在新藥IND時(shí)，不同劑型申報(bào)使用不同工藝的API，是否可行？
前提取決于API的工藝相差多大，是微小變更還是重大變更的換代工藝。臨床研究階段，原則上是可行的，但增加了管理的難度。工藝的進(jìn)化迭代是一步一步的，對(duì)于已經(jīng)申請(qǐng)的藥學(xué)資料原料藥工藝，通常再次申請(qǐng)時(shí)，工藝可以保持不變，或迭代，很少有返回到以前發(fā)生重大變化的老工藝再次申報(bào)，這對(duì)于質(zhì)量對(duì)比和橋接是一個(gè)不小的挑戰(zhàn)。
IND相關(guān)問題
問題1:緩控釋制劑的乙醇傾瀉實(shí)驗(yàn)，如果參比制劑和仿制制劑在40%的乙醇中完全沒有釋放，那指導(dǎo)原則中要求的5%和20%濃度的乙醇還有必要做嗎
答：有可能低濃度促進(jìn)釋放，建議做一下。
問題2:請(qǐng)問下臨床期間補(bǔ)充申請(qǐng)，申請(qǐng)表中的補(bǔ)充申請(qǐng)理由需要明確“可能會(huì)增加受試者安全性的重大藥學(xué)變更”嗎？
答：新增規(guī)格一般都要補(bǔ)充申報(bào)的； 理由中不需要體現(xiàn)問題中的描述，起草一下新規(guī)格增加的必要性作為補(bǔ)充申請(qǐng)的理由即可。
問題3:如果預(yù)灌封的制劑多規(guī)格申報(bào)。工藝完全一樣，只是在罐裝的時(shí)候不一樣規(guī)格罐裝。那我是需要每個(gè)規(guī)格都檢驗(yàn)還是可以檢驗(yàn)一批次出多個(gè)規(guī)格COA呢？這樣可以嗎？
答：裝量體積不同。包裝規(guī)格一致。可以一次檢測(cè)。
問題4:1類新藥兩個(gè)不同劑型所用API的工藝路線可以不一樣嗎？即CDE會(huì)同時(shí)批準(zhǔn)兩條工藝路線嗎？
答：IND階段原則上需要一致管理，持續(xù)變更優(yōu)化路線和雜質(zhì)譜。申報(bào)上，不同工藝路線API，不同到什么程度：理解為同一個(gè)API的變更和優(yōu)化，還是有更為關(guān)鍵的如晶型等層面不同？如果老路線的雜質(zhì)譜和新路線一致，后續(xù)批次的API就過渡到新工藝，應(yīng)該沒有問題。
問題5:請(qǐng)問對(duì)于消泡劑204大家是如何制定標(biāo)準(zhǔn)限度？沒有查詢到ICH中相關(guān)要求。
答：目前消泡劑基本是按照普通雜質(zhì)水平在做，優(yōu)先關(guān)注方法LOQ，最好可以做到0.01以下。至于限度可以根據(jù)檢出水平，給藥途徑，劑量來綜合判斷。一般口服建議：限度0.1%，LOQ：0.01%，注射劑：0.01%，LOQ：0.001%。
問題6:請(qǐng)問關(guān)于臨床期間變更的問題，原料藥的起始物料含量測(cè)定方法由氣相色譜法變更為液相色譜法，按照臨床期間變更的指導(dǎo)原則，原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更中重大變更包括變更關(guān)鍵檢查項(xiàng)目的分析方法（不同原理），現(xiàn)在是起始物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更，不知道是否與原料藥要求一致，需要?dú)w為重大變更？
答：變更影響起始物料的質(zhì)量了嗎？進(jìn)而影響原料藥的質(zhì)量了嗎？
補(bǔ)充問題：起始物料含量方法的變更原則上是會(huì)影響起始物料的質(zhì)量控制的，但是原氣相檢測(cè)方法的重復(fù)性，溶液穩(wěn)定性都不好，現(xiàn)在的液相方法能更準(zhǔn)確的控制起始物料的質(zhì)量，對(duì)原料藥質(zhì)量的影響目前沒有觀察到，用兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的物料生產(chǎn)出來的原料都是符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)且雜質(zhì)譜沒有明顯變化，超出鑒定限的雜質(zhì)種類無差異。
答：臨床期間變更參考臨床變更指南評(píng)估即可。
問題7:請(qǐng)問一個(gè)關(guān)于原料藥API分子量的問題：項(xiàng)目早期階段使用的Chemdraw畫圖軟件得到一個(gè)分子量A，隨著畫圖軟件版本的更新，現(xiàn)在使用的Chemdraw軟件得到的同一個(gè)API的分子量為B。A和B之間小數(shù)點(diǎn)后第二位有差異，這種情況是否需要更新質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)？若是需要更新，更新質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)是否有出處？國(guó)內(nèi)外的藥典或者指導(dǎo)原則有這方面的指導(dǎo)嗎？或者曾老師您有什么好的建議？
答：個(gè)人認(rèn)為沒有必要更新。若為已知化合物，按照藥典，merck索引等收錄的分子量引用即可。若為新化合物，保持不變應(yīng)該也沒問題。個(gè)人遇到過類似問題，申報(bào)的產(chǎn)品藥典分子量與現(xiàn)chemdraw所得分子量不一致，按照藥典申報(bào)的。
