臨床前研究有助于增加藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)科學(xué)家對(duì)于藥物分子的認(rèn)識(shí)和理解，做到知己知彼的程度，有助于使用已知活性成分更有效地開發(fā)以及配制對(duì)患者友好的劑型。前期的研究和測(cè)試有助于找到研究藥物的特點(diǎn)和短板，有針對(duì)性的設(shè)計(jì)和解決問題，而不是帶著問題去去嘗試進(jìn)行臨床試驗(yàn)。監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于IND的申報(bào)整體上是把決定權(quán)交給藥物研發(fā)企業(yè)的，但是不代表后期的申報(bào)也是如此。
本著負(fù)責(zé)任的態(tài)度，發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)解決問題；掩耳盜鈴態(tài)度，對(duì)于新藥開發(fā)并不可取，因?yàn)檫@樣可能會(huì)把公司和項(xiàng)目帶到無法回頭的境地。Quick win，fast fail（速贏速?。┛赡芨涌扇?。因?yàn)樵缙谘芯克ㄙM(fèi)的成本和時(shí)間遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于新藥分子后期臨床試驗(yàn)和商業(yè)化所需的成本和花費(fèi)的時(shí)間。一種新藥在美國(guó)從發(fā)現(xiàn)到上市批準(zhǔn)的估計(jì)開發(fā)時(shí)間通常為10-15年，平均成本為8億至10億美元。此外，每5000–10000個(gè)新的化學(xué)實(shí)體在研發(fā)過程中，就有大約250個(gè)新化學(xué)實(shí)體進(jìn)入臨床前項(xiàng)目，只有五個(gè)分子在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了實(shí)際測(cè)試，最終只有一個(gè)獲得批準(zhǔn)?，F(xiàn)在新藥開發(fā)難度在加速增加，隨著帶來的失敗風(fēng)險(xiǎn)在不斷地提高，所花費(fèi)的時(shí)間和金錢也在不斷地攀升。
強(qiáng)大的現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)，如組合化學(xué)和高通量篩選，能夠發(fā)現(xiàn)具有高藥理活性的新化學(xué)實(shí)體NCE。這些技術(shù)也帶來了新的挑戰(zhàn)，因?yàn)樵S多新的候選藥物具有不利的物理化學(xué)和生物藥劑學(xué)特性，比如生物藥劑學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)障礙，包括化學(xué)穩(wěn)定性差、溶解度限制、缺乏作用位點(diǎn)特異性、廣泛的藥物代謝、通過生物屏障、利用內(nèi)源性代謝途徑、毒性或順應(yīng)性障礙（不可接受的味道/氣味），所有這些都不利于最佳的口服生物利用度和隨之而來的治療效果。需要化學(xué)改性或使用制劑技術(shù)才能達(dá)到足夠的性能并成功通過嚴(yán)格的藥物開發(fā)審查。制劑處于CMC研發(fā)的下游，上游的篩選結(jié)果注定影響下游的開發(fā)策略，牽一發(fā)而動(dòng)全身。問題出現(xiàn)了，對(duì)于制劑科學(xué)家的要求也提高了。
如果藥物分子的物理化學(xué)性質(zhì)和生物藥劑學(xué)性質(zhì)滿足一般的開發(fā)要求，對(duì)于制劑開發(fā)和加速新藥項(xiàng)目的臨床推進(jìn)，那將是百利無一害的?；瘜W(xué)改性的策略，如前藥方法，代表了解決這些障礙的潛在有效方法。
過去，前藥方法曾經(jīng)被認(rèn)為是藥物開發(fā)的最后手段; 如今不僅情況已不再如此，而且在藥物研發(fā)的初始階段就考慮了前藥方法。制備前藥確實(shí)意味著處理一種新的化學(xué)實(shí)體;然而，前藥的成本與開發(fā)新藥的成本不同。與母體藥物相比，性能的提高加快了藥物開發(fā)過程，最終可以節(jié)省時(shí)間、金錢和精力。
眾所周知，目前新藥分子比較集中的一個(gè)特性，難以溶解于生物介質(zhì)中，導(dǎo)致藥物分子難以入血，生物利用度不足，帶來了一系列的問題，如藥物制劑易于受到食物影響，造成病人體內(nèi)的變異性；體內(nèi)暴露不足，既造成藥物的浪費(fèi)，也可能影響藥物的療效。增溶策略是可取的，比如固體形式的優(yōu)化與選擇（化合物多晶型篩選，共晶，成鹽，無定形形式）；處方調(diào)整（加入pH調(diào)節(jié)劑，共溶劑和潛溶劑的使用以及表面活性劑）；環(huán)糊精的使用制備包合物或者脂質(zhì)制劑（乳劑，微乳，納米乳，脂質(zhì)體等）；制備聚合物膠束；粒度降低至微米甚至納米程度。以上策略都在化合物確定以后所采用的后發(fā)性策略，也是CMC階段經(jīng)常采用的制劑增溶策略。而采用前藥策略更像是藥物結(jié)構(gòu)的再次優(yōu)化，主動(dòng)調(diào)整，當(dāng)然越早越好。
