摘要 在中藥制造工業(yè)中，質(zhì)量控制決定藥品的安全性、有效性及質(zhì)量的穩(wěn)定性。而傳統(tǒng)質(zhì)量控制方式一般在批生產(chǎn)結(jié)束后對藥品進行抽樣離線檢測，這種方式不僅缺乏全面性，且不能及時發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)環(huán)節(jié)中存在的問題。過程分析技術(shù)（process analysis technology, PAT)采用過程檢測、數(shù)學建模、數(shù)據(jù)分析等技術(shù)對中藥制劑生產(chǎn)各個環(huán)節(jié)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（critical quality attributes, CQA）進行實時收集、分析、反饋、控制以及持續(xù)改進。PAT 在中藥制造工業(yè)中的應用是近年來研究的熱點之一，其對中藥制劑生產(chǎn)質(zhì)量控制具有實時性、系統(tǒng)性、無損綠色、整體快速檢測等優(yōu)勢，可有效保障中藥制劑質(zhì)量的穩(wěn)定性、提高生產(chǎn)效率，并對中藥量-質(zhì)傳遞規(guī)律研究具有關(guān)鍵作用。常用的PAT 有近紅外光譜、拉曼光譜、在線微波等，運用PAT 建立在線檢測模型是中藥生產(chǎn)實現(xiàn)智能制造的關(guān)鍵基礎性工作；通過PAT 獲得實時在線檢測數(shù)據(jù)并以此為基礎建立閉環(huán)控制模型是行業(yè)的關(guān)鍵共性技術(shù)難點。該文采用系統(tǒng)文獻分析法總結(jié)歸納了國內(nèi)外相關(guān)文獻、政策法規(guī)以及生產(chǎn)應用等，對過程分析技術(shù)的發(fā)展趨勢以及實際應用情況進行介紹匯總，以期為推動PAT 在中藥制造工業(yè)中的應用提供借鑒，助推中藥行業(yè)智能化轉(zhuǎn)型升級及高質(zhì)量發(fā)展。
過程分析技術(shù)(process analytical technology，PAT)是以實時監(jiān)測原材料、中間體及工藝流程中的關(guān)鍵質(zhì)量和性能特征為手段，建立起來的一種設計、分析和控制生產(chǎn)過程的技術(shù)集成系統(tǒng)，其目的是保證終產(chǎn)品的質(zhì)量[1]。PAT 早已在石化[2-4]、紡織[5-6]、農(nóng)業(yè)[7-8]、食品生產(chǎn)[9-10]等行業(yè)中實施。2016 年我國頒布了《醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南》，明確提出：“開發(fā)應用基于過程分析技術(shù)的智能化控制系統(tǒng)，建立質(zhì)量偏差預警系統(tǒng)，最大限度約束、規(guī)范和減少員工操作，促進GMP 嚴格執(zhí)行，有效保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定”[11]。中藥有效物質(zhì)復雜且缺乏生產(chǎn)過程實時監(jiān)測手段，導致中藥生產(chǎn)過程中表征質(zhì)量和療效的關(guān)鍵信息缺失，PAT 在中藥制劑生產(chǎn)領(lǐng)域的應用相對滯后。
