摘要：通過回顧總結(jié)中藥變更監(jiān)管要求歷史， 結(jié)合審評與監(jiān)管所遇實際問題， 對已上市中藥變更指導(dǎo)原則相關(guān)要求中關(guān)鍵問題進行討論和思考， 并提出了幾點監(jiān)管建議， 以期為相關(guān)企業(yè)理解指導(dǎo)原則和監(jiān)管部門統(tǒng)一思想提供參考。科學(xué)有效的變更管理是提升中藥質(zhì)量的重要監(jiān)管工具， 不斷完善變更管理和監(jiān)管， 走出中藥特色的科學(xué)監(jiān)管之路。
國務(wù)院發(fā)布的《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要（2016?2030年）》中要求全面提升中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展水平，加大中成藥二次開發(fā)力度，培育一批具有國際競爭力的名方大藥[1]。
2017年中共中央辦公廳國務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》中鼓勵企業(yè)加強已上市產(chǎn)品的繼續(xù)研究，持續(xù)完善生產(chǎn)工藝[2]。2019年新修訂《藥品管理法》加強了對藥品上市后變更的重視，專門設(shè)置了“藥品上市后管理”章節(jié)，根據(jù)變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風(fēng)險和產(chǎn)生影響程度，實施分級管理模式[3]。2019年國務(wù)院《關(guān)于促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》提出優(yōu)化已上市中藥變更技術(shù)要求等改革完善中藥注冊管理等意見[4]。根據(jù)中央文件精神，國家藥監(jiān)局2020年發(fā)布了《關(guān)于促進中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實施意見》，明確鼓勵對已上市中藥進行二次開發(fā)，優(yōu)化變更相關(guān)技術(shù)要求等促進中藥守正創(chuàng)新的舉措[5]，其后發(fā)布了《藥品上市后變更管理辦法（試行）》[6]，同年國家藥審中心（CDE）先后發(fā)布了已上市化藥、中藥和生物制品變更技術(shù)指導(dǎo)原則，逐步落實中央相關(guān)精神和戰(zhàn)略部署，堅持鼓勵創(chuàng)新與嚴格藥品監(jiān)管并重的基本原則。
受中藥相關(guān)利好政策的影響，社會上重新出現(xiàn)了一股關(guān)注中藥的熱潮。本單位為推動上海的醫(yī)藥發(fā)展，主動服務(wù)企業(yè)，2020年至今統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示相關(guān)企業(yè)中藥（含醫(yī)療機構(gòu)制劑）咨詢件數(shù)量和占比逐年遞增，2023年1月至8月的數(shù)據(jù)顯示中藥相關(guān)咨詢件占比已達60％以上。中藥相關(guān)咨詢中，除部分為省局負責(zé)審評審批的醫(yī)療機構(gòu)制劑備案咨詢外，藥品的工藝變更、場地變更、恢復(fù)生產(chǎn)關(guān)聯(lián)變更等占比較高，表明中藥上市后變更內(nèi)容的多樣性和復(fù)雜性。
1、 已上市中藥變更監(jiān)管要求的歷史演變
