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藥品GMP檢查缺陷分類指南

1 概述

1.1 本指南旨在提供藥品GMP檢查缺陷風(fēng)險評估分級工具，并提供不同類型缺陷級別的示例或示例庫，以保證藥品檢查機構(gòu)和不同檢查員之間的一致性，逐步實現(xiàn)藥品GMP檢查信賴。

1.2 制藥企業(yè)了解藥品GMP缺陷分級原則，旨在保證基于風(fēng)險的檢查缺陷分級管理公開、公正以及科學(xué)性。

1.3 藥品GMP檢查缺陷分級應(yīng)以患者為中心，并充分考慮生產(chǎn)場地固有風(fēng)險和產(chǎn)品風(fēng)險，同時結(jié)合發(fā)現(xiàn)缺陷的前提條件以及該生產(chǎn)場地GMP合規(guī)歷史記錄、已上市產(chǎn)品工藝主文件檔案及質(zhì)量管理數(shù)據(jù)。

1.4 藥品GMP檢查缺陷分級并非免除制藥企業(yè)評估該缺陷對已上市產(chǎn)品和/或其質(zhì)量管理體系所產(chǎn)生影響的責(zé)任。

2 目的及范圍

本指南提供了缺陷分級的基本考量和評定流程，并列舉了部分缺陷實例及其分類情況，適用于湖北省藥品檢查機構(gòu)和檢查員實施GMP符合性檢查、日常監(jiān)督檢查確認(rèn)檢查缺陷分級及評估管理。制定本指南主要目的是統(tǒng)一藥品GMP缺陷分級標(biāo)準(zhǔn)：

2.1 提高藥品檢查機構(gòu)之間報告統(tǒng)一性，促進檢查員之間的溝通交流；

2.2 統(tǒng)一檢查員對分級為“嚴(yán)重缺陷”、“主要缺陷”和“一般缺陷”評價標(biāo)準(zhǔn)與管理；

2.3 保證藥品GMP檢查缺陷分級管理透明化，以及藥品檢查機構(gòu)和不同檢查員對GMP檢查缺陷分級管理協(xié)調(diào)和趨同，并通過統(tǒng)一藥品檢查報告逐步實現(xiàn)藥品監(jiān)管信賴。

2.4 藥品GMP缺陷示例庫實行動態(tài)管理。藥品檢查機構(gòu)可根據(jù)藥品管理法律法規(guī)制（修）訂、制藥技術(shù)進步、監(jiān)管科學(xué)發(fā)展以及制藥行業(yè)風(fēng)險領(lǐng)域，定期更新缺陷示例庫。

3 術(shù)語及其定義

3.1 檢查發(fā)現(xiàn)：是指檢查員在檢查過程中作出的基于客觀證據(jù)的發(fā)現(xiàn)或?qū)κ聦嵉年愂?。檢查發(fā)現(xiàn)可能是正面或者是負面的。描述正面的檢查發(fā)現(xiàn)及其結(jié)果應(yīng)該說明某個問題或流程執(zhí)行符合GMP規(guī)范；負面的檢查發(fā)現(xiàn)是指不符合GMP要求的缺陷。

3.2 缺陷：是檢查員在藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查期間觀察到并在藥品檢查報告中描述的負面檢查發(fā)現(xiàn)。缺陷應(yīng)經(jīng)藥品檢查機構(gòu)綜合評定，并確認(rèn)偏離藥品GMP的問題或不足。缺陷按照風(fēng)險分為三類：嚴(yán)重缺陷、主要缺陷和一般缺陷。

3.3 嚴(yán)重缺陷：是指與藥品GMP要求有嚴(yán)重偏離，產(chǎn)品可能對患者造成危害等重大風(fēng)險的缺陷。其定義包括：

（1）已造成或?qū)?dǎo)致生產(chǎn)出對人體健康有害的產(chǎn)品；

（2）檢查發(fā)現(xiàn)制藥企業(yè)生產(chǎn)假劣藥品或偽造、歪曲、篡改藥品制造過程數(shù)據(jù)；

（3）嚴(yán)重缺陷可包含幾個相關(guān)主要缺陷，且其中任何一個缺陷單獨時都不是“嚴(yán)重缺陷”，但合并在一起則發(fā)現(xiàn)質(zhì)量管理系統(tǒng)存在重大風(fēng)險。

3.4 主要缺陷：是指與藥品GMP要求有較大偏離的缺陷。該缺陷并非“嚴(yán)重缺陷”，但具有以下性質(zhì)和特點：

（1）已生產(chǎn)或可能生產(chǎn)出不符合其上市許可注冊要求、臨床試驗藥品、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或現(xiàn)行藥典標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品；