傳統(tǒng)中藥制造工業(yè)中，除了批生產(chǎn)結(jié)束后對藥品進行抽檢，制藥生產(chǎn)過程中各關(guān)鍵節(jié)點還需人工定期取樣進行離線檢測，以保證最終產(chǎn)品的質(zhì)量和療效，但這種質(zhì)量控制手段具有滯后性、局限性、取樣不完全具備代表性等問題。根據(jù)質(zhì)量源于設計（quality by design, QbD）理念與“全程質(zhì)量觀”，產(chǎn)品質(zhì)量是設計和生產(chǎn)出來的，通過“藥材源頭-制劑工藝-制藥裝備-中藥制劑”全過程質(zhì)量控制與追溯等手段，在保證藥品質(zhì)量均一穩(wěn)定方面更加科學有效[12]。PAT 旨在加強對生產(chǎn)過程的理解和控制，是QbD 理念中不可或缺的工具，通過PAT 實時識別和監(jiān)測關(guān)鍵工藝參數(shù)(critical process parameters, CPP)和關(guān)鍵質(zhì)量屬性(critical quality attributes, CQA)，及時分析、反饋、控制生產(chǎn)過程可變性，見圖1，在原材料、工藝參數(shù)、制造環(huán)境和其他條件建立的設計空間中，可準確地預測產(chǎn)品質(zhì)量[13]。
本文以過程分析技術(shù)、在線檢測、智能制造、近紅外檢測、process analysis technology、on-line monitoring 、intelligent manufacturing 、near infrared 等關(guān)鍵詞在“ 中國知網(wǎng)(CNKI) ” “ 萬方(Wanfang)”、Science Direct、PubMed Central 等數(shù)據(jù)庫及瀏覽器中搜索了從2013—2023 年的相關(guān)文獻資料，結(jié)合企業(yè)生產(chǎn)實際應用，綜述了PAT 在中藥制造工業(yè)中的相關(guān)工具及在各生產(chǎn)環(huán)節(jié)中的應用現(xiàn)狀等。
1、過程分析技術(shù)(PAT)概述
PAT 框架大致分為4 個部分：①用于獲得和分析數(shù)據(jù)的多變量工具；②現(xiàn)代工藝過程分析工具；③終點監(jiān)控和工藝過程控制工具；④持續(xù)性改進和信息管理工具[14]。運用PAT 工具對生產(chǎn)物料關(guān)鍵質(zhì)量屬性及工藝的關(guān)鍵參數(shù)進行實時監(jiān)控，并對收集的數(shù)據(jù)分析，根據(jù)生產(chǎn)數(shù)據(jù)反饋調(diào)整生產(chǎn)過程關(guān)鍵工藝參數(shù)，以此及時發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過程中的問題以及保證產(chǎn)品質(zhì)量。目前在制藥行業(yè)發(fā)展比較迅速并對行業(yè)帶來較大影響的PAT 主要有近紅外光譜技術(shù)、拉曼光譜技術(shù)、微波技術(shù)等。與傳統(tǒng)采用的定時離線檢測相比，PAT 通過在線或線內(nèi)的設備，利用軟測量技術(shù)實時檢測、實時反饋，更好地指導生產(chǎn)，解決了離線檢測時間滯后、取樣分布不均等問題，為實行過程質(zhì)量與工藝管理提供了支持，為實現(xiàn)質(zhì)量控制和過程優(yōu)化奠定了基礎，見圖2。
1.1 近紅外在線檢測技術(shù)
近紅外光譜（near infrared, NIR）是指波長范圍為780~2 526 nm 的電磁波，見圖3，主要由CH、N-H、O-H 和S-H 等基團基頻振動的倍頻和合頻組成，具有檢測速度快、無需制樣、不破壞樣品等特點，適于定量分析及定性鑒別。由于具有這些特點，NIR 作為過程質(zhì)量分析具有顯著優(yōu)越性，近年來已發(fā)展為應用最普遍的PAT 技術(shù)之一[15-19]。
中藥制造過程近紅外裝備、建模與應用是解決過程質(zhì)量控制的重要手段。在國外，近紅外檢測技術(shù)在制藥領(lǐng)域的應用已經(jīng)非常成熟。歐洲藥典、英國藥典、美國藥典已把近紅外檢測技術(shù)作為一種標準的檢測方法，并廣泛用于藥物生產(chǎn)各階段的定性、定量分析。國內(nèi)近紅外光譜分析領(lǐng)域也取得了重要進展，近紅外分光光度法和拉曼光譜法分別在2005、2010 年版《中國藥典》作為指導原則首次收載，并在后續(xù)版本的《中國藥典》中對技術(shù)要求和指導原則不斷完善，為相關(guān)技術(shù)應用提供有效指導。
