在2022年11月，由RDPAC 的藥學團隊對中美歐藥學技術(shù)指導原則和指南進行了調(diào)研與對比，總結(jié)分析了中美歐指南的標準差異及實施情況差異，采用了主題詞及分類方式、深度對比、報告撰寫和定稿流程，最后呈現(xiàn)研究報告，給到藥審中心參考。
病毒安全性評估是生物制品藥學研究和評價的關(guān)鍵內(nèi)容，是確保臨床用藥物質(zhì)量和安全性的重要方面，并貫穿在藥物研發(fā)乃至上市后的全生命周期中。當前各國均未出臺針對臨床試驗用生物制品病毒安全性研究和評價的指南和細則。但隨著我國生物制藥自主創(chuàng)新能力的不斷提高，如何基于產(chǎn)品特性、先驗經(jīng)驗和風險控制對臨床試驗用生物制品病毒安全性進行研究和評估，在確保產(chǎn)品病毒安全性的基礎(chǔ)上簡化病毒滅活、去除驗證等要求或采用先驗經(jīng)驗和平臺工藝支持通用模塊化病毒清除方法等，是監(jiān)管部門需要開展研究的課題。
在 2022 年 11 月進行的國內(nèi)企業(yè)問題調(diào)研中，有 43 個回復(36%)建議推薦加急制定， 有 49 個回復(41%)提及本指南有必要制定，因此課題組適時發(fā)布。
雖然國內(nèi)外監(jiān)管機構(gòu)對于病毒安全性評價的基本理念與 ICH Q5A 一致，但歐美監(jiān)管機構(gòu)建立病毒安全性相關(guān)技術(shù)指南較早，體系也相對完善，并細化了針對臨床試驗用生物制品病毒安全性研究和評價的具體指南或者指導建議。例如歐盟指南在臨床試驗時賦予業(yè)界較多彈性 , 接受按潛在病毒污染的風險評估, 決定適用的病毒安全性檢測等。我國生物制藥行業(yè)特別是創(chuàng)新生物制品起步相對較晚，已發(fā)布的生物制品相關(guān)的病毒安全性研究和評價的指南未區(qū)別臨床試驗階段和上市申請階段的不同技術(shù)要求。國內(nèi)生產(chǎn)的生物制品在臨床申報階段所開展的病毒滅活、去除驗證，主要參考上述國內(nèi)發(fā)布的指南，要求多適用于上市申請階段，而早期開發(fā)階段生產(chǎn)工藝尚不成熟和完善，導致在產(chǎn)品研發(fā)早期需要投入時間、人力、成本開展較為全面的病毒清除驗證研究，并且在驗證批次、試驗運行次數(shù)、指示病毒選擇、驗證的工藝步驟以及病 毒安全性評估等方面與國際通行的做法并不完全一致，從而可能增加全球同步開發(fā)的創(chuàng)新生物 制品在中國進入臨床的技術(shù)要求，也導致國內(nèi)中美或中歐雙報的生物制品需要制定同時滿足國內(nèi)外申報要求的病毒滅活去除驗證方案或產(chǎn)品研發(fā)策略，從而延緩創(chuàng)新生物制品進入臨床乃至批準上市。因此，國內(nèi)急需制定和出臺臨床試驗用生物制品病毒安全性評價指南，以規(guī)范研發(fā)并制定協(xié)調(diào)的技術(shù)要求。Guideline on Virus Safety Evaluation of Biotechnological Investigational Medicinal Products, EMA, 2008 - 生物技術(shù)臨床試驗用藥物病毒安全性評價技術(shù)指南 , EMA，2008Note for Guidance on Virus Validation Studies: The Design, Contribution and Interpretation of Studies Validating the Inactivation and Removal of Viruses，EMA，1996 - 病毒驗證研究 指南:病毒滅活和去除驗證研究的設計、貢獻和解讀，EMA,1996European Pharmacopoeia <5.1.7> Viral Safety - 歐洲藥典 <5.1.7>病毒安全Points to Consider in the Characterization of Cell Lines Used to Produce Biologicals, FDA, CBER, 1993 - 用于生產(chǎn)生物制品的細胞系表征中的考慮要點 , FDA, CBER, 1993Points