中藥變更管理大致經(jīng)歷了變更管理制度的初步建立、變更管理體系的初步形成和逐步完善這3個階段[7]，其中2011年《已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則（一）》（以下簡稱“2011年版變更指導(dǎo)原則”）[8]對中藥生產(chǎn)工藝、輔料等的變更，根據(jù)其對藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物吸收、利用的影響程度將已上市中藥變更劃分為Ⅰ類（微?。?、Ⅱ類（中度）和Ⅲ類變更（重大）。2017年《已上市中藥生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（以下簡稱“2017年版變更指導(dǎo)原則”）[9]對2011年版變更指導(dǎo)原則中“變更生產(chǎn)工藝”內(nèi)容做了補充和完善。
2020年版《藥品注冊管理辦法》在藥品監(jiān)管理念方面有所創(chuàng)新，引入了藥品全生命周期管理理念，建立了從藥品研發(fā)到上市后管理全過程、全鏈條的監(jiān)管制度，增設(shè)了藥品上市后變更一章，充分體現(xiàn)了2019年修訂版《藥品管理法》的要求，強化了藥品上市后研究和變更管理的相關(guān)要求，要求主動開展藥品上市后研究，加強對已上市藥品的持續(xù)管理，明確藥品生產(chǎn)變更等審批類、備案類和報告類變更申報途徑，體現(xiàn)了藥品全生命周期管理和貫徹“放管服”的改革要求[10]。
根據(jù)國務(wù)院《關(guān)于促進中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》中關(guān)于改革完善中藥注冊管理的意見，國家藥監(jiān)局在充分挖掘中醫(yī)藥特點和發(fā)展規(guī)律，堅持促進中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的理念下，凝聚各界廣泛共識對2011年版和2017年版變更指導(dǎo)原則進行了修訂和完善[11]，2021年4月CDE發(fā)布了《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（以下簡稱“2021年版變更指導(dǎo)原則”）[12]。
在2011年版、2017年版變更指導(dǎo)原則中，關(guān)于中藥注射劑因其特殊性均說明相關(guān)變更指導(dǎo)原則將另行制定，早在2008年CDE相關(guān)新聞中發(fā)布了《已上市中藥注射劑變更研究指導(dǎo)原則》已完成定稿討論待發(fā)布[13]，但最終該指導(dǎo)原則未正式發(fā)布。2021年版變更指導(dǎo)原則中亦說明中藥注射劑等制劑的變更應(yīng)參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則、技術(shù)要求開展相關(guān)研究工作。中藥注射劑屬于高風(fēng)險品種，對于各類變更應(yīng)慎重，對藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性應(yīng)進行全面的研究，如中藥注射劑包裝規(guī)格的變更，并不是單單涉及裝量的改變，還有可能涉及對滅菌等方面的影響，應(yīng)按照重大變更開展相關(guān)研究[14]。
2、 已上市中藥變更指導(dǎo)原則相關(guān)要求的討論和思考
2.1 “重大變更”與“補充申請”