藥物分子的有效溶解性是制備用于藥物遞送的水性溶液的先決條件。此外，溶解性也是口服藥物吸收過程中的關(guān)鍵物理化學(xué)性質(zhì)之一。已經(jīng)引入了兩種前藥方法來提高難溶性藥物的溶解性：（1）通過前藥衍生化降低母體藥物的熔點(diǎn)和/或（2）向母體藥物引入可電離/極性促進(jìn)劑，后者是更常見的方法?；衔锶芙庑缘脑黾?，相應(yīng)的提高化合物的生物利用度。表1中列出了最常用的可離子化和可增溶的前藥結(jié)構(gòu)。
表1增強(qiáng)難溶性藥物溶解度的結(jié)構(gòu)舉例[2]
長(zhǎng)期以來, 在化合物中引入磷酸酯或磷酸及其鈉鹽作為前藥在藥物研究與開發(fā)中是一個(gè)極其重要的策略。磷酰胺酯和磷酸酯前藥是密不可分的、相互關(guān)聯(lián)的一類分子, 其水解或酶解即體內(nèi)代謝的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為有機(jī)磷酸(圖 1)和單磷酸、二磷酸或三磷酸衍生物而發(fā)揮藥效。許多以注射劑型上市，而只有少數(shù)以口服劑型使用。磷酸部分可以直接或通過各種間隔基團(tuán)引入到含有羥基或各種氨基官能團(tuán)的母體藥物分子中，在那里它相對(duì)容易地被內(nèi)源性堿性磷酸酶酶切。
圖1 磷酰胺酯前藥轉(zhuǎn)化為磷酸前藥[3]
常見的基于磷酸前藥策略而開發(fā)的藥物。這樣的前藥策略主要的作用是: (1)通過改善藥物的理化性質(zhì), 提高藥物的傳輸速率和選擇性; (2)提高藥物的生物利用度; (3)對(duì)水溶性差的母體藥物, 通過磷酸酯化提高藥物的水溶性; (4)通過改變給藥方式, 延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間, 方便患者; (5)通過改善脂溶性, 提高細(xì)胞膜的穿透能力, 提高藥效; (6)降低毒性, 提高治療效果, 即提高藥物的安全性。
苯妥英是一種微溶性（20至25μg/mL）弱酸性（pKa=8.3）藥物。相比之下，磷妥英[（苯妥英-3-基）甲基磷酸酯]是苯妥英的膦酰氧基甲基前藥，具有高水溶性（140 mg/mL），在中性和微堿性pH范圍內(nèi)也提供良好的化學(xué)穩(wěn)定性。生物轉(zhuǎn)化過程涉及磷酸酶催化的去磷酸化，然后是羥甲基中間體的自發(fā)分解，最終釋放母體藥物（圖1）。在癲癇患者中，肌肉內(nèi)和靜脈內(nèi)給藥都能使其快速、定量地生物轉(zhuǎn)化為苯妥英鈉，半衰期為8-17分鐘。此外，肌肉內(nèi)給藥后的血中苯妥英水平遠(yuǎn)高于單獨(dú)給藥時(shí)的水平。
圖2 磷苯妥英鈉（Fosphenytoin）的生物轉(zhuǎn)化[2]
本文我們主要是聚焦于前藥的應(yīng)用邏輯和具體的提高化合物溶解度上的應(yīng)用，并舉例說明其應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)。藥物開發(fā)是一個(gè)團(tuán)隊(duì)作戰(zhàn)的活動(dòng)，一個(gè)具有優(yōu)質(zhì)理化和生物藥劑學(xué)性質(zhì)的候選化合物，對(duì)于藥物開發(fā)和項(xiàng)目正常推進(jìn)是重中之重的核心。各部門共同協(xié)同合作，不僅僅要找到具有絕對(duì)療效的藥物分子，還需要兼顧化合物性質(zhì)。制劑技術(shù)在一定程度上確實(shí)可以解決一下藥物分子的問題，但是其制劑開發(fā)的難度也是呈現(xiàn)指數(shù)級(jí)增加，如果藥物發(fā)現(xiàn)的科學(xué)家可以在藥物分子改造上在建新功，鬼斧神工般的設(shè)計(jì)，或許可以讓可能“蒙塵”分子，再次煥發(fā)光芒。
參考文獻(xiàn)
[1] Prodrugs: design and clinical applications. doi:10.1038/nrd2468.
[2]DESIGN AND PHARMACEUTICAL APPLICATIONS OF PRODRUGS. Drug Discovery Handbook, by Shayne Cox Gad.
[3]聶飚,金傳飛,鐘文和,等.磷酰胺酯前藥策略及ProTide技術(shù)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用與進(jìn)展[J].有機(jī)化學(xué), 2017, 37(11):23.DOI:10.6023/cjoc201705022.
[4] Markovi M , Ben-Shabat S , Dahan A .Prodrugs for Improved Drug Delivery: Lessons Learned from Recently Developed and Marketed Products[J].Pharmaceutics, 2020, 12(11):1031.DOI:10.3390/pharmaceutics12111031.
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