán)。血管通路的再循環(huán)不僅影響透析效果而且干擾對(duì)于透析充分性的評(píng)估。對(duì)于血管通路再循環(huán)的測(cè)定、評(píng)價(jià)、以及應(yīng)用可以指導(dǎo)臨床醫(yī)生對(duì)于不同透析患者進(jìn)行處方個(gè)體化的制定以及測(cè)量血管功能不良、增強(qiáng)透析效果等具有重要指導(dǎo)意義。
CMDE審評(píng)五部
3.14透析濃縮物產(chǎn)品有效期應(yīng)如何確定？透析濃縮物產(chǎn)品應(yīng)如何開展其穩(wěn)定性驗(yàn)證研究？
濃縮物穩(wěn)定性驗(yàn)證建議參考《中國藥典》中《原料藥與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》藥物制劑長期試驗(yàn)要求提交驗(yàn)證資料，并根據(jù)該結(jié)果確定產(chǎn)品有效期。 觀察所有型號(hào)和裝量產(chǎn)品，在實(shí)際儲(chǔ)運(yùn)包裝時(shí)，在所選擇的南方或北方對(duì)應(yīng)溫度和濕度貯存條件下，不同考核時(shí)間點(diǎn)的濃縮物穩(wěn)定性。觀察項(xiàng)目應(yīng)包括技術(shù)要求中條款和化學(xué)污染物分析。
按照技術(shù)要求規(guī)定，提供濃縮物在不同考核時(shí)間點(diǎn)溶質(zhì)濃度、不溶性微粒、微生物限度（或無菌）、內(nèi)毒素等項(xiàng)目的檢驗(yàn)結(jié)果。干粉應(yīng)增加溶解時(shí)間比較結(jié)果。在線使用B干粉產(chǎn)品還應(yīng)提供至少四個(gè)時(shí)間點(diǎn)（透析開始時(shí)、臨床使用時(shí)間三等分點(diǎn)、透析結(jié)束時(shí)）離子濃度、pH值指標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果。不同考核時(shí)間點(diǎn)的化學(xué)污染物分析建議參考YY 0572《血液透析和相關(guān)治療用水》中檢測(cè)指標(biāo)，組方原料中已經(jīng)包含的化學(xué)離子無須檢測(cè)。
CMDE審評(píng)五部
3.15針對(duì)腎功能衰竭患者的血液凈化產(chǎn)品生物學(xué)評(píng)價(jià)應(yīng)如何考慮？
參照現(xiàn)行GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)，總體生物學(xué)評(píng)價(jià)應(yīng)考慮以下方面：（1）制造所用材料；（2）預(yù)期的添加劑、工藝污染物和殘留物；（3）可瀝濾物質(zhì)；（4）降解產(chǎn)物（如適用）；（5）其他組件及其在最終產(chǎn)品中的相互作用；（6）最終產(chǎn)品的性能與特點(diǎn)（7）最終產(chǎn)品的物理特性，包括但不限于：多孔性、顆粒大小、性狀和表面形態(tài)。根據(jù)血液凈化產(chǎn)品臨床預(yù)期用途，產(chǎn)品的生物學(xué)評(píng)價(jià)應(yīng)考慮累計(jì)作用時(shí)間，按照外部接入器械與循環(huán)血液持久接觸要求進(jìn)行。如果產(chǎn)品采用全新材料，或可能含有致癌性、致突變性和/或生殖毒性物質(zhì)，還建議在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定中考慮相關(guān)終點(diǎn)。
CMDE審評(píng)五部
3.16檸檬酸消毒液如何開展對(duì)血液透析設(shè)備消毒效果及相容性的研究？
提供主要有效成分最低濃度、最短作用時(shí)間、最低作用溫度等最不利條件下，消毒血液透析設(shè)備程序的確認(rèn)依據(jù)和消毒效果驗(yàn)證資料。至少包括模擬現(xiàn)場試驗(yàn)時(shí)，對(duì)枯草桿菌黑色變種芽孢殺滅對(duì)數(shù)值≥3.00。提供臨床使用條件下（作用時(shí)間、使用溫度等），對(duì)血液透析設(shè)備使用性能影響的研究資料，包括：①消毒液與血液透析機(jī)上各部件及配件的相互影響（如溫度或電導(dǎo)電極、流量監(jiān)測(cè)裝置等，是否會(huì)有影響）。②長期使用后對(duì)透析設(shè)備組件及管路的腐蝕性等。此外，對(duì)使用次數(shù)提供研究依據(jù)及合理解釋。
CMDE審評(píng)五部
3.17如何評(píng)價(jià)循環(huán)血液接觸器械的微粒？
可以采用YY/T 1556-2017中微粒污染指數(shù)法，也可以采用中國藥典中不溶性微粒檢查法。采用不溶性微粒檢查法時(shí)，建議增加不能出現(xiàn)的微粒粒徑上限要求，且應(yīng)證明微粒粒徑上限要求的合理性。在產(chǎn)品技術(shù)要求中需對(duì)微粒進(jìn)行要求。
CMDE審評(píng)三部
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