to Consider in the Manufacture and Testing of Monoclonal Antibody Products for Human Use, FDA, CBER, 1997- 人用單克隆抗體生產(chǎn)和檢測考慮要點 , FDA, CBER, 1997USP(Official as of 2016) <1050.1> Design, Evaluation, and Characterization of Viral Clearance Procedures- 美國藥典(2016)<1050.1> 病毒清除方法的設計、評價和表征USP(Official prior to 2013) <1050> Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived From Cell Lines of Human of Animal Origin- 美國藥典(2013)<1050> 人或動物來源細胞 制備的生物技術(shù)藥物的病毒安全性評價。國內(nèi)企業(yè)在臨床申請階段實操上往往參考《中國藥典》以及國內(nèi)病毒安全性評價相關(guān)指導原則的部分要求，僅對生產(chǎn)終末細胞進行一次性的病毒檢測，并不關(guān)注細胞培養(yǎng)收獲液的內(nèi)外源因子檢定。EMA 2008 年發(fā)布的《生物技術(shù)臨床試驗用藥物病毒安全性評價技術(shù)指南》強調(diào)每一批用于臨床試驗用的細胞培養(yǎng)收獲液需參照 ICH Q5A 的要求開展檢測，其他 ICH 國家通常在臨床申請階段僅對細胞培養(yǎng)收獲液進行病毒檢測，而不會對生產(chǎn)終末細胞進行病毒檢測，生產(chǎn)終末細胞的全面檢定可在上市申請階段完成。EMA 指南也強調(diào)如果對細胞培養(yǎng)收獲液進行了病毒檢測，無需在體外對傳代限定代次細胞進行病毒檢測。因為申報臨床階段生產(chǎn)終末細胞來源于臨床注冊工藝條件生產(chǎn)的終末細胞，而并非商業(yè)化生產(chǎn)相對成熟和完善的生產(chǎn)工藝，相對于生產(chǎn)終末細胞一次全面檢定，對細胞培養(yǎng)收獲液進行檢定可排除額外操作可能引起的病毒滴度降低或病毒活力被破壞，避免對下游工藝設備造成潛在的污染，并更加嚴格的控制生產(chǎn)過程中引入的內(nèi)外源病毒的風險。此外，對于逆轉(zhuǎn)錄病毒顆粒定量研究，通常針對特定開發(fā)階段的前三批細胞培養(yǎng)收獲液(或更少，如制備少于三批)進行檢測。對于采用 CHO 細胞表達的 重組生物制品，無需進一步測試，而對于 NS0 或 Sp2/0 細胞表達的生物制品，應進行一次傳染性逆轉(zhuǎn)錄病毒的檢測，并且如果細胞培養(yǎng)發(fā)生重大變化(如生產(chǎn)規(guī)模)，應重新進行傳染性 逆轉(zhuǎn)錄病毒檢測。如果宿主細胞對于鼠細小病毒易感，還應考慮進行 MMV 檢測。“模塊化病毒清除(MVC)”或“通用病毒清除”系指證明在所包括的各單元操作中去除和 / 或滅活病毒能力的數(shù)據(jù)包，以允許相似的產(chǎn)品和工藝在相似的工藝步驟中應用模型病毒清除的性能。目前國內(nèi)病毒安全性評價指南和《中國藥典》并未納入模塊化病毒清除方法，監(jiān)管機構(gòu)也尚未接受在申報臨床階段采用先驗知識和平臺經(jīng)驗支持開展臨床試驗，仍需對產(chǎn)品特異性病毒滅活和清除效果進行驗證。跨國公司已有多年采用模塊化病毒清除方法支持在歐美等國家早期臨床開發(fā)的成功注冊經(jīng)驗，美國 1997 年發(fā)布的《人用單克隆抗體生產(chǎn)和檢測考慮要點》涵蓋了通用或模塊化病毒清除方法，如采用與模型抗體相同的純化和病毒去除 / 滅活方案，證明對病毒清除 無產(chǎn)品特異性影響，則可將模型抗體的數(shù)據(jù)外推至其他抗體，每個模塊均可獨立研究。此外，歐盟 2008 年發(fā)布的《臨床試驗用生物技術(shù)藥物病毒安全性評價指導原則》也支持減化病毒清除研究的情形，在通過既定和經(jīng)過充分表征的工藝步驟開發(fā)相似類型的產(chǎn)品時，獲得了特定下游工藝 步驟的先驗經(jīng)驗。