ISO 10993-17:2023 是國際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）發(fā)布的醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的第17部分，主題為《醫(yī)療器械成分的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估》。該標(biāo)準(zhǔn)在2023年9月發(fā)布，相比2002版，有以下幾個(gè)方面的變化：
1.適用范圍
2002版主要描述了醫(yī)療器械可瀝濾物的人體允許限量（AL）的確定方法，未能涵蓋毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的內(nèi)容。2023版擴(kuò)展了之前的版本，分別從以下四個(gè)部分對(duì)醫(yī)療器械中可浸提物（或可瀝濾物）的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)行了全面闡述：
- 化學(xué)組分毒理學(xué)信息綜述
- 可耐受接觸水平（TCL）或可耐受攝入量（TI）推導(dǎo)
- 暴露評(píng)估
- 風(fēng)險(xiǎn)判定
該標(biāo)準(zhǔn)適用于醫(yī)療器械的化學(xué)表征信息，包括可浸提物、可瀝濾物和可釋放物，以及醫(yī)療器械的預(yù)期用途和要求。
該標(biāo)準(zhǔn)不適用于以下情況：
- 醫(yī)療器械成分不與人體接觸（如體外診斷器械）
- 醫(yī)療器械與人體的物理相互作用（如機(jī)械力、能量或表面形態(tài)等），除非化學(xué)暴露發(fā)生變化
- 醫(yī)療器械-藥物組合產(chǎn)品的活性藥物成分或醫(yī)療器械-生物組合產(chǎn)品的生物成分，因?yàn)榭赡苌婕邦~外的監(jiān)管考慮
- 醫(yī)療器械以外的其他暴露來源（如食物、水或空氣）
2.術(shù)語
2023版新增了幾個(gè)重要的術(shù)語，如下：
●毒理篩選閾值（TSL）：指特定時(shí)間段內(nèi)，已識(shí)別化學(xué)物質(zhì)不會(huì)對(duì)健康造成明顯損害的累積暴露劑量。TSL用于判斷已存在或可提取的鑒定化合物的總量是否會(huì)引起遺傳毒性、致癌性、全身毒性（如急性、亞急性、亞慢性、慢性）或生殖/發(fā)育毒性。當(dāng)一種化合物的總量（TQ）低于指定的TSL值時(shí)，可以判定為不具有毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)，且不需要對(duì)這些危害進(jìn)行進(jìn)一步的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；否則，需要進(jìn)行毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
●最大估計(jì)暴露量（EEDmax）：指每日接觸或進(jìn)入人體的化合物的最大估計(jì)暴露劑量。EEDmax可以根據(jù)化學(xué)表征測(cè)試中得到的浸提劑量（TQ），以最低接觸天數(shù)評(píng)估各個(gè)接觸時(shí)間段的最大估計(jì)暴露量；也可以根據(jù)釋放動(dòng)力學(xué)信息，模擬浸提動(dòng)態(tài)釋放過程中的單日最高劑量（HQ），以評(píng)估各個(gè)接觸時(shí)間段的最大估計(jì)暴露量。
●安全邊際值（MoS）：指可耐受接觸水平（TCL）或可耐受攝入量（TI）與最大估計(jì)暴露量（EEDmax）的比值。MoS作為健康風(fēng)險(xiǎn)的衡量指標(biāo)，當(dāng)MoS大于1時(shí)，認(rèn)為化合物的暴露量對(duì)健康沒有明顯的危害；當(dāng)MoS小于1時(shí)，認(rèn)為引起不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加。
3.毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的步驟
2023版規(guī)定了毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的四個(gè)步驟，分別是：
●化學(xué)組分毒理學(xué)信息綜述：通過開展醫(yī)療器械的化學(xué)表征分析，以識(shí)別患者人體可能接觸的化學(xué)物質(zhì)。應(yīng)用TSL確定已識(shí)別化學(xué)物質(zhì)的總量（TQ）是否過低而不會(huì)引起全身毒性、遺傳毒性、致癌性、生殖/發(fā)育毒性。若TQ高于TSL，評(píng)估其可獲得的毒理學(xué)信息（如體外或體內(nèi)毒性研究，以及人體流行病學(xué)研究/臨床試驗(yàn)/病例報(bào)告等），必要時(shí)采用交叉參考（Read-across）結(jié)構(gòu)類似物或通過計(jì)算機(jī)軟件預(yù)測(cè)（In silico）方法獲取足夠的毒性信息數(shù)據(jù)以評(píng)估其安全性。