變更指導(dǎo)原則中的“變更”內(nèi)涵與其他法規(guī)文件中的“變更”以及變更指導(dǎo)原則中的“重大變更”與向CDE提交“補充申請”并不等同。根據(jù)對《藥品上市后變更管理辦法（試行）》“藥品上市后變更不得對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生不良影響”規(guī)定及變更指導(dǎo)原則中所列舉“重大變更”情形的理解，其他法規(guī)文件中的“變更”內(nèi)涵更寬泛，基本可用“改變”“變化”等詞替代，而變更指導(dǎo)原則中的“變更”更強調(diào)的是“基本不變”（除提高質(zhì)量可控性和安全性），說的是各種變化后藥學(xué)等同性，“差別不大”是關(guān)鍵詞。變更指導(dǎo)原則中的“重大變更”無一種情形為“明顯影響”，即一旦“明顯影響”的“改變”就再也不屬于變更指導(dǎo)原則中“變更”范疇。同樣，“補充申請”內(nèi)涵亦大于“重大變更”，《已上市中藥變更事項及申報資料要求》規(guī)定的“需審批的補充申請事項”中，如“變更適用人群范圍”“變更用法用量”等涉及臨床的變更均可能不僅僅屬于“重大變更”，上述變更極可能存在“明顯影響”藥學(xué)和臨床的變化，基于該類變化評價跨專業(yè)、難度大、難以統(tǒng)一監(jiān)管尺度等考量，將這些變更事項的審評審批權(quán)集中于國家藥監(jiān)部門。
中藥有其特點和不同的審評關(guān)注點，不能完全用化藥思維對待變更。檢查中發(fā)現(xiàn)有企業(yè)在制定的《中藥制劑變更事項清單》中，參照化藥變更指導(dǎo)原則和《已上市化學(xué)藥品和生物制品臨床變更技術(shù)指導(dǎo)原則》，將變更使用未通過批準或CDE登記狀態(tài)為“Ｉ”的中藥制劑原料（飲片、提取物）、中藥適用人群、用法用量等改變確定為重大變更。由于GMP要求建立變更控制，不屬于“重大變更”范疇的變更如何在質(zhì)量管理文件中進行規(guī)定很難。建議在GMP質(zhì)量管理文件中，對于不屬于“重大變更”的中藥“補充申請”事項內(nèi)容需要一事一議，如上述使用未獲批的中藥提取物，除注冊條線要求外，監(jiān)管條線還存在生產(chǎn)和使用備案的特別監(jiān)管要求，不宜在企業(yè)內(nèi)部“變更管理程序”等原則性文件中參照中藥以外的其他文件預(yù)設(shè)框定，但要明確需要補充申請的變更，應(yīng)待國家批準后實施，再關(guān)閉變更管理。
2.2 “藥味變更”
已上市中藥“藥味變更”，包括炮制方法、產(chǎn)地等是否屬于變更范疇。由于對飲片炮制與中藥生產(chǎn)前處理的理解差異，2017年版變更指導(dǎo)原則將變更飲片炮制方法（如法半夏改為姜半夏、蜜炙改為生用）歸類為“重大變更”，而2021年版變更指導(dǎo)原則將改變飲片炮制方法明確不屬于變更范疇。對已上市中藥申請相關(guān)變更，不應(yīng)對藥材基原、藥用部位、炮制方法等進行變更。需要注意的是，飲片不同的切制方式如橫切片改為縱切片，2種片形所含藥材部位不同可能導(dǎo)致物質(zhì)基礎(chǔ)差異較大而不屬于“微小變更”。另外，已上市中藥處方藥味基原不應(yīng)隨著《中國藥典》變化而變化，如川貝母基原在2010年版《中國藥典》增加了瓦布貝母、太白貝母2種基原，對于2010年以前上市的含川貝母的中藥，不應(yīng)簡單地將瓦布貝母或太白貝母作為川貝母在該中藥中使用[15]，這點注冊條線很清楚，但監(jiān)管條線容易忽視。又如自漢代以來人參凈制多去蘆已形成醫(yī)家共識，《本草蒙荃》將參蘆列為涌吐藥，相對補氣補虛功效為主的人參而言，參蘆作為非入藥部位需去除[16]。但現(xiàn)代研究并未發(fā)現(xiàn)參蘆中含催吐成分，臨床應(yīng)用亦未發(fā)現(xiàn)催吐現(xiàn)象，主張人參應(yīng)用可不去蘆[17]。故《中國藥典》及部分參照藥典的省級炮規(guī)未再要求人參去蘆操作，僅上海炮規(guī)等仍堅持“用時去蘆”等中醫(yī)傳統(tǒng)。對上海某中藥生產(chǎn)企業(yè)進行檢查時發(fā)現(xiàn)，該企業(yè)某品種藥味所含人參提取物為采購人參藥材后自行去蘆前處理后再投料提取生產(chǎn)而得。詢問人參去蘆依據(jù)時，企業(yè)無法準確回答，但告知去蘆操作是從該品種獲批以來從未改變。課題組認為企業(yè)做法值得肯定，在沒有搞清楚為什么要改變的情況下，不應(yīng)僅為適應(yīng)新標準變化而調(diào)整生產(chǎn)工藝，傳承亦是中藥高質(zhì)量發(fā)展的重要方面，中藥變更勿忘遵循中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論。
