摘要
目的 促進(jìn)我國化學(xué)藥生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理能力提升。方法 通過分析 2015年至 2022年我國化學(xué)藥生產(chǎn)企業(yè)境外檢查觀察情況及檢查發(fā)現(xiàn)缺陷分布，總結(jié)境外檢查重點(diǎn)和高頻缺陷的類別。結(jié)果 2015 年至 2022年,24個(gè)境外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對我國化學(xué)藥生產(chǎn)企業(yè)完成443家次境外檢查，發(fā)現(xiàn)缺陷 4854 項(xiàng)。2015 年至 2019年，境外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)檢查家次數(shù)逐年上升，分別為 74.81.84.82102 家次；2020 年至 2022 年，受新型冠狀病毒感染疫情影響，境外檢查次數(shù)明顯減少，分別為6,6,8家次。2015 年至 2019年，世界衛(wèi)生組織(WHO)、歐洲藥品質(zhì)量理事會(huì)(EDOMI)、美國食品和藥物管理局(FDA)檢查發(fā)現(xiàn)的次均缺陷數(shù)分別約為 20,20,5項(xiàng)；嚴(yán)重缺陷主要由數(shù)據(jù)可靠性問題引起，但發(fā)生次數(shù)占比逐年降低。2019年，國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心共檢查觀察境外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu) 102 家次，發(fā)現(xiàn)缺陷 793 項(xiàng)，排序前三的高頻缺陷有質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、確認(rèn)與驗(yàn)證，分別占 32.53%.14.88%.13.75%。結(jié)論 不同境外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的檢查重點(diǎn)及高頻缺陷類別基本類似。我國化學(xué)藥生產(chǎn)企業(yè)在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、確認(rèn)與驗(yàn)證、文件管理等方面與國際水平仍存在差距。我國藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況，持續(xù)提升生產(chǎn)質(zhì)量管理水平；我國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)基于上述風(fēng)險(xiǎn)深入開展藥品檢查，促進(jìn)企業(yè)質(zhì)量管理能力全面提升。
隨著我國科學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，以及市場發(fā)展及政府配套措施的扶助引導(dǎo)，醫(yī)藥工業(yè)轉(zhuǎn)型升級，我國已形成較完善的制藥產(chǎn)業(yè)鏈和產(chǎn)業(yè)群。眾多醫(yī)藥企業(yè)正在走向國際化經(jīng)營模式，并具備了一定的全球競爭力，越來越多的境外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)也來華進(jìn)行藥品檢查。20世紀(jì)90年代末,我國開始了對來華進(jìn)行藥品檢查的境外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的相應(yīng)檢查觀察工作。2010年前后，原國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心逐漸將境外檢查觀察工作制度化，我國藥品監(jiān)管部門也開始加速推進(jìn)藥品檢查國際化，不斷提升藥品檢查能力。隨著境外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)來華檢查的日益增加，國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)于2019年進(jìn)一步完善了外檢查觀察的相應(yīng)管理。本研究中通過分析2015 年至2022年我國化學(xué)藥生產(chǎn)企業(yè)境外檢查觀察情況及檢查發(fā)現(xiàn)缺陷分布，總結(jié)境外檢查重點(diǎn)和高頻缺陷的類別?，F(xiàn)報(bào)道如下。
一、藥品境外檢查觀察