●可耐受接觸水平（TCL）或可耐受攝入量（TI）推導(dǎo)：對(duì)于器械中存在安全性風(fēng)險(xiǎn)的化學(xué)物質(zhì)，基于器械預(yù)期臨床用途和相關(guān)物質(zhì)的毒性信息，選擇數(shù)據(jù)質(zhì)量較高的、保守的或臨床相關(guān)的、敏感的毒性數(shù)據(jù)（如無刺激作用水平（NIL）和最小刺激作用水平（MEL）等），并應(yīng)用修正因子（MF）進(jìn)行修正，以推導(dǎo)出不會(huì)引起不良反應(yīng)的可耐受接觸水平（TCL）或可耐受攝入量（TI）。TCL或TI是指每日接觸或進(jìn)入人體的化合物的最大劑量，不會(huì)引起不良反應(yīng)。
●暴露評(píng)估：對(duì)于器械中存在安全性風(fēng)險(xiǎn)的化學(xué)物質(zhì)，評(píng)估其在不同的接觸時(shí)間段內(nèi)的最大估計(jì)暴露量（EEDmax），并與TCL或TI進(jìn)行比較，計(jì)算出安全邊際值（MoS）。EEDmax可以根據(jù)化學(xué)表征測(cè)試中得到的浸提劑量（TQ），以最低接觸天數(shù)評(píng)估各個(gè)接觸時(shí)間段的最大估計(jì)暴露量；也可以根據(jù)釋放動(dòng)力學(xué)信息，模擬浸提動(dòng)態(tài)釋放過程中的單日最高劑量（HQ），以評(píng)估各個(gè)接觸時(shí)間段的最大估計(jì)暴露量。
●風(fēng)險(xiǎn)判定：對(duì)于器械中存在安全性風(fēng)險(xiǎn)的化學(xué)物質(zhì)，根據(jù)MoS的大小，判斷其對(duì)健康的風(fēng)險(xiǎn)水平。當(dāng)MoS大于1時(shí)，認(rèn)為化合物的暴露量對(duì)健康沒有明顯的危害；當(dāng)MoS小于1時(shí)，認(rèn)為引起不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加。如果MoS小于1，應(yīng)考慮采取措施降低暴露量，或者提供其他證據(jù)證明其安全性，或者在標(biāo)簽上進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)提示。
4.計(jì)算方法和工具
2023版提供了一些計(jì)算方法和工具，以幫助評(píng)估人體暴露于醫(yī)療器械成分的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)，如下：
●TSL表：提供了不同接觸時(shí)間段的TSL值，以及對(duì)應(yīng)的毒理學(xué)危害。TSL表可以用于篩選出需要進(jìn)行毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的化學(xué)物質(zhì)，以及確定其毒理學(xué)危害的類型。
●TTC表：提供了不同接觸時(shí)間段的TTC值，以及對(duì)應(yīng)的毒理學(xué)危害。TTC表可以用于推導(dǎo)出未識(shí)別化學(xué)物質(zhì)的TCL或TI，以及確定其毒理學(xué)危害的類型。
●修正因子表：提供了不同毒性數(shù)據(jù)來源的修正因子（MF），以及對(duì)應(yīng)的修正原因。修正因子表可以用于將毒性數(shù)據(jù)修正為適用于人體的TCL或TI。
●釋放動(dòng)力學(xué)信息：提供了醫(yī)療器械中化學(xué)物質(zhì)的釋放動(dòng)力學(xué)模型，以及對(duì)應(yīng)的參數(shù)。釋放動(dòng)力學(xué)信息可以用于模擬浸提動(dòng)態(tài)釋放過程中的單日最高劑量（HQ），以評(píng)估各個(gè)接觸時(shí)間段的最大估計(jì)暴露量。
5.總結(jié)
ISO 10993-17:2023是一項(xiàng)關(guān)于醫(yī)療器械成分的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的國際標(biāo)準(zhǔn)，它為醫(yī)療器械的生物相容性評(píng)價(jià)提供了一種科學(xué)、合理、有效的方法。該標(biāo)準(zhǔn)不僅擴(kuò)大了適用范圍，涵蓋了醫(yī)療器械的可浸提物、可瀝濾物和可釋放物，還新增了一些重要的術(shù)語，如TSL、EEDmax、MoS等，規(guī)定了毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的四個(gè)步驟，提供了一些計(jì)算方法和工具，以幫助評(píng)估人體暴露于醫(yī)療器械成分的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)。該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于保障醫(yī)療器械的安全性和有效性，促進(jìn)醫(yī)療器械的創(chuàng)新和發(fā)展，具有重要的意義和價(jià)值。
6.參考資料
1）ISO 10993-17:2002 - Biological evaluation of medical devices-Part 17: Establishment of allowable limits for leachable substances
2）ISO 10993-17:2023 - Biological evaluation of medical devices -Part 17：Toxicological risk assessment of medical device constituents
原創(chuàng)供稿：科標(biāo)醫(yī)學(xué)技術(shù)研發(fā)中心毒理評(píng)估部
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