（2）不能確保有效實施藥品GMP所需控制措施；包括批放行或標(biāo)準(zhǔn)管理規(guī)程、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程未能有效實施，或執(zhí)行結(jié)果顯示藥品生產(chǎn)質(zhì)量關(guān)鍵人（包括質(zhì)量受權(quán)人）未能履行其職責(zé)；

（3）顯示已嚴(yán)重偏離藥品生產(chǎn)許可標(biāo)準(zhǔn)；

（4）主要缺陷可包含幾個相關(guān)一般缺陷，且其中任何一個缺陷單獨時都不是“主要缺陷”，但合并在一起則發(fā)現(xiàn)質(zhì)量管理系統(tǒng)存在運行失敗風(fēng)險。

3.5 一般缺陷：是指偏離藥品GMP要求，但尚未達到嚴(yán)重缺陷和主要缺陷程度的缺陷。即檢查發(fā)現(xiàn)顯示偏離藥品GMP，但沒有足夠的信息將一個缺陷分級為“嚴(yán)重”或“主要”，則可判定為“一般缺陷”。

3.6 建議項：是指一次性微小偏差通常不會正式成為缺陷，但會作為建議提醒制藥企業(yè)注意的事項。本指南也包括實施PIC/S藥品GMP規(guī)范或指南時，中國GMP與其標(biāo)準(zhǔn)存在差距的問題或缺陷。

3.7 產(chǎn)品風(fēng)險：本指南是指藥品及其生產(chǎn)過程存在的風(fēng)險。依據(jù)風(fēng)險高低分為高風(fēng)險產(chǎn)品、較高風(fēng)險產(chǎn)品和一般風(fēng)險產(chǎn)品。

3.9 一般風(fēng)險產(chǎn)品：本指南是指高風(fēng)險產(chǎn)品以外的其他產(chǎn)品。例如：非特殊管理的藥品、非無菌藥品等。

3.10 缺陷分級：根據(jù)風(fēng)險評定原則基于缺陷對患者可能造成危害或質(zhì)量管理體系影響程度等風(fēng)險高低，按一定的評估流程和評價標(biāo)準(zhǔn)，確定缺陷的分級。風(fēng)險高為嚴(yán)重缺陷，風(fēng)險較高為主要缺陷，風(fēng)險一般為一般缺陷。

3.11 檢查信賴：本指南是指藥品檢查機構(gòu)在發(fā)啟藥品GMP符合性時，根據(jù)另一個或幾個藥品檢查機構(gòu)已有的藥品GMP合規(guī)性檢查數(shù)據(jù)確認(rèn)的場地GMP合規(guī)水平而無需發(fā)啟現(xiàn)場檢查活動總稱。檢查信賴可以進行遠程評估程序（即非現(xiàn)場檢查）或書面審核，以保證活動確認(rèn)是可接受的。

4 缺陷分級的風(fēng)險評定

4.1 評定流程

藥品GMP檢查缺陷分級的評定流程包括：缺陷描述、缺陷合并與分組、缺陷初步分級、評估與調(diào)整、確認(rèn)不符合條款。

4.1.1 藥品檢查機構(gòu)和檢查員可根據(jù)《基于風(fēng)險評價藥品GMP檢查缺陷與分級管理工具》（附件1）對缺陷進行風(fēng)險評估，并確定其風(fēng)險級別。

4.1.2 藥品檢查技術(shù)機構(gòu)在進行綜合評定前，應(yīng)當(dāng)指定非檢查組成員（包括中心專職檢查員）對檢查報告及其缺陷描述進行審核。缺陷描述審核按照“RED”原則進行，即要求(R)、證據(jù)(E)和缺陷定義(D)進行完整描述。

4.1.3 檢查缺陷的描述應(yīng)客觀、準(zhǔn)確。除審核“RED”原則要素合規(guī)性，審核人員發(fā)現(xiàn)缺陷描述不符合以下內(nèi)容，應(yīng)當(dāng)由藥品檢查技術(shù)機構(gòu)致函檢查組，要求其說明有關(guān)問題和缺陷，但不得直接修改檢查報告及其缺陷描述：

