在問到一些新建企業(yè)的質(zhì)量管理體系建立進度時，常?；卮鹫f：嗯，我們有**個文件，現(xiàn)在完成了**，大約會在什么時候完成。。。還有的會說，我們有某某企業(yè)的文件模板，所以巴拉巴拉。以及：你有沒有某某文件的模板，能不能給我們巴拉巴拉。
難道，質(zhì)量體系的建立，只是完成GMP文件多少個嗎？
考核質(zhì)量體系的建立與否，只是有沒有完成文件體系嗎？
所以，是不是應(yīng)該考慮一下質(zhì)量量度Quality metrics呢？一個成熟的質(zhì)量體系，最終體現(xiàn)出來的，當然應(yīng)該是合格率的保證和持續(xù)提升、投訴退貨率的降低和持續(xù)下降，以及，比如偏差和實驗室錯誤的發(fā)生率、變更控制的效果與及時性、產(chǎn)品回顧中的良好趨勢、質(zhì)量風險管理的有效、對產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量控制的知識管理的不斷提升。。。
那么，到底怎樣去看質(zhì)量體系的建立與否、體系水平呢？
帶著這個問題，最近，我又開始重新研究FDA的《藥品CGMP符合性的質(zhì)量體系方式》指南，重新理解質(zhì)量體系，以及六大體系的關(guān)系：
1. 六大體系思路
生產(chǎn)、設(shè)施設(shè)備、實驗室控制、物料、包裝貼簽五大體系涵蓋在質(zhì)量體系內(nèi)，它們之間也相互交聯(lián)。這個意思，盯著這個圖中的幾個圈圈多看幾眼，自然就很容易理解。
FDA提出的這六大體系思路，并不是建立質(zhì)量體系的指引，而是FDA對藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢查框架。順著這個六大體系圖，再去看FDA的CPGM7356.002，在每個體系的檢查重點前，都有這樣一句話，不厭其煩地重復(fù)了六次：
對以下內(nèi)容，企業(yè)應(yīng)當具有書面批準的程序和由此產(chǎn)生的記錄。應(yīng)當盡可能觀察核實企業(yè)是否遵守了這些書面程序。檢查領(lǐng)域不僅限于成品，也可能包含組分和過程物料。這些領(lǐng)域可能表明不僅本系統(tǒng)存在缺陷，而且其它系統(tǒng)也存在需要擴大涵蓋范圍的缺陷。檢查時除了質(zhì)量體系以外，還選擇這個體系來檢查時，下列內(nèi)容都應(yīng)當涵蓋，只不過涵蓋的深度可能因檢查結(jié)果而異。
FDA對工廠的檢查是基于風險的方式。他們把工廠管理分成六大體系，除了質(zhì)量體系必檢以外，其它體系根據(jù)具體的產(chǎn)品、風險情況選擇性檢查。所以，他說如果選擇了檢查這個體系，那這下面的內(nèi)容都要檢查。如果發(fā)現(xiàn)問題，不僅僅是這個體系有問題，其它體系也可能存在相關(guān)的問題或者問題的原因，可能需要擴大檢查范圍。
這，也是對圖形中那幾個圈圈之間涵蓋與互相交疊部分的實際說明。五大體系的圈圈除了都在質(zhì)量體系內(nèi)以外，任何一個圈圈都與另外四個圈圈全部有交疊。
2. 制劑生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量體系
制劑企業(yè)的六大體系檢查程序，在CPGM7356.002中（最近更新:2022年9月16日）。
在質(zhì)量體系的檢查內(nèi)容之前，有這樣一段話：
對質(zhì)量體系的檢查評估分兩個階段。第一階段是評估質(zhì)量部門是否有充分的職責去審核和批準所有與生產(chǎn)、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證相關(guān)的程序并確保程序充分適合于其預(yù)期的用途，包括相關(guān)的記錄保存系統(tǒng)；第二階段是評估收集的數(shù)據(jù)來發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問題。而這些質(zhì)量問題可能鏈接至檢查范圍內(nèi)的其它主要體系。
制劑企業(yè)質(zhì)量體系的檢查重點，包括16大方面：
1）對委外操作和物料供應(yīng)商的質(zhì)量監(jiān)管；
2）對質(zhì)量體系的建立、實施、監(jiān)督和持續(xù)改善管理（將質(zhì)量風險管理與知識管理相結(jié)合）；