在光譜分析中，尤其是NIR 區(qū)域，其吸收強度弱且譜區(qū)重疊嚴重。此外，中藥成分多樣，近紅外光譜信息復雜。因此，用最簡單的最高點作為評估值是不確切的，需借助化學計量學方法從干擾嚴重的復雜光譜中提取信息，并建立定性或定量模型，把模型導入標準軟件來分析模擬信號，把分析數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換到集散控制系統(tǒng)（distributed control system, DCS)系統(tǒng)中去，形成生產(chǎn)控制信號，最終控制執(zhí)行元件(如溫控儀、閥門等)[20]。收集代表性樣品并采集近紅外光譜，建立近紅外檢測模型，步驟見圖3，模型建好后就可導入實際生產(chǎn)線中，實時在線監(jiān)測生產(chǎn)過程。模型預測準確度常用均方根誤差（root mean square error, RMSE）以及對應的決定系數(shù)（R2）來表示，一般RMSE 越接近0，R2 越接近1，模型預測準確性越高[21]。
1.2 拉曼光譜在線檢測技術(shù)
拉曼效應是電磁輻射(electromagnetic radiation, EMR)的非彈性散射，是輻射與分子振動之間能量交換的結(jié)果，可用于定性及定量分析樣品的化學成分。在拉曼光譜中，用單色激光照射樣品，該光的能量高于使分子達到更高振動狀態(tài)所需的能量，分析與入射光頻率不同的散射光譜可得到分子振動、轉(zhuǎn)動等信息[22]，拉曼光譜因為分析快速、非破壞性等特點在PAT 中得到廣泛的應用。
分子在拉曼光譜和近紅外光譜具有不同的活性選擇規(guī)則，這2 種振動技術(shù)具有互補性，即在近紅外光譜中產(chǎn)生良好信號的分子可能在拉曼光譜中產(chǎn)生弱信號，反之亦然。拉曼光譜和近紅外光譜包含了所測樣品的化學成分和物理性質(zhì)(如顆粒表面、顆粒大小和形狀分布)的定性和定量信息[23]。
1.3 在線微波檢測技術(shù)
微波檢測技術(shù)是非破壞性檢測技術(shù)，不需要對樣品進行前處理，且由于其快速采集和可提供實時數(shù)據(jù)，是廣泛用于監(jiān)測材料關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）和實施PAT 的分析方法之一[24-29]。微波檢測技術(shù)采用高精度諧振方式工作，通過對微波頻率的連續(xù)掃描，分析傳感器系統(tǒng)的諧振頻率，在線微波技術(shù)是基于水分子和電磁場相互作用的結(jié)果，當應用該技術(shù)檢測樣品時，磁場迅速改變極性，樣品表面及內(nèi)部的水分子會根據(jù)電磁場的極性變化產(chǎn)生吸收或共振，被水分子吸收的能量來自電磁場，即導致電磁場能量損失，這種能量損失的強度和水分子含量具有線性關(guān)系，從而可對樣品整體水分進行綜合評價[30]。微波檢測技術(shù)與NIR 相比，具有更強的穿透力，可檢測樣品表面及內(nèi)部整體水分，且不一定需要使用化學計量學軟件建模，在中藥工業(yè)生產(chǎn)中用于實時水分檢測具有明顯優(yōu)勢。
2、PAT 在中藥工業(yè)生產(chǎn)中的實際應用案例
PAT 可在中藥工業(yè)生產(chǎn)全過程進行運用，從中藥提取到液體制劑和固體制劑，各生產(chǎn)環(huán)節(jié)都可靈活運用PAT 技術(shù)實現(xiàn)在線檢測，為實行連續(xù)生產(chǎn)助力。中藥生產(chǎn)過程中在線檢測點分布見圖4。
2.1 PAT 在中藥提取生產(chǎn)過程控制中的應用
中藥提取是中藥生產(chǎn)過程必不可少的單元操作，其工藝方法、工藝流程的選擇和設備配置都直接影響中藥制劑的內(nèi)在質(zhì)量和臨床療效，因此對中藥提取工藝過程中的關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵質(zhì)量屬性進行在線檢測及控制尤為重要。