當(dāng)境外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對我國人用藥品進(jìn)行檢查時(shí)，我國藥品監(jiān)督管理部門會(huì)派出具有經(jīng)驗(yàn)的藥品檢查員對境外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的檢查過程進(jìn)行見證和記錄。根據(jù)NMPA與境外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)簽署的相關(guān)合作協(xié)議,境外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)派員對我國企業(yè)開展檢查時(shí)，通常會(huì)通知NMPA 派出觀察員進(jìn)行觀摩。NMPA食品藥品審核查驗(yàn)中心(簡稱核查中心)具體負(fù)責(zé)境外檢查觀察的具體實(shí)施。當(dāng)核查中心接到NMPA境外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)檢查計(jì)劃或通知后，會(huì)選派有資質(zhì)的藥品檢查員作為境外檢查的觀察員。觀察員對檢查的全過程進(jìn)行觀察并客觀記錄，包括文件記錄、現(xiàn)場情況、提出的問題和建議等，并書寫觀察檢查報(bào)告。
二、2015 年至 2022 年我國化學(xué)藥接受境外檢查觀察概況
2.1 總體情況
2015 年至2022年,美國食品和藥物管理局(FDA)世界衛(wèi)生組織(WHO)、歐洲藥品質(zhì)量理事會(huì)(EDOM)德國漢堡健康及消費(fèi)者保護(hù)部(BGV)、巴西衛(wèi)生監(jiān)督局(ANVISA)等24個(gè)境外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)檢查我國化學(xué)藥生產(chǎn)企業(yè) 443 家次。
2.2 檢查次數(shù)
2015年至2019年，境外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)檢查數(shù)量逐年增加，分別為74,81,84,82,102家次；受新型冠狀病毒感染(簡稱新冠)疫情影響，2020年至2022年，境外檢查數(shù)量急劇減少，分別為6,6,8家次,其中遠(yuǎn)程檢查分別為3,3,4家次。詳見圖1。
2.3 檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷
隨著《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2010年修訂,以下簡稱 GMP)的深人實(shí)施,我國藥品生產(chǎn)企業(yè)整體GMP水平不斷提高。2015年至2022年，核查中心共進(jìn)行443家次境外檢查觀察，記錄缺陷4854項(xiàng)；境外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)檢查發(fā)現(xiàn)的次均缺陷數(shù)呈下降趨勢。詳見圖2。
由于不同境外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的檢查員背景和專長有差異，所發(fā)現(xiàn)缺陷數(shù)量存在差異。2015年至2019年WHO 和 EDOM檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷數(shù)量相對較多，平均每次檢查發(fā)現(xiàn)約20項(xiàng)，且所有問題均進(jìn)行詳細(xì)描述；FDA檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷數(shù)量相對較少，平均每次檢查發(fā)現(xiàn)約5項(xiàng)，由檢查員結(jié)合產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)現(xiàn)缺陷進(jìn)行綜合判斷后形成最終缺陷項(xiàng)。詳見圖3。
受新冠疫情影響，2020年至2022年的境外檢查數(shù)量明顯減少。俄羅斯聯(lián)邦藥物與規(guī)范研究院(SID& GP)波蘭藥品檢查局(CPI)采用遠(yuǎn)程檢查的方式進(jìn)行檢查FDA和 WHO 等仍進(jìn)行現(xiàn)場檢查。2020年至2022年，現(xiàn)場檢查10次，發(fā)現(xiàn)缺陷87項(xiàng)；遠(yuǎn)程檢查10次，發(fā)現(xiàn)缺陷44項(xiàng)。
2.4 檢查發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重缺陷
2015年至2019年，境外檢查發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷的次數(shù)占比逐年降低，發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重缺陷主要由數(shù)據(jù)可靠性問題引起；2021年至2022年,均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷。詳見表1。數(shù)據(jù)可靠性問題可簡單分為規(guī)范性因素和真實(shí)性因素兩方面。2015年至2017年，嚴(yán)重缺陷主要是違背誠實(shí)信用原則故意編造、篡改數(shù)據(jù)等導(dǎo)致的數(shù)據(jù)可靠性問題，隨著全球主要藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)、國際組織和我國藥品監(jiān)管部門針對藥品數(shù)據(jù)發(fā)布的一系列指南、法規(guī)，我國藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系不斷提高，真實(shí)性因素導(dǎo)致的數(shù)據(jù)可靠性缺陷逐漸被規(guī)范性因素導(dǎo)致的數(shù)據(jù)可靠性替代。2018年至2022年，境外檢查發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重缺陷開始轉(zhuǎn)向了無菌保障、風(fēng)險(xiǎn)評估、變更控制、防交叉污染等多個(gè)影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素。