對于相同的工藝步驟，其他同類產(chǎn)品的病毒減少數(shù)據(jù)可能適用于新產(chǎn)品。目前 ICH Q5A(R2)也正在修訂過程中，擬計劃納入先驗知識在病毒清除中應用的技術(shù)要求。因此建議將模塊化病毒清除方法納入臨床試驗用生物制品病毒安全性評價指南的制修訂計劃。制定新指南可以給工業(yè)界和監(jiān)管機構(gòu)帶來的益處：新指南的制定和出臺，有利于監(jiān)管機構(gòu)和工業(yè)界基于風險就臨床開發(fā)階段對病毒安全性評 價的技術(shù)的簡化要求達成一致，與國際通用做法相協(xié)調(diào)，提高臨床用生物制品的研發(fā)水平和進 度，使更多的生物制品加快進入臨床試驗，也使創(chuàng)新生物制品更好的“走出去”和“走進來”。 同時避免因為技術(shù)指南缺位或技術(shù)要求理解上不到位，導致早期臨床開發(fā)階段病毒安全性研究 策略和監(jiān)管準入要求存在偏差，延長臨床開發(fā)的時間，如此將避免了全球同步開發(fā)的延誤并對行業(yè)創(chuàng)新產(chǎn)生重要的積極影響。對于臨床試驗用生物制品的病毒安全性風險評估，需要結(jié)合細 胞庫病毒檢測、人源和動物源性物料病毒檢測、細胞培養(yǎng)收獲液中病毒或病毒樣顆粒檢測、病 毒滅活去除驗證結(jié)果、臨床使用最大劑量病毒顆粒數(shù)的估計等綜合考慮，并結(jié)合臨床擬申報的 適應癥、給藥劑量、給藥頻率、人群暴露量、研究持續(xù)時間和患者免疫狀態(tài)等進行綜合評估。相關(guān)的國內(nèi)監(jiān)管法規(guī)：- 《生物組織提取制品和真核細胞表達制品的病毒安全性評價的技術(shù)審評一般原則》(2005年) - 《血液制品去除滅活病毒技術(shù)方法及驗證指導原則》(2008 年)- 《中國藥典》2020 年版《生物制品病毒安全性控制》病毒安全性評估是生物制品藥學研究和評價的關(guān)鍵內(nèi)容，是確保臨床用藥物質(zhì)量和安全性 的重要方面，并貫穿在藥物研發(fā)乃至上市后的全生命周期中。相對于歐美監(jiān)管機構(gòu)，我國尚未出臺針對臨床試驗用生物制品病毒安全性研究和評價的指南和細則。
目前我國發(fā)布的《生物組織提取制品和真核細胞表達制品的病毒安全性評價的技術(shù)審評一 般原則》(2005 年)、《血液制品去除滅活病毒技術(shù)方法及驗證指導原則》(2008 年)未區(qū)分臨床試驗階段和上市申請階段的不同技術(shù)要求。此外，《中國藥典》2020 年版《生物制品 病毒安全性控制》和國際通用的生物技術(shù)產(chǎn)品病毒安全性評價指導原則 ICH Q5A 均是上市申請 階段的技術(shù)要求。
隨著我國生物制藥自主創(chuàng)新能力的不斷提高，在鼓勵全球同步開發(fā)及注冊申報的趨勢下， 在與國際要求協(xié)調(diào)一致的方向下，亟需監(jiān)管機構(gòu)和工業(yè)界共同探討臨床試驗用生物制品病毒安 全性評價的統(tǒng)一要求，其內(nèi)容應包括如何基于產(chǎn)品特性、先驗經(jīng)驗和風險控制對臨床試驗用生 物制品病毒安全性進行研究和評估，在確保產(chǎn)品病毒安全性的基礎(chǔ)上簡化病毒滅活、去除驗證 等要求，或采用先驗經(jīng)驗和平臺工藝支持通用模塊化病毒清除方法等。該新指南起草和制定條件成熟，并且國外指南已相對完善，工業(yè)界具有扎實的臨床試驗用 生物制品病毒安全性研究和評價的基礎(chǔ)，國內(nèi)監(jiān)管機構(gòu)也有豐富的臨床開發(fā)階段病毒安全性的 審評經(jīng)驗。
1.國內(nèi)外藥品技術(shù)指導原則體系對比研究 (藥學部分》，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，中國藥品監(jiān)督管理研究會，藥品監(jiān)管研究國際交流專業(yè)委員會，中國外商投資企業(yè)協(xié)會藥品研制和開發(fā)工作委員會(RDPAC)，2022年11月
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