2.1.1 原藥材入庫快檢
中藥化學成分十分復雜，且由于產(chǎn)地、氣候不同，不同批次的中藥材質(zhì)量差異相對較大，此外還存在摻偽、摻假等現(xiàn)象，因此不能僅依靠抽檢CPP 點放行，借助PAT 對中藥原藥材進行在線入庫質(zhì)量快檢，快速鑒別有代表性的樣品產(chǎn)地及主要指標性成分含量，區(qū)分真?zhèn)蝺?yōu)劣，拒收不合格中藥材，劃分藥材質(zhì)量等級，并按等級入庫儲存，建立原藥材質(zhì)量數(shù)據(jù)庫，為原藥材加工調(diào)配提供依據(jù)，在生產(chǎn)時采用混批投料的方式來解決藥材批次間質(zhì)量差異大的問題。如范林宏等[31]利用便攜式近紅外光譜技術(shù)對川貝母及其摻偽品進行快速鑒別及摻偽量快速檢測，建立了川貝母摻偽質(zhì)量評價體系，可滿足川貝母現(xiàn)場無損真?zhèn)舞b別需求；竇琳琳等[32]針對現(xiàn)場快速分析的需求，采用便攜式近紅外光譜儀建立東阿阿膠鑒別分析模型，并優(yōu)選出特征波段，其模型能夠準確區(qū)分東阿阿膠和其他品牌阿膠。文元新等[33]運用NIR 技術(shù)建立了中藥紅花中羥基紅花黃色素A(HSYA)和山柰酚的PLS 定量分析模型及正交偏最小二乘法(orthogonal partial least squares discriminantanalvsis analysis, OPLS-DA)分類模型，可用于紅花藥材中HSYA 和山柰酚的快速測定以及有效識別不同產(chǎn)地及采收年限的紅花樣品。
2.1.2 中藥前處理水分含量檢測
中藥材水分含量是中藥前處理過程中的關(guān)鍵質(zhì)量指標，直接影響藥材粉碎粒度及投料量的準確性。中藥材水分在線檢測常用的技術(shù)有在線近紅外（NIR）、在線微波（in-line microwave, MR）等。在實際生產(chǎn)應用中微波技術(shù)比近紅外技術(shù)具有更高的穿透性，MR 方法微波諧振腔中產(chǎn)生的雜散場穿透深度為2~5 cm，相較于NIR 方法更能代表物質(zhì)整體的水分含量，非常適合于中藥材前處理質(zhì)量控制過程中的水分檢測。例如冷胡峰等[34]運用在線微波技術(shù)實時迅速檢測凈山藥整體水分，并和藥材烘干設備進行聯(lián)合調(diào)控，當微波檢測到凈山藥水分變化超出控制限度時，藥材烘干溫度或傳送帶速度隨微波水分值發(fā)生變化，形成智能化閉環(huán)控制，實現(xiàn)中藥材及飲片前處理水分的實時反饋控制。崔彭帝等[35]利用微波透射技術(shù)對8 種藥材進行快速水分定量檢測，結(jié)果顯示，該技術(shù)可實現(xiàn)五味子、酸棗仁、茯苓、地龍、百合、黃芩和炒雞內(nèi)金藥材含水率的高精度測量。
2.1.3 煎煮過程監(jiān)測及終點判斷
傳統(tǒng)中藥煎煮過程中，通常以煎煮時間衡量提取轉(zhuǎn)移率，缺乏過程質(zhì)量控制手段，難以掌控煎煮過程中各成分濃度的實時變化，提取終點確定不精確[36]。冷胡峰等[34]運用折光技術(shù)對中藥提取過程的可溶性固形物進行在線監(jiān)控，將在線折光儀裝于提取罐的外循環(huán)管道上，實時檢測一、二煎煮過程中的可溶性固形物含量變化，對數(shù)據(jù)進行分析建模，分析煎煮液中固形物的成分與煎煮效果（指標成分）之間的關(guān)系，為進一步優(yōu)化煎煮過程提供基礎數(shù)據(jù)，從而實現(xiàn)在線監(jiān)控煎煮提取進度。曾敬其等[37]運用在線NIR 技術(shù)，建立了提取過程中沸騰時間狀態(tài)屬性的NIR 光譜移動窗口標準偏差模型，代替人工觀察判斷，促進中藥制造提取過程中的數(shù)字化。劉薇等[38]采用在線紫外技術(shù)對中藥千年健提取過程進行實時監(jiān)控分析，建立了提取液紫外光譜變化趨勢模型，實現(xiàn)對提取終點的判斷。陳兆昱等[37]使用理想解排序法（technique for order preference by similarity to an ideal solution, TOPSIS）綜合考量丹參提取液中8 種有效成分的含量，建立了以提取工藝和NIRS 數(shù)據(jù)為自變量，提取液有效成分含量為因變量的人工神經(jīng)網(wǎng)絡模型，模型可根據(jù)各批次丹參的近紅外數(shù)據(jù)調(diào)整相應的提取工藝，實現(xiàn)對中藥材質(zhì)量波動產(chǎn)生的提取物質(zhì)量差異進行補償，減少提取液之間的質(zhì)量差異，提升中藥產(chǎn)品的質(zhì)量一致性。