三、2019 年化學(xué)藥生產(chǎn)企業(yè)接受境外檢查觀察分析
3.1 我國核查中心檢查觀察情況
3.1.1 檢查觀察次數(shù)
2019年。核查中心組織開展對主要包括FDA等在內(nèi)的 13個(gè)境外藥品檢查機(jī)構(gòu)的檢查觀察102家次，其中FDA，WHO，EDOM 3個(gè)境外藥品檢查機(jī)構(gòu)檢查觀察82家次,約占全年檢查觀察的80.39%。詳見圖4。
3.1.2 檢查觀察發(fā)現(xiàn)的缺陷
2019年，檢查觀察共記錄境外藥品檢查機(jī)構(gòu)檢查發(fā)現(xiàn)缺陷793項(xiàng)，參照GMP正文章節(jié)對境外檢查觀察中記錄的缺陷進(jìn)行分析。其中，質(zhì)量控制與質(zhì)量保證文件管理、確認(rèn)與驗(yàn)證、設(shè)備、生產(chǎn)管理5個(gè)類別的缺陷約占全部缺陷的 77.43%。詳見圖5。
3.2 境外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)檢查觀察情況
3.2.1 FDA
2019年，核查中心共組織FDA對我國化學(xué)藥生產(chǎn)企業(yè)檢查觀察61家次，發(fā)現(xiàn)缺陷197項(xiàng),約占2019年全部境外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)缺陷的24.84%，平均每次檢查提出缺陷約3項(xiàng)。參照GMP正文章節(jié)，將FDA 檢查觀察中記錄的缺陷分類，詳見圖6A。質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、確認(rèn)與驗(yàn)證部分提出的缺陷占比分別居第1,2,3位，占比分別為40.61%,18.78%,10.15%，與2015 年至 2018年FDA在我國檢查發(fā)現(xiàn)的情況一致。
1)質(zhì)量控制與質(zhì)量保證問題涉及偏差調(diào)查不充分未找到根本原因，糾正措施和預(yù)防措施(CAPA)無效變更的風(fēng)險(xiǎn)評估不完整，年度質(zhì)量回顧不全面，投訴未啟動(dòng)調(diào)查，穩(wěn)定性考察項(xiàng)目的方法/標(biāo)準(zhǔn)與《美國藥典》(USP)不一致，儀器缺少/未開啟審計(jì)追蹤，檢測儀器多人共用一個(gè)賬戶，取樣不具代表性，檢驗(yàn)的原始記錄/附圖不完全,質(zhì)量管理部門對電子數(shù)據(jù)審核缺失等。
2)文件管理問題涉及記錄的信息不完整/缺失，記錄的唯一性不受控，記錄未及時(shí)填寫和簽名，關(guān)鍵的探作/數(shù)據(jù)等缺少簽名和復(fù)核，相關(guān)操作未建立規(guī)程等。
3)確認(rèn)與驗(yàn)證問題涉及清潔驗(yàn)證不足,部分設(shè)備/器具的清潔程序未驗(yàn)證,工藝驗(yàn)證未涵蓋工藝參數(shù)范圍,設(shè)備確認(rèn)未涵蓋生產(chǎn)使用范圍等。
3.2.2 WHO
2019年，核查中心共組織WH0對我國化學(xué)藥生產(chǎn)企業(yè)檢查觀察16家次，發(fā)現(xiàn)缺陷273項(xiàng),約占2019年全部境外藥品檢查機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)缺陷的34.43%，平均每次檢查提出缺陷約 17項(xiàng)。參照 GMP正文章節(jié)，對WHO 檢查觀察中記錄的缺陷分類，詳見圖6B。質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、確認(rèn)與驗(yàn)證、文件管理部分提出的缺陷分別居第1,2,3位,占比分別為32.60%,15.02%,9.52%。
1)質(zhì)量控制與質(zhì)量保證問題涉及偏差未按流程調(diào)查及 CAPA 不足，偏差未定期回顧，缺少審計(jì)追蹤功能或未啟用，時(shí)區(qū)未鎖定/各檢測儀器時(shí)間存在較大差異,分析方法變更后未驗(yàn)證，水、環(huán)境檢測、投訴、偏差等未進(jìn)行年度回顧，變更未進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估/未對變更前后進(jìn)行對比，微生物實(shí)驗(yàn)室的標(biāo)識(shí)、人員培訓(xùn)、滅菌設(shè)備等管理存在不足，未進(jìn)行培養(yǎng)基適應(yīng)性試驗(yàn)等。
2)確認(rèn)與驗(yàn)證問題涉及驗(yàn)證未考慮最差條件，未建立(再)驗(yàn)證與確認(rèn)計(jì)劃，驗(yàn)證與確認(rèn)未進(jìn)行/部分遺漏，未進(jìn)行清潔驗(yàn)證/清潔驗(yàn)證存在清潔溶劑選擇錯(cuò)誤，未考慮殘留及擦拭點(diǎn)未評估，工藝驗(yàn)證不充分，溶劑回收風(fēng)險(xiǎn)評估不足，物料/中間體等制訂的效期未驗(yàn)證等。