對于中藥材產(chǎn)地變更，變更指導(dǎo)原則中未明確藥材產(chǎn)地變更是否屬于變更范疇，僅GMP附錄中藥制劑規(guī)定“中藥材來源應(yīng)當相對穩(wěn)定。注射劑生產(chǎn)所用中藥材的產(chǎn)地應(yīng)當與注冊申報資料中的產(chǎn)地一致，盡可能采用ＧＡＰ中藥材”[18]。對于已上市多年的老品種，省級監(jiān)管部門無法確認原獲批的藥材產(chǎn)地信息，考慮到中藥材產(chǎn)地是一個適生區(qū)的概念而非等同于行政區(qū)域劃分，并且中藥材質(zhì)量與藥材產(chǎn)地環(huán)境及相應(yīng)的產(chǎn)地加工方法密切相關(guān)，故企業(yè)擬變更藥材產(chǎn)地時，應(yīng)進行產(chǎn)地藥材資源充分評估（包括環(huán)境和產(chǎn)地加工差異），重點關(guān)注藥材質(zhì)量（成分群）差異，慎重評估變更的風(fēng)險。
2.3 與法定標準制法的一致性
中藥品種經(jīng)歷多次標準變遷，如地方標準升部頒標準，其后又收入《中國藥典》。在標準變遷過程中，可能涉及處方藥味、生產(chǎn)工藝描述的變化，產(chǎn)生了不少與實際生產(chǎn)情況不符的“生產(chǎn)工藝變更”。有部分企業(yè)出于技術(shù)保密的考慮，造成實際生產(chǎn)工藝與標準規(guī)定的制法不一致。上述不一致有專家認為不屬于工藝變更的范疇，監(jiān)管雙方應(yīng)尊重歷史和客觀實際，基于產(chǎn)品多年臨床使用情況及不良反應(yīng)情況、省級藥監(jiān)部門的上市后監(jiān)管、過往注冊備案工藝的審核確認、標準管理部門的審核等綜合評估[19]，建議企業(yè)根據(jù)評估結(jié)果與監(jiān)管部門溝通，確認是否需要備案或補充申請。
2.4 變更中“已確認工藝”的認定
《藥品上市后變更管理辦法（試行）》規(guī)定“新修訂《藥品管理法》和《藥品注冊管理辦法》實施前，按原變更管理的有關(guān)規(guī)定和技術(shù)要求經(jīng)研究、驗證證明不影響藥品質(zhì)量的已實施的變更，或經(jīng)過批準、再注冊中已確認的工藝”作為認定是否存在變更判斷的依據(jù)。其中關(guān)于再注冊已確認工藝在該文件的政策解讀中指出，根據(jù)《關(guān)于藥品再注冊審查有關(guān)問題處理意見的函》（食藥監(jiān)注函〔2010〕168號）規(guī)定“再注冊申報工藝與原批準工藝相比發(fā)生變更的，若工藝變更不影響藥品質(zhì)量，需報省局備案后再予再注冊；若工藝變更影響藥品質(zhì)量，需報補充申請待批準后再予再注冊”的要求，通過再注冊的藥品，其申報工藝合法性已經(jīng)經(jīng)省級監(jiān)管部門或國家局審查。
再注冊對工藝合法性的確認，實際情況比較復(fù)雜。正常生產(chǎn)品種再注冊時，企業(yè)需按要求提供處方、工藝與原注冊核準一致的承諾；若發(fā)生變更，則企業(yè)需提供變更情況列表，自評估確定變更分類及對產(chǎn)品質(zhì)量的影響等資料。審評員會查詢藥品注冊審批系統(tǒng)中該品種上次再注冊時提交的處方、工藝等文件與之進行變更情況的核對和變更等級的判斷。對于非微小變更，企業(yè)在進行后續(xù)開展相關(guān)研究驗證等承諾后，相應(yīng)批件會留“根據(jù)《藥品注冊管理辦法》對相關(guān)變更進行評估”等要求。