3）質(zhì)量風險管理程序；
4）產(chǎn)品回顧；
5）投訴審核；
6）差異與失敗調(diào)查；
7）對所生產(chǎn)的所有產(chǎn)品的變更管理；
8）批準的申請產(chǎn)品的變更報告；
9）否決Rejects；
10）穩(wěn)定性失敗；
11）隔離產(chǎn)品；
12）驗證；
13）cGMP人員的培訓和資質(zhì)確認；
14）在整個產(chǎn)品生命周期內(nèi)持續(xù)監(jiān)測產(chǎn)品質(zhì)量和工藝性能的程序；
15）返工/再加工；
16）退貨/補救
3. 原料藥生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量體系
原料藥企業(yè)的六大體系檢查程序，是在CPGM7356.002F中（最近更新時間2015年9月11日）。
在質(zhì)量體系的檢查內(nèi)容之前，同樣也有類似的檢查的兩個階段的話：
同樣，在質(zhì)量體系和其它每個體系的檢查重點之前，也有要有書面程序、發(fā)現(xiàn)的缺陷可能關(guān)系到其它體系的缺陷等等這樣一段話：
原料藥企業(yè)質(zhì)量體系的檢查重點，包括14大方面：
1）確保實現(xiàn)質(zhì)量單位職責的充足的員工
2）定期的產(chǎn)品質(zhì)量回顧
3）投訴審核
4）與生產(chǎn)和檢測相關(guān)的差異和失敗調(diào)查
5）變更控制
6）退貨/補救
7）否決
8）原料放行系統(tǒng)
9）自上次檢查以來生產(chǎn)的批次，以評估由于工藝問題而造成的否決或用途轉(zhuǎn)變（例如，從藥用轉(zhuǎn)為非藥用）
10）返工/再加工
11）召回
12）穩(wěn)定性失敗
13）驗證
14）質(zhì)量控制單位職能的人員的培訓和資質(zhì)確認
對原料藥的QS檢查，參考規(guī)范是ICH Q7的以下章節(jié)：
第2章：質(zhì)量管理
第13章：變更控制
第14章：物料否決和回用
第15章：投訴和召回
第16章：委托制造商（包括實驗室）
QS檢查重點，制劑企業(yè)的16條和原料藥企業(yè)的14條對比，除了制劑的已批準藥品的變更報告這個內(nèi)容更多的與美國的藥品監(jiān)管要求相關(guān)以外，其它項目的不同，有些是由于原料藥與制劑管理內(nèi)容或重要程度不同，有些，可能是因為程序更新時不夠完善。比如：
在制劑QS中列出但原料藥QS中未列出的：
制劑2）質(zhì)量體系的開發(fā)實施監(jiān)測完善，原料藥企業(yè)同樣需要重視；
制劑3）質(zhì)量風險管理程序，原料藥企業(yè)也應(yīng)該重視。風險的直接影響不同，但風險的識別管理相同。原料藥的生命周期中實施質(zhì)量風險管理，對于雜質(zhì)引入來說更是源頭管理。
制劑11）隔離產(chǎn)品，對原料藥管理來說應(yīng)該對應(yīng)的是防止差錯和混淆。
制劑14）在整個產(chǎn)品生命周期內(nèi)對工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)監(jiān)測，特別強調(diào)這一點，是強調(diào)要將出現(xiàn)的重大問題報告給高層管理者。而對原料藥來說，工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)監(jiān)測，則通過產(chǎn)品回顧、驗證、變更控制來實現(xiàn)，并持續(xù)改善。
制劑1）對委外操作和物料供應(yīng)商的監(jiān)督管理，對原料藥來說也是需要管理的。而原料藥8）有個原料放行系統(tǒng)，除了適當性的評估后批準放行以外，也可以關(guān)聯(lián)到供應(yīng)商的性能監(jiān)督活動中。
在原料藥QS中列出而制劑QS未列的：
原料藥1）確保實現(xiàn)質(zhì)量單位職責的充足員工，對制劑來說也是重要的，也許這項內(nèi)容包含在了制劑2）質(zhì)量體系中。
原料藥9）自上次檢查以來生產(chǎn)的批次中由于工藝問題造成的否決和轉(zhuǎn)為它用的情況，對制劑來說，“否決”這項中已經(jīng)包括了，而轉(zhuǎn)為它用，對制劑來說基本不存在，但是，在實際工作中，是存在不合格的制劑轉(zhuǎn)給原料藥企業(yè)的可能性的。
京公網(wǎng)安備11010802046783號