3)文件管理問題涉及批記錄設(shè)計(jì)不全，批記錄未記錄偏差等異常事件，不同文件/記錄不一致，規(guī)程與實(shí)際操作不一致，記錄散頁不受控，未及時(shí)記錄和復(fù)核等。
3.2.3 EDOM
2019年，核查中心共組織EDOM對我國化學(xué)藥生產(chǎn)企業(yè)檢查觀察5家次，發(fā)現(xiàn)缺陷92項(xiàng),約占2019 年全部境外藥品檢查機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)缺陷的11.60%，平均每次檢查提出陷約18項(xiàng)。參照 GMP正文章節(jié)，對EDOM 檢查觀察中記錄的缺陷分類，詳見圖6C。文件管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、確認(rèn)與驗(yàn)證部分提出的缺陷分別居第1.2,3位,占比分別為26.09%,25.00%,10.87%。
1)文件管理問題涉及批記錄未記錄偏差等異常事件，文件規(guī)定不全/未建立相關(guān)規(guī)程，文件規(guī)定不合理/錯(cuò)誤，記錄設(shè)計(jì)不全/信息填寫不全，活頁記錄不受控，記錄編號(hào)/頁碼控制缺失，操作人員/復(fù)核人員未簽名等。
2)質(zhì)量控制與質(zhì)量保證問題涉及偏差調(diào)查不徹底、評估不充分,變更未進(jìn)行評估/變更未完成前已實(shí)施，年度質(zhì)量回顧不全，水系統(tǒng)、潔凈區(qū)環(huán)境等監(jiān)測缺乏審查和趨勢分析，新增供應(yīng)商未確認(rèn)，取樣點(diǎn)未評估檢測的樣品不具代表性，計(jì)算機(jī)未得到適當(dāng)控制等。
3)確認(rèn)與驗(yàn)證問題涉及工藝驗(yàn)證考慮不全，計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證未考慮操作系統(tǒng)的更新問題，執(zhí)行的參數(shù)效期等沒有進(jìn)行驗(yàn)證，設(shè)備驗(yàn)證不包括附屬設(shè)施，滅菌驗(yàn)證溫度探頭放置位置不科學(xué)等。
四、建議
通過分析近年來我國化藥品生產(chǎn)企業(yè)境外檢查觀察情況及缺陷分布，發(fā)現(xiàn)不同境外藥品檢查機(jī)構(gòu)雖發(fā)現(xiàn)的具體缺陷有差異，但檢查的重點(diǎn)及發(fā)現(xiàn)高頻缺陷的類別基本類似，表明我國化學(xué)藥生產(chǎn)企業(yè)在質(zhì)量控制和質(zhì)量保證、確認(rèn)和驗(yàn)證、文件管理等方面仍與國際水平有一定差距，建議藥品生產(chǎn)企業(yè)對癥下藥，全面提高質(zhì)量管理水平。另外，基于化學(xué)藥生產(chǎn)企業(yè) GMP的實(shí)際情況，我國藥品檢查機(jī)構(gòu)也應(yīng)將質(zhì)量控制和質(zhì)量保證、確認(rèn)和驗(yàn)證、文件管理等作為檢查重點(diǎn)，結(jié)合化學(xué)藥生產(chǎn)企業(yè)的具體情況，有的放矢地進(jìn)行檢查。
質(zhì)量控制和質(zhì)量保證、確認(rèn)與驗(yàn)證、文件管理等是藥品檢查發(fā)現(xiàn)缺陷的“重災(zāi)區(qū)”?，F(xiàn)階段，我國相當(dāng)部分的化學(xué)藥生產(chǎn)企業(yè)以符合法規(guī)為目的、按GMP組織生產(chǎn)活動(dòng)，但未將 GMP 作為強(qiáng)化自身管理的有力工具?；瘜W(xué)藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)自身實(shí)際,活學(xué)活用,持續(xù)提升其生產(chǎn)質(zhì)量管理水平，最終形成企業(yè)獨(dú)特的質(zhì)量文化。
我國藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP水平參差不齊，而檢查資源又相對有限。我國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)可在境外藥品檢查機(jī)構(gòu)監(jiān)管的基礎(chǔ)上進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)研判，聚焦檢查關(guān)鍵性問題及高風(fēng)險(xiǎn)問題。同時(shí)，對境外藥品檢查機(jī)構(gòu)監(jiān)管發(fā)現(xiàn)的問題深人總結(jié)與分析，作為了解我國化學(xué)藥品行業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理水平的重要手段。同時(shí)，與我國藥品檢查機(jī)構(gòu)進(jìn)行藥品監(jiān)管時(shí)發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行對比分析，深入了解藥品的行業(yè)現(xiàn)狀和檢查現(xiàn)狀,做到基于風(fēng)險(xiǎn)的藥品檢查。
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