根據(jù)“藥品再注冊同時發(fā)生變更時，再注冊申報資料不作為核準工藝的依據(jù)，仍以原注冊申報或補充申請核準工藝作為原注冊核準工藝”的原則，這種情況下，即本次再注冊提交的工藝未被認可，企業(yè)需退回到原注冊核準的工藝，在備案或批準前仍按原工藝進行生產(chǎn)。對于長期不生產(chǎn)的品種，其再注冊時原輔包來源、標準等無法填報，且提供的生產(chǎn)工藝資料中工藝描述簡單，未對關(guān)鍵工藝參數(shù)等進行細化和明確，僅對處方、工藝等與原注冊核準的一致進行承諾，在未對具體內(nèi)容進行審查的情況下給予再注冊。這類長期不生產(chǎn)的品種恢復(fù)生產(chǎn)時同時發(fā)生變更的情況不符合“再注冊中已確認的工藝”的要求，仍應(yīng)以原注冊核準工藝作為變更前工藝進行變更等級評估。
2.5 “基本不產(chǎn)生影響”“不產(chǎn)生明顯影響”的界定
中藥變更指導(dǎo)原則中根據(jù)對變更前后物質(zhì)基礎(chǔ)的總體情況和單一成分（群）變化程度，在具體適用情形表述上將“基本不產(chǎn)生影響”的規(guī)定為微小變更，“不產(chǎn)生明顯影響”的規(guī)定為中等變更，由于中藥質(zhì)量評價的復(fù)雜性，其變化程度未像化藥“顯著變化”有明確定義[20]。中藥活性成分或指標成分含量是質(zhì)量評價的重要指標，但目前大多數(shù)含量測定成分與中藥質(zhì)量、有效性及安全性關(guān)聯(lián)不強，且其含量有常量、微量甚至痕量等不同情況，其測定準確度也存在差別，因此不宜一概而論，難以在指導(dǎo)原則中制定統(tǒng)一的量化要求，企業(yè)應(yīng)根據(jù)具體品種情況進行研究評估。
2.6 藥品標準的執(zhí)行
根據(jù)《藥品標準管理辦法》，我國藥品標準分為國家藥品標準、藥品注冊標準和省級中藥標準[21]。2019年修訂版《藥品管理法》《藥品標準管理辦法》規(guī)定，《中國藥典》和部／局頒藥品標準為國家藥品標準，其中中藥相關(guān)部／局頒藥品標準有《衛(wèi)生部藥品標準》的中藥材標準、中藥成方制劑標準、藏／蒙／維藥分冊、新藥轉(zhuǎn)正標準以及《國家藥品標準》新藥轉(zhuǎn)正標準、《國家中成藥標準匯編》中成藥地方標準上升國家標準[22]、進口藥材標準[23]、補充方法批件、國家中藥飲片炮制規(guī)范、中藥配方顆粒國家藥品標準等。質(zhì)量標準按從嚴程度來分，又可分為內(nèi)控標準、放行標準、貨架期標準、注冊標準等。根據(jù)藥品注冊管理辦法規(guī)定，藥品注冊標準包括質(zhì)量指標、檢驗方法以及生產(chǎn)工藝等技術(shù)要求。
2019年新修訂《藥品管理法》規(guī)定“藥品應(yīng)當按照國家藥品標準和經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門核準的生產(chǎn)工藝進行生產(chǎn)”“不符合國家藥品標準的，不得放行”。此前的《藥品注冊管理辦法》要求“生產(chǎn)該藥品的藥品生產(chǎn)企業(yè)必須執(zhí)行該藥品注冊標準”，在2020年版《藥品注冊管理辦法》將“必須執(zhí)行藥品注冊標準”，修訂為藥品批準上市后應(yīng)當按照核準的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標準生產(chǎn)藥品，并按照藥品GMP要求進行細化和實施。《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》規(guī)定藥品生產(chǎn)、產(chǎn)品放行等全過程應(yīng)確保所生產(chǎn)的藥品符合注冊要求，規(guī)定“采用新的檢驗方法”“檢驗方法需變更的”等情形應(yīng)對檢驗方法進行驗證或確認?！