2.1.4 濃縮過程關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)在線控制
濃縮液的相對密度是中藥濃縮過程的關(guān)鍵質(zhì)量控制參數(shù)。若濃縮后料液相對密度過低會增加后工序干燥操作時間，而相對密度過高會影響濃縮液流動性及干燥后的特性，影響浸膏過濾及其均一性。徐芳芳等[40]采用近紅外技術(shù)，應用偏最小二乘法（PLS)建立青蒿濃縮過程在線快速檢測模型，可滿足青蒿生產(chǎn)過程中質(zhì)量檢測要求。吳春艷等[41]采集摩羅丹水提液濃縮過程的在線近紅外光譜，運用偏最小二乘法建立芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷、密度和固含物4 個關(guān)鍵質(zhì)控指標的定量校正模型，模型預測結(jié)果準確可靠，可實現(xiàn)摩羅丹水提液濃縮過程中關(guān)鍵質(zhì)控指標含量在線檢測以及在線質(zhì)量控制。李偉等[42]在線采集胃蘇顆粒減壓濃縮過程時的樣品，采用近紅外光譜(NIRS)結(jié)合偏最小二乘法(PLS)分別建立柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷和密度的定量矯正模型。模型預測結(jié)果可靠，可用于胃蘇顆粒濃縮過程中柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷和密度的在線定量測定。
2.1.5 干燥過程多指標在線檢測
噴霧干燥是一種把液體物料通過噴霧使其微?；诟稍锸抑信c熱風接觸使水分迅速蒸發(fā)，從而直接獲得粉粒制品的干燥方法。NIR 區(qū)域?qū)λ臋z測吸收非常顯著，因此固體粉粒中的水分很容易被測出。如江中健胃消食片浸膏粉在噴霧干燥過程中，采用在線近紅外技術(shù)對浸膏粉水分、橙皮苷含量、粒徑等關(guān)鍵質(zhì)量指標實時監(jiān)測，獲取實時質(zhì)量信息，加強生產(chǎn)過程控制，確保最終產(chǎn)品質(zhì)量的均一性，是實時監(jiān)控中藥浸膏粉質(zhì)量的有效手段[34]。此外，通過對多批次噴霧干燥后浸膏粉水分實際監(jiān)測數(shù)據(jù)的觀測，以水分作為新的依據(jù)變量，形成新的整體控制邏輯，最終形成以在線近紅外檢測為基礎可動態(tài)調(diào)節(jié)水分的水分-進風溫度的閉環(huán)控制邏輯。劉靜等[43]運用外部參數(shù)正交化（ external parameter orthogonalisation, EPO）重構(gòu)小柴胡顆粒近紅外PLS 模型，驗證結(jié)果顯示EPO 重構(gòu)可顯著提升模型的穩(wěn)定性和準確性。
2.1.6 構(gòu)建智能化閉環(huán)控制模型
