在2022年11月，由RDPAC 的藥學(xué)團隊對中美歐藥學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則和指南進行了調(diào)研與對比，總結(jié)分析了中美歐指南的標(biāo)準差異及實施情況差異，采用了主題詞及分類方式、深度對比、報告撰寫和定稿流程，最后呈現(xiàn)研究報告，給到藥審中心參考。
總結(jié)/推薦：
近年來，我國放射性藥物(體內(nèi)診斷藥物和體內(nèi)治療藥物)的研發(fā)進入了快速發(fā)展階段。 放射性藥物是一類特殊的藥物，與一般的治療藥物相比，在質(zhì)量可控性、有效性和安全性評價方面具有特殊性。目前，藥審中心已分別起草 / 頒布放射性藥物非臨床和臨床評價指南，但缺乏針對此類藥物的藥學(xué)研究指南。
在 2022 年 11 月進行的國內(nèi)企業(yè)問題調(diào)研中，有 52 個回復(fù)(43%)提及本指南有必要制定， 有 42 個回復(fù)(35%)建議可以適時制定。
原因分析
歐美法規(guī)指南：
美國雖無放射性藥物的專屬法律法規(guī)，但主要的藥物法規(guī)中，均考慮了放射性藥物注冊申報的特殊文件要求。同時建立了多項指南，對診斷用藥和治療用藥的考量重點、PET 藥物申請 和 cGMP 要求等，提供了詳細的參考指引。
與美國相似，歐洲也是于一般藥物法規(guī)中納入放射性藥物的特殊要求。歐美對放射性藥物的指導(dǎo)原則盡管某些細節(jié)不同，但普遍要求和原則基本一致。主要可參考指南如下:
- Guideline on Radiopharmaceuricals
- ICH Q8 (R2) Pharmaceutical development
- Guidelines On Current Good Radiopharmacy Practice (cGRPP) In The Preparation Of Radiopharmaceuticals
- Radiopharmaceuticals-based-monoclonal-antibodies
- Draft-guideline-non-clinical-requirements-radiopharmaceuticals-first
中國現(xiàn)存問題：
我國于 1989 年由國務(wù)院頒布了專屬法規(guī)《放射性藥品管理辦法》，對放射性藥物的研制、 生產(chǎn)、臨床研究和審批等事項都進行了嚴格規(guī)定。分別在 2011、2017、2022 年國務(wù)院對文中 的部分條款進行了修訂，但仍缺少對新技術(shù)、新藥物和新劑型研發(fā)的指導(dǎo)意見，這給我國放射性藥物研發(fā)帶來一定困難?，F(xiàn)行版的《藥品注冊管理辦法》雖部分考慮了放射性藥物的特殊性， 但相關(guān)研究參照化學(xué)藥物相應(yīng)類別進行，較為籠統(tǒng)，執(zhí)行難度大。
同時由于放射性治療藥物從產(chǎn)品生產(chǎn)完畢開始到病人給藥的窗口期一般極短(由于放射性成分一直在衰減)基本上都是以日、小時為單位計算;而診斷類放射性藥物需要在醫(yī)院藥房臨用現(xiàn)配，配制好開始到病人給藥甚至是以小時來計算。極端有限的產(chǎn)品有效期極難根據(jù)現(xiàn)行法 規(guī)完成相關(guān)的注冊檢驗以及上市后檢驗。除此之外，這類產(chǎn)品不可避免的會涉及藥房的配制階段，對于這部分階段的質(zhì)量控制和責(zé)任歸屬也并不明確。
相關(guān)國內(nèi)監(jiān)管法規(guī)：
- 《放射性藥品管理辦法》
- 《放射性體內(nèi)診斷藥物非臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》
- 《放射性體內(nèi)診斷藥物臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》
- 《放射性體內(nèi)治療藥物臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》
制定新指南的益處：
我國上市放射性藥物在數(shù)量、標(biāo)記核素的種類以及創(chuàng)新速度上遠遠落后于歐美。在已批準上市的放射性藥品中，雖品種與國外大致相同，但普遍缺少自主知識產(chǎn)權(quán)。雖然放射性藥物在 國內(nèi)的發(fā)展與國外還有很大的差距，但隨著越來越多的行業(yè)開始進入放射性藥物的開發(fā)行列，制定新的指導(dǎo)原則可以更加明確放射性藥物藥學(xué)研發(fā)的技術(shù)標(biāo)準，同時高質(zhì)量的研究資料也可 以加快審評審批速度，縮短產(chǎn)品申報時間，最重要的是為患者提供更好、更精準的診斷和治療。
推薦/意見：
盡快完善相關(guān)的政策和指導(dǎo)原則，建立符合放射性藥物特點的、管控有效的、與現(xiàn)行《藥品管理辦法》和《藥品注冊管理辦法》接軌的放射性藥物指導(dǎo)原則體系，使之滿足和適應(yīng)當(dāng)今 放射性藥物發(fā)展的需要，將是我國放射性藥物未來發(fā)展的重要任務(wù)。
結(jié)合現(xiàn)有的化學(xué)藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則體系，建議針對放射性藥物的特點，分別制定 相關(guān)指導(dǎo)原則，例如對于診斷用放射性藥物和治療用放射性藥物來說，提出以下建議:
明確定義起始物料和原料藥
明確哪些步驟可以視為生產(chǎn)工藝(例如需要在工廠生產(chǎn)的部分以及在醫(yī)院臨用前激發(fā) 的部分)。
產(chǎn)品在工廠的放行以及在醫(yī)院的質(zhì)量管控的職責(zé)歸屬和相關(guān)要求。
由于有效期較短酌情減少注冊檢驗的批次或樣品量。
關(guān)于藥學(xué)變更建議明確界定其變更大小和申報路徑及藥品檢驗相關(guān)規(guī)定。
學(xué)習(xí)小結(jié)：
1. 針對放射性藥物，在2023年9月，藥審中心有發(fā)布《放射性化學(xué)仿制藥藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》征求意見稿。
2.在2024年1月，藥審中心發(fā)布了《放射性標(biāo)記人體物質(zhì)平衡研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。
3. 關(guān)于放射性創(chuàng)新藥相關(guān)的指導(dǎo)原則，藥審中心目前還未有發(fā)布。
參考文獻
1.國內(nèi)外藥品技術(shù)指導(dǎo)原則體系對比研究 (藥學(xué)部分》，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，中國藥品監(jiān)督管理研究會，藥品監(jiān)管研究國際交流專業(yè)委員會，中國外商投資企業(yè)協(xié)會藥品研制和開發(fā)工作委員會(RDPAC)，2022年11月
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