（1）缺陷描述應(yīng)能真實、客觀反映被檢查制藥企業(yè)的實際情況，避免使用帶有偏見、夸大、推測的語句。

（2）缺陷內(nèi)容可包括標(biāo)準(zhǔn)要求、檢查證據(jù)和問題缺陷等3個部分。

（3）缺陷中如涉及的文件、設(shè)備、人員、物料等時，應(yīng)寫明相關(guān)信息，如文件名稱及編號、設(shè)備名稱及編號、人員姓名及崗位、物料規(guī)范名稱及批號等；涉及不同品種或相同品種不同規(guī)格的，應(yīng)寫明具體品種和規(guī)格。

4.1.4 檢查缺陷分級在運用《基于風(fēng)險評價藥品GMP檢查缺陷與分級管理工具》，基于風(fēng)險高低進行檢查缺陷分級一般性原則是：

（1）所評定的風(fēng)險與缺陷的性質(zhì)和出現(xiàn)次數(shù)；

（2）所評定的風(fēng)險與產(chǎn)品風(fēng)險類別；

（3）所評定的風(fēng)險與被檢查制藥企業(yè)的整改情況。

4.2 評定要點

4.2.1 將一個缺陷分級為“嚴(yán)重缺陷”時，檢查員應(yīng)結(jié)合“嚴(yán)重缺陷”定義及其危害風(fēng)險，并確定是否有明確的檢查證據(jù)及證據(jù)鏈。當(dāng)“嚴(yán)重缺陷”沒有明確的檢查證據(jù)證明，則該缺陷可能會被分級為“主要缺陷” 或“一般缺陷”。

4.2.2 根據(jù)本指南附件1《基于風(fēng)險評價藥品GMP檢查缺陷與分級管理工具》，對缺陷進行評估并初步確定初始分級；按附件2《基于風(fēng)險增加或降低因素缺陷分級解釋性指南》對可能會提升或降低風(fēng)險的因素進行評估，決定初始風(fēng)險分級升級、維持或降級。

4.2.3 根據(jù)附件3中《藥品GMP檢查缺陷分級示例表》，幫助確定檢查缺陷分級。

4.2.4 檢查缺陷組合與分組描述方式是影響缺陷分級的一個因素，在審核及綜合評定時，應(yīng)評估其是否指向核心缺陷。

5 缺陷風(fēng)險分級其他考量

5.1 檢查員應(yīng)針對嚴(yán)重缺陷及主要缺陷初始分級，按照規(guī)定及時向藥品檢查派出機構(gòu)進行快報，并建議采取相應(yīng)的風(fēng)險控制措施。

5.2 采取相應(yīng)風(fēng)險控制措施的建議應(yīng)考慮以下合規(guī)因素：

5.2.1 違法違規(guī)的嚴(yán)重程度；

5.2.2 “嚴(yán)重缺陷”和多個“主要缺陷”對患者健康與安全的風(fēng)險；

5.2.3 場地合規(guī)歷史及其行為是否存在主觀故意；

5.2.4 產(chǎn)品潛在風(fēng)險以及制藥企業(yè)擬定的預(yù)防糾正措施，包括評估在持續(xù)整改期間采取的臨時風(fēng)險控制措施有效性。

5.2.5 相同問題或缺陷再次發(fā)生的可能性；

5.2.6 單獨考量產(chǎn)品質(zhì)量不合格或管理失效導(dǎo)致的缺陷對特定風(fēng)險群體（例如：兒童或免疫功能低下患者）的臨床影響。在評估缺陷對臨床影響時，應(yīng)由專家支持，包括醫(yī)學(xué)專家和毒理學(xué)專家的意見；是否需要根據(jù)質(zhì)量缺陷決定藥品召回，如果發(fā)現(xiàn)缺陷與患者安全有關(guān)，需要立即采取措施；

5.2.7 在確保公眾用藥安全的前提下，可能的監(jiān)管措施對藥品市場可及性的影響。

6 確認(rèn)不符合項

6.1 藥品檢查報告經(jīng)檢查組討論或檢查機構(gòu)綜合評定后，應(yīng)當(dāng)確定缺陷最終風(fēng)險等級為嚴(yán)重缺陷、主要缺陷或一般缺陷。缺陷評定法規(guī)、規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)等依據(jù)及其引用條款。一般可在相應(yīng)的不符合項下標(biāo)示，評定依據(jù)包括執(zhí)行的藥品法律法規(guī)、現(xiàn)行版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其附錄、藥品標(biāo)準(zhǔn)等。

6.2 最終確認(rèn)的缺陷項，由藥品檢查技術(shù)機構(gòu)連同簡略檢查報告一并反饋給被檢查制藥企業(yè)，以進一步說明檢查缺陷判定前提條件。