端幤飞a(chǎn)現(xiàn)場檢查風(fēng)險評定指導(dǎo)原則》將“批準放行銷售前，未按照質(zhì)量標準完成對成品的全項檢驗”列為嚴重GMP不符合缺陷[24]。新修訂《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》規(guī)定從事藥品（包括中藥飲片）生產(chǎn)應(yīng)確保生產(chǎn)過程持續(xù)符合法定要求（按照國家藥品標準、藥品注冊標準和生產(chǎn)工藝進行生產(chǎn)），建立放行標準，確保藥品達到規(guī)定的國家藥品標準和藥品注冊標準[25]。國家藥監(jiān)局發(fā)布的《藥品上市許可持有人落實藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定》強調(diào)要確保生產(chǎn)控制和質(zhì)量控制符合相關(guān)法規(guī)要求、標準要求，確保已放行產(chǎn)品的生產(chǎn)、檢驗均符合相關(guān)法規(guī)、藥品注冊管理要求和質(zhì)量標準[26]。從相關(guān)法規(guī)文件修訂考量中可知，基于藥品質(zhì)量源于生產(chǎn)而非檢驗的理念，對于生產(chǎn)必須執(zhí)行法定工藝有較明確要求，而對于檢驗放行是否必須執(zhí)行法定標準，特別是分析方法，法規(guī)文件中基本使用“符合”“滿足”“達到”等詞來表述監(jiān)管要求。需指出的是，《中國藥典》凡例規(guī)定“采用其他方法，應(yīng)進行方法學(xué)驗證，并與規(guī)定的方法比對，根據(jù)試驗結(jié)果選擇使用，但應(yīng)以本版藥典規(guī)定的方法為準”，即企業(yè)經(jīng)方法比對和驗證后可建立非法定內(nèi)控標準進行放行檢驗，但結(jié)果仲裁仍以法定標準為準。對于國家和省市尚未建立藥品相關(guān)檢驗方法的，可采用國際公認的檢驗方法，其結(jié)果可作為執(zhí)法認定的參考[27]。實際監(jiān)管中發(fā)現(xiàn)有企業(yè)獨家品種執(zhí)行藥典標準，企業(yè)放行標準中“含量測定”項較藥典方法進行了流動相組成優(yōu)化（不屬于藥典通則“0512高效液相色譜法”中規(guī)定的可允許調(diào)整范圍），企業(yè)對上述檢驗方法變更進行了驗證?；谒幤繁O(jiān)管成本及變更合規(guī)性的考量，建議企業(yè)按變更指導(dǎo)原則進行研究，并與現(xiàn)行法定方法進行一致性比對，申請對藥典標準修訂或補充申請。
2.7 變更藥品標準
歷版《中國藥典》實施公告及《藥品標準管理辦法》規(guī)定，收載至新版藥典的品種，自執(zhí)行之日起，原收載于歷版藥典及其他國家藥品標準的同品種藥品標準廢止。由于中藥同品種及長期不生產(chǎn)情況較多，相關(guān)企業(yè)應(yīng)密切關(guān)注中藥國家標準的制修訂，如藥典升版、國家藥品標準制修訂立項、草案公示等信息，及時評估執(zhí)行可行性和反饋意見。執(zhí)行藥典標準的中藥品種可根據(jù)收錄藥典版次時相應(yīng)的藥典實施公告相關(guān)要求執(zhí)行[28?30]，變更標準可通過國家藥典委發(fā)布的相關(guān)程序進行修訂／勘誤外[31?32]，如涉及處方、制法、功能與主治、用法用量、規(guī)格等項目修訂，應(yīng)按變更管理規(guī)定完成相應(yīng)審批、備案或報告后方可對國家標準的相關(guān)項目提出修訂。執(zhí)行注冊標準的品種應(yīng)按《藥品注冊管理辦法》《已上市中藥變更事項及申報資料要求》等有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。
2.8 不屬于變更范疇的情形