問題8:請(qǐng)問3期IND申請(qǐng)對(duì)于注冊(cè)批的數(shù)量是否有明確要求？是否和探索性臨床試驗(yàn)一樣，可以用一批臨床批申報(bào)？另外，臨床批的批量可以做到多?。ūＷC和未來上市的處方工藝比較一致的前提下）？
答：3期批量，盡量和商業(yè)化保持一致。
問題9:輔料登記平臺(tái)上，企業(yè)一欄有兩家，這兩家分別是生產(chǎn)商，供應(yīng)商嗎？
答：登記人（所有權(quán)人）；生產(chǎn)企業(yè)
問題10:請(qǐng)問進(jìn)口原料藥，廠家COA上目前還是兩年有效期，但是目前已獲得36個(gè)月長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)了，申請(qǐng)表上如果填寫36個(gè)月，注冊(cè)檢驗(yàn)時(shí)候中檢院會(huì)要求COA上效期也是36個(gè)月嗎？
答：如果24個(gè)月效期的樣品不影響注冊(cè)檢驗(yàn)樣品接收，申請(qǐng)表、COA、DMF穩(wěn)定性章節(jié)可以按照24個(gè)月申報(bào)。如果24個(gè)月不能滿足要求，就要考慮注冊(cè)檢驗(yàn)出36個(gè)月COA了，即使申報(bào)時(shí)都是24月有效期。
問題11:已有一個(gè)適應(yīng)癥的IND，想申報(bào)新適應(yīng)癥的IND，兩個(gè)都是腫瘤類適應(yīng)癥。且給藥途徑且劑量可以被舊IND覆蓋，那么新適應(yīng)癥是否可以直接申報(bào)IND，而無需補(bǔ)充新適應(yīng)癥的藥效和藥代數(shù)據(jù)呢？如果是需要的話，如有IIT數(shù)據(jù)了，這部分非臨床數(shù)據(jù)是否可以豁免呢？
答：IIT沒用，CDE那邊不太認(rèn)可。IIT豁免不了非臨床，主要看藥物機(jī)制，PK和毒理大部分大概率能免；藥效可能需要補(bǔ)一些，IIT作用確實(shí)可能不大。
NDA相關(guān)問題
問題12:請(qǐng)問已批準(zhǔn)的藥報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)時(shí)，如果在一個(gè)補(bǔ)充申請(qǐng)里報(bào)兩個(gè)重大變更，這個(gè)收費(fèi)和報(bào)一個(gè)重大變更時(shí)的補(bǔ)充申請(qǐng)一樣嗎？
答：一個(gè)申請(qǐng)表收費(fèi)9.98萬元，不管幾個(gè)變更。
問題13:請(qǐng)問一下創(chuàng)新藥上市申請(qǐng)可以申請(qǐng)前置核查嘛？
答：前置檢驗(yàn)是可以的，前置核查不可行。即使是BTD項(xiàng)目，目前了解到的核查也是遞交之后發(fā)起的。
問題14:一個(gè)組合包裝相關(guān)問題：目前兩個(gè)藥物分別由兩個(gè)廠家生產(chǎn)，可以申報(bào)組合包裝嗎，一個(gè)是新分子一個(gè)是已上市的。
答：可以的。
問題15:化藥創(chuàng)新藥，NDA的時(shí)候穩(wěn)定性數(shù)據(jù)要交幾個(gè)月的？可以外推嗎？
答：法規(guī)要求是12個(gè)月。如果創(chuàng)新藥拿到了一些認(rèn)定，比如BTD，是可以去溝通交流更短時(shí)間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。
問題16:請(qǐng)問NDA時(shí)臨床現(xiàn)場(chǎng)核查和藥學(xué)現(xiàn)場(chǎng)核查開展的時(shí)間一般相差多久？
答：我們相隔了兩周，時(shí)間還是取決于項(xiàng)目的優(yōu)先程度和老師們的工作安排。
問題17:請(qǐng)問有發(fā)補(bǔ)要求研究溴離子，有人知道溴離子限度放寬依據(jù)嗎？
答：分子量的±5%，使用滴定方法。
問題18:請(qǐng)問藥品上市后重大變更報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)，第一次報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)，申請(qǐng)表這里是選首次申請(qǐng)嗎？什么情況選多次申請(qǐng)，歷次申請(qǐng)?zhí)钍裁磧?nèi)容呢？寫不適用可以嗎？
答：不管你是第幾次補(bǔ)充申請(qǐng)，都填首次，除非之前審評(píng)撤回或未被批準(zhǔn)。這里的首次是針對(duì)你這個(gè)補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)的第幾次，不是針對(duì)品種。
問題19:輔料獲批的時(shí)候有生產(chǎn)工藝信息表、標(biāo)簽、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要提交嗎？
答：沒有。
問題20:關(guān)于輔料的名稱，制劑原研說明書和中國(guó)藥典的不一致，登記時(shí)是否要與中國(guó)藥典一致呢？輔料是否涉及核名的流程呢？
答：按中國(guó)藥典比較穩(wěn)妥，輔料會(huì)涉及核名。通常CDE發(fā)補(bǔ)通知中要求登記人去聯(lián)系藥典委核名。
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