結(jié)合在線檢測技術(shù)，通過檢測關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）調(diào)控關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP），建立中藥提取“工藝-質(zhì)量”智能化閉環(huán)控制模型，使生產(chǎn)過程關(guān)鍵工藝參數(shù)的動態(tài)自主調(diào)節(jié)及實時優(yōu)化，從而實現(xiàn)各控制點關(guān)鍵質(zhì)量屬性成為工藝設備穩(wěn)態(tài)控制充分且必要的條件。此外，建立提取過程質(zhì)量控制閉環(huán)，實現(xiàn)超趨勢物料分流與處理，見圖5。當濃縮液指標成分含量偏低時，通過藥材質(zhì)量數(shù)據(jù)庫，快速調(diào)配高含量藥材進行提取并與低含量物料混合，完成藥材入庫、前處理、煎煮、靜置到濃縮工序的閉環(huán)調(diào)節(jié)，實現(xiàn)提取物質(zhì)的均一穩(wěn)定，解決藥材批次間差異大的問題，打造高效制造、質(zhì)量均衡的中藥連續(xù)制造生產(chǎn)體系。
2.2 PAT 在中藥液體制劑生產(chǎn)過程控制中的應用
2.2.1 液體制劑配制過程在線檢測
產(chǎn)品主成分含量是液體制劑配制過程中的關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)，主成分含量的準確穩(wěn)定是決定液體制劑質(zhì)量的主要因素之一。采用PAT 對配制過程中主成分含量進行快速分析，確保中間產(chǎn)品的質(zhì)量，縮短檢測時間，提高效率。例如陳卡卡等[44]采用近紅外在線檢測參靈草溶液配制過程中腺苷和人參皂苷的含量，將腺苷和人參皂苷的光譜數(shù)據(jù)與相應的理化檢測數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)，采用偏最小二乘法（PLS）建立模型，樣品含量與近紅外光譜數(shù)據(jù)之間呈明顯的線性關(guān)系，驗證發(fā)現(xiàn)，模型預測結(jié)果與實驗室檢測結(jié)果具有較強的匹配性，說明采用近紅外技術(shù)對液體制劑配制過程中關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)進行在線檢測是完全可行的。陳蓓等[45]在紅參乙醇回流提取過程中，在線采集提取液的近紅外光譜，用競爭適應性重加權(quán)采樣算法（competitive adaptive reweighted sampling, CARS），無信息變量消除法（uninformative variable elimination, UVE），連續(xù)投影算法（successive projections algorithm, SPA）和隨機蛙跳（random frog, RF）4 種算法進行光譜篩選，以提取液中含量高的人參皂苷Rg1 和含量低的人參皂苷Rc 為對象，建立PLS 模型，實現(xiàn)紅參提取生產(chǎn)過程中關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)人參皂苷Rg1 和人參皂苷Rc 含量的在線監(jiān)控，為實現(xiàn)快速簡便的紅參提取液質(zhì)量監(jiān)測提供技術(shù)參數(shù)。
2.2.2 液體制劑離心、過濾過程在線檢測
離心過濾是液體制劑的必要生產(chǎn)環(huán)節(jié)，該步驟可去除一些不溶雜質(zhì)。碟片式離心機具有生產(chǎn)效率高、自動排渣等優(yōu)勢，是目前常用的離心設備之一，把濁度儀與碟片式離心機進行集成，實現(xiàn)濁度儀的在線應用，將檢測結(jié)果及時反饋至離心機控制系統(tǒng)，調(diào)節(jié)設備參數(shù)控制，不合格產(chǎn)品進行二次離心、合格產(chǎn)品流入下一道工序，實現(xiàn)出液濁度恒定，保障產(chǎn)品質(zhì)量及生產(chǎn)連續(xù)性，見圖6。倪鴻飛等[46]針對銀參通絡膠囊關(guān)鍵工藝銀杏葉大孔樹脂純化過程，建立遺傳算法優(yōu)化的極限學習機定量分析模型，實現(xiàn)對洗脫液中槲皮素、山柰酚和異鼠李素3 種成分含量的近紅外光譜快速測定。王永香等[47]測定樣本中新綠原酸、綠原酸、隱綠原酸及固含物的量，應用統(tǒng)計過程控制技術(shù)建立4 個指標的定量放行標準，并采用中心組合設計制備13 個批次不同工藝條件下的青蒿金銀花醇沉樣本作為驗證集，驗證定量實時放行標準的準確性，結(jié)果表明建立的單變量過程統(tǒng)計方法能更好地監(jiān)控生產(chǎn)過程，對終點樣本進行判斷，達到實時放行的目的。