2021年版變更指導(dǎo)原則規(guī)定變更不應(yīng)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，引起明顯改變的，應(yīng)進行安全性、有效性全面評價，結(jié)合歷版變更指導(dǎo)原則規(guī)定情形的差異，這類情形大致有變更飲片炮制方法、改變提取溶劑種類、對藥物吸收利用有明顯影響的成型工藝方法的改變、制劑中增加或刪除對藥物吸收利用有明顯影響的輔料等。上述屬于“引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物吸收、利用明顯改變的”改變，不再屬于上市后變更補充申請途徑，而應(yīng)按《中藥注冊分類及申報資料要求》按2.4類中藥改良型新藥進行申報。若堅持主張物質(zhì)基礎(chǔ)等未發(fā)生明顯改變，應(yīng)提供支持性研究和驗證數(shù)據(jù)。2017年版變更指導(dǎo)原則將“藥液的普通過濾工藝變更為超濾工藝”確定為中等變更，但考慮到超濾與普通過濾有較大區(qū)別，建議考察超濾截留成分情況并結(jié)合產(chǎn)品特點，對變更前后藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的變化開展充分質(zhì)量對比研究，其中對比研究指標應(yīng)能反映質(zhì)量變化情況，當質(zhì)量變化屬于重大變更或已經(jīng)超出變更范疇時，建議與監(jiān)管部門溝通交流確定。
3、 已上市中藥變更的相關(guān)監(jiān)管建議
3.1 落實企業(yè)主體責(zé)任，重視變更研究和管理
根據(jù)2019年修訂版《藥品管理法》，未按規(guī)定對藥品生產(chǎn)過程中的變更進行報告、備案和申報批準的，給予警告、責(zé)令限期改正、沒收違法所得、罰款、責(zé)令停產(chǎn)等處罰?！吨腥A人民共和國藥品管理法實施條例（修訂草案征求意見稿）》規(guī)定省級監(jiān)管部門發(fā)現(xiàn)已實施備案或者報告類變更的研究和驗證結(jié)果不足以證明變更科學(xué)、合理、風(fēng)險可控的，應(yīng)要求持有人改正并按照改正后的管理類別重新提出申請，對已上市的藥品開展風(fēng)險評估并采取相應(yīng)風(fēng)險控制措施[33]?！端幤窓z查管理辦法（試行）》規(guī)定檢查組應(yīng)結(jié)合品種生產(chǎn)工藝等制定檢查方案[34]?！端幤飞a(chǎn)現(xiàn)場檢查風(fēng)險評定指導(dǎo)原則》中將“工藝規(guī)程與注冊要求不一致”列為嚴重不符合GMP缺陷[35]。國家核查中心在2022年4月11日關(guān)于征求《藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查風(fēng)險評定指導(dǎo)原則》及其缺陷舉例修訂意見的函（藥監(jiān)藥注函〔2022〕222號）中將“工藝變更引入影響產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險，但未經(jīng)過系統(tǒng)的研究和評估”新增為嚴重缺陷。新版藥管法實施以來，國家藥監(jiān)局在歷年年度藥品上市后監(jiān)管工作要點、專項檢查方案等文件中均要求重點檢查生產(chǎn)工藝變更等情況，相關(guān)企業(yè)應(yīng)進一步重視變更管理，充分落實企業(yè)主體責(zé)任。對可能影響中藥獨家品種供應(yīng)可及性的相關(guān)變更應(yīng)及早與相應(yīng)監(jiān)管部門進行溝通。
3.2 提高企業(yè)和監(jiān)管人員對變更管理辦法和技術(shù)指導(dǎo)原則的理解
