引言：借問(wèn)酒家何處有？
藥企在上報(bào)過(guò)量灌裝的品種時(shí)，審評(píng)老師大體會(huì)問(wèn)（1）過(guò)量灌裝的合理性，（2）過(guò)量灌裝的量制定的合理性，（3）結(jié)合臨床用法及本品和參比制劑注射液、注射用無(wú)菌粉末（復(fù)溶后）抽取情況予以說(shuō)明，審評(píng)老師的靈魂三問(wèn)直擊化學(xué)仿制藥注射劑過(guò)量灌裝的本質(zhì)，令對(duì)化學(xué)仿制藥注射劑過(guò)量灌裝缺乏科學(xué)性、合理性研究的藥企手足無(wú)措。
本文依據(jù)（1）2020年5月CDE發(fā)布的《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》中關(guān)于過(guò)量灌裝的闡述“如參比制劑存在過(guò)量灌裝，仿制藥的過(guò)量灌裝宜與參比制劑保持一致，如不一致需提供合理性論證。”（2）2023年9月CDE發(fā)布的《化學(xué)仿制藥注射劑過(guò)量灌裝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》及本人在實(shí)際工作中的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)并結(jié)合實(shí)例對(duì)化學(xué)仿制藥注射劑過(guò)量灌裝進(jìn)行較為系統(tǒng)的思考，不當(dāng)之處還請(qǐng)業(yè)內(nèi)同行予以探討補(bǔ)充。
1.1注射液
某注射液規(guī)格為10ml：50mg；
（1）藥液濃度
注射液的藥液濃度為5mg/ml；
（2）可抽取體積
注射液及注射用濃溶液照《中國(guó)藥典》（2020年版四部0102注射劑）項(xiàng)下裝量方法進(jìn)行檢查，即為可抽取體積，操作如下：
供試品標(biāo)示裝量不大于2ml者，取供試品5支（瓶）；2ml以上至50ml者，取供試品3支（瓶）。開(kāi)啟時(shí)注意避免損失，將內(nèi)容物分別用相應(yīng)體積的干燥注射器及注射針頭抽盡，然后緩慢連續(xù)地注入經(jīng)標(biāo)化的量入式量筒內(nèi)（量筒的大小應(yīng)使待測(cè)體積至少占其額定體積的40%，不排盡針頭中的液體），在室溫下檢視。每支（瓶）的裝量均不得少于其標(biāo)示裝量。
（3）絕對(duì)體積
采用重量除以相對(duì)密度計(jì)算裝量，即為絕對(duì)體積，操作如下：
取供試品5個(gè)（50ml以上者3個(gè)），除去外蓋和標(biāo)簽，容器外壁用適宜的方法清潔并干燥，分別精密稱定重量，除去內(nèi)容物，容器用適宜的溶劑洗凈并干燥，再分別精密稱定空容器的重量，求出每個(gè)容器內(nèi)容物的重量與平均重量，采用平均重量除以相對(duì)密度計(jì)算絕對(duì)體積。
1.2注射用無(wú)菌粉末
某注射用無(wú)菌粉末規(guī)格為0.2g；
（1）凍干前藥液體積
沿凍干塊狀物的瓶壁做標(biāo)記，除去內(nèi)容物，容器用適宜的溶劑洗凈并干燥，加入注射用水至標(biāo)記處，采用注射用水重量除以相對(duì)密度計(jì)算凍干前藥液體積。
（2）可抽取體積
根據(jù)參比制劑說(shuō)明書的用法，加入說(shuō)明書中規(guī)定的溶劑將樣品進(jìn)行復(fù)溶，采用“1.1注射液項(xiàng)下（2）可抽取體積”，檢測(cè)出樣品可抽取體積。
（3）絕對(duì)體積
利用總藥量除以濃度計(jì)算出樣品絕對(duì)體積。
（4）可抽取總藥量
檢測(cè)出藥液濃度，藥液濃度乘于可抽取體積，即為可抽取總藥量。
（5）絕對(duì)總藥量
整瓶溶解，檢測(cè)出絕對(duì)總藥量。
2、說(shuō)明書分析（藥液殘留）
2.1注射液
（1）重點(diǎn)關(guān)注的信息
藥品名稱：XX注射液
規(guī)格：10ml：50mg
用法用量：①靜脈注射；②臨用時(shí)把本品加到5%葡萄糖注射液250ml中靜脈滴注。
包裝：安瓿包裝，10支/小盒
（2）信息分析
①藥品實(shí)際使用
醫(yī)護(hù)人員在操作時(shí)默認(rèn)使用規(guī)定的注射器抽取注射液直接靜脈注射至患者體內(nèi)或?qū)⑵浼尤氲?%葡萄糖注射液250ml中靜脈滴注至患者體內(nèi)的量為10ml（50mg）。
②藥液殘留
靜脈注射：安瓿瓶+注射器（包