2.2.3 液體制劑灌封過程
液體制劑在罐封過程中，可能會出現(xiàn)藥液中混入雜質(zhì)、罐裝瓶破損或出現(xiàn)劃痕等問題，需要對瓶身外觀缺陷及藥液中雜質(zhì)進行檢測。在線燈檢機采用高速視覺相機對藥液雜質(zhì)和瓶身外觀瑕疵進行快速識別，燈檢機工作時將每個瓶子高速旋轉(zhuǎn)，再突然停下，利用液體運動的慣性，瓶子停在光電系統(tǒng)時微粒和液體還在運動狀態(tài)，處理器偵測液體中的懸浮物質(zhì)，在線實時獲得被檢測物的實際影像，同時顯示檢測結(jié)果[48]。檢測過程見圖7。對比傳統(tǒng)人工燈檢的方法，在線燈檢機不僅檢測效率高而且穩(wěn)定可靠，其漏檢率和誤檢率非常低，還可避免人工長期燈檢后用眼疲勞問題。此外，所有燈檢圖像及統(tǒng)計數(shù)據(jù)實時儲存在硬盤上或輸出至生產(chǎn)實施系統(tǒng)（manufacturing execution system, MES），可形成電子批紀錄或用于燈檢質(zhì)量大數(shù)據(jù)分析。
3、PAT 在GMP 管理中的作用
3.1 生產(chǎn)工藝過程管理的優(yōu)化
藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（good manufacturing practice, GMP）規(guī)定藥品生產(chǎn)要嚴格按照批準的工藝來進行，而PAT 倡導在遵循規(guī)章程序的同時，用科學的設計和質(zhì)量的保障實現(xiàn)規(guī)章管理的靈活性，從而不斷地改進和創(chuàng)新。從實驗室到實際生產(chǎn)的過程中，批準的工藝相對是固定的，但生產(chǎn)企業(yè)的原材料、生產(chǎn)設備的性能、生產(chǎn)規(guī)模、生產(chǎn)環(huán)境等相對是變動的，這就要求生產(chǎn)中能根據(jù)不同的條件來進行實時監(jiān)測與管理。PAT 是在實施原位監(jiān)測和詳實數(shù)據(jù)的基礎上對工藝過程終點進行判斷，確保產(chǎn)品質(zhì)量，減少生產(chǎn)周期。例如流化床制粒階段至關(guān)重要的參數(shù)是顆粒大小分布(particle size distribution，PSD)，使用PAT 工具中的聚焦光束反射測量儀(focused beam reflectance measurement,FBRM)實時監(jiān)測顆粒生長狀態(tài)，分析生產(chǎn)工藝參數(shù)對PSD 的影響，基于實時監(jiān)測數(shù)據(jù)為制粒的具體終點判斷、過程控制提供依據(jù)，做到了對生產(chǎn)工藝的充分理解與控制，避免了傳統(tǒng)離線取樣分析帶來的污染以及復雜的驗證工作，最大程度地確保了制粒環(huán)節(jié)的產(chǎn)品質(zhì)量[49]。
3.2 質(zhì)量控制的優(yōu)化
傳統(tǒng)中藥制劑質(zhì)量控制均采用離線模式：即在各生產(chǎn)環(huán)節(jié)結(jié)束后，對中間體進行取樣檢測，檢驗達標后才能進入后續(xù)生產(chǎn)環(huán)節(jié)，直至獲得成品，再對成品進行抽樣檢測。PAT 能對生產(chǎn)工藝過程中的關(guān)鍵工藝參數(shù)、關(guān)鍵質(zhì)量屬性等進行及時測量，糾正了傳統(tǒng)中間抽樣檢驗易引入污染和差錯、不能及時控制等缺陷，保證了生產(chǎn)連續(xù)性，降低了產(chǎn)品的質(zhì)量風險及檢驗成本，PAT 相較于傳統(tǒng)的中間控制與監(jiān)測而言優(yōu)勢明顯。
3.3 實時放行與驗證