變更指導(dǎo)原則反復(fù)強調(diào)指導(dǎo)原則中所規(guī)定的變更等級只是基于一般考慮，如變更指導(dǎo)原則中明確將變更注射劑包裝材料列為重大變更，有企業(yè)按規(guī)定進行變更研究并根據(jù)《關(guān)于加強藥用玻璃包裝注射劑藥品監(jiān)督管理的通知（食藥監(jiān)辦注〔2012〕132號）》將注射劑包材材質(zhì)由“棕色低硼硅玻璃管制注射劑瓶”變更為“棕色中硼硅玻璃管制注射劑瓶”，變更管理類別由“重大變更”降低為“中等變更”[36]，表明企業(yè)和監(jiān)管部門對變更實現(xiàn)藥品質(zhì)量提升的追求和擔當。再者，2021年版變更指導(dǎo)原則根據(jù)溶劑類別將非水提提取工藝參數(shù)變更確定為重大變更，查詢備案信息數(shù)據(jù)庫可知，某中藥品種提取溶劑由石油醚（30～60℃）變更為石油醚（60～90℃），完成了省局變更備案。不同沸點提取溶劑石油醚的變更對產(chǎn)品質(zhì)量的影響是否大于提取工藝參數(shù)的變更，實施中等變更的備案管理是否妥當；某菌絲膠囊屬于化藥批準文號，通過省局備案完成了制粒方式從濕法制粒變更為一步制粒是否妥當；部分品種規(guī)范規(guī)格表述未按要求進行申報而通過省局備案是否妥當；實際所遇變更的復(fù)雜情況，有些不僅僅是技術(shù)和風(fēng)險問題，還與監(jiān)管考量相關(guān)。企業(yè)和監(jiān)管部門可通過風(fēng)險矩陣列表來研究變更指導(dǎo)原則的變遷和背后制定的考慮，不斷深入學(xué)習(xí)和理解，并結(jié)合具體實際情況，綜合評估變更風(fēng)險及監(jiān)管規(guī)定，切勿教條套用。
3.3 加強注冊審評與上市后監(jiān)管的協(xié)同融合
全過程質(zhì)量控制和風(fēng)險管理是基于中藥多成分復(fù)雜體系而確立的業(yè)界共識之一，中藥質(zhì)量更多來自于藥材飲片源頭控制、生產(chǎn)控制等藥品生產(chǎn)全過程質(zhì)量控制和追溯，中藥審評重點關(guān)注的是質(zhì)量可控性和穩(wěn)定均一性[37]。相對于其他藥品，中藥科學(xué)監(jiān)管更需國家審評部門與省級監(jiān)管部門之間建立良好的監(jiān)管信息溝通來解決與其他部門、社會間的協(xié)同共治問題。建議考慮納入上市后監(jiān)管風(fēng)險作為中藥審評考量，形成以注冊審評為導(dǎo)向，事后監(jiān)管為反饋的協(xié)同機制。只有注冊時充分兼顧監(jiān)管關(guān)注的風(fēng)險點，建立注冊成功的良好循環(huán)，才是中藥應(yīng)有的監(jiān)管科學(xué)之路。
4、 結(jié)語
基于風(fēng)險控制完善上市后變更管理，加強對高風(fēng)險變更品種的審評審批，強化持有人主動提升中藥質(zhì)量的主體責(zé)任意識，提升持有人對產(chǎn)品的全生命周期管理能力是加強中藥科學(xué)監(jiān)管和促進中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的重要措施[38]。已發(fā)布的變更指導(dǎo)原則所列情形是基于當前審評和監(jiān)管認識制定的一般原則，企業(yè)應(yīng)結(jié)合對自身品種特點和生產(chǎn)、質(zhì)量控制情況的深入理解進行合理變更，根據(jù)研究結(jié)果評估確定變更級別，加強與監(jiān)管部門的溝通交流。各級監(jiān)管部門需進一步深刻領(lǐng)會變更指導(dǎo)原則及其傳達的具有中藥特色的監(jiān)管理念，加強熟悉變更中新技術(shù)、新方法、新設(shè)備等應(yīng)用，在審評?監(jiān)管全鏈條監(jiān)管中落實監(jiān)管職責(zé)，創(chuàng)新監(jiān)管方法，共同為早日實現(xiàn)中藥制造水平全面提升而努力。
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