隨著GMP 管理理論的發(fā)展，人們越來越深切地認識到，僅憑質(zhì)量檢驗難以保證和提高產(chǎn)品質(zhì)量，尤其是那些質(zhì)量出現(xiàn)問題就會產(chǎn)生嚴重后果的藥品。GMP 認為，產(chǎn)品質(zhì)量的優(yōu)劣不僅依靠檢驗方法，更依靠設計開發(fā)、生產(chǎn)控制及物流管理等產(chǎn)品制造的所有環(huán)節(jié)，即質(zhì)量來源過程。而實時放行(real time release testing, RTRT)作為基于工藝數(shù)據(jù)評估和確保中控物質(zhì)和(或)最終物質(zhì)符合可接受質(zhì)量標準的能力，體現(xiàn)了GMP 藥品質(zhì)量控制以生產(chǎn)過程控制為中心的基本思想，要對中控物質(zhì)或最終產(chǎn)品進行實時放行，必須以在生產(chǎn)過程中反應參數(shù)和物料性能的監(jiān)測數(shù)據(jù)，以及與工藝控制的有效結(jié)合為基礎，才能確保實時放行的可靠性與科學性，也可以證明每批物料生產(chǎn)都符合法定的質(zhì)量標準。切實將對藥品的質(zhì)量控制從以前的“事后控制”轉(zhuǎn)為“事前控制”和“事中控制”。對于生產(chǎn)工藝的驗證，PAT 提供詳實數(shù)據(jù)，邊生產(chǎn)邊驗證，通過數(shù)據(jù)的不斷積累與分析，來進行工藝的驗證，同時也為工藝的革新提供強有力的支持。
4、結(jié)論
在全球視野下，過程分析技術(shù)在中藥制造工業(yè)生產(chǎn)中的應用日益成為發(fā)展趨勢。2017 年我國正式加入ICH 以后，加速推動PAT 相關(guān)技術(shù)和法規(guī)的研究，2022 年8 月已正式頒布了《化藥及原料藥連續(xù)制造指南》，2023 年11 月頒布了《中藥口服制劑生產(chǎn)過程質(zhì)量控制研究技術(shù)指導原則（征求意見稿）》，為行業(yè)開展中藥口服制劑生產(chǎn)過程質(zhì)量控制研究，提高中藥質(zhì)量可控性提供了參考和指導，必將加速推動PAT 在中藥生產(chǎn)中的應用。
PAT 的應用貫穿于中藥制造工業(yè)生產(chǎn)全過程，有利于保障最終產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。一些實際應用案例表明，中藥生產(chǎn)中實施過程監(jiān)測可有效提高對生產(chǎn)過程的認識和理解，切實提高產(chǎn)品質(zhì)量，解決傳統(tǒng)質(zhì)量控制方法存在滯后性、取樣不具備代表性以及人為操作誤差等問題。PAT 在中藥生產(chǎn)中的應用涉及中藥藥劑學、自動控制、化學計量學、數(shù)學、計算機等多學科的交叉融合。企業(yè)在PAT 的實施過程中，不但要注重專門組建多學科交叉的人才團隊，而且要強化與高校聯(lián)合開展深入研究，對技術(shù)難題進行專項攻關(guān)，為加快推動PAT 在實際生產(chǎn)中的應用奠定基礎。
生產(chǎn)高質(zhì)量中藥制劑產(chǎn)品是中藥現(xiàn)代化的發(fā)展目標。中藥質(zhì)量穩(wěn)定與人民群眾的健康需求息息相關(guān)，隨著智能制造、連續(xù)制造以及QbD 理念的發(fā)展應用[50]，PAT 的應用也越來越廣泛，在中藥制造工業(yè)生產(chǎn)中融入過程分析技術(shù)，對生產(chǎn)過程關(guān)鍵工藝參數(shù)、狀態(tài)參數(shù)、物料關(guān)鍵質(zhì)量屬性等實時在線檢測，更好地保障藥品質(zhì)量，推動中藥生產(chǎn)智能化轉(zhuǎn)型升級。隨著PAT 的快速發(fā)展和監(jiān)管系統(tǒng)與政策法規(guī)的制定和完善，中藥制造的數(shù)字化和智能化水平將進一步提高并進入快速發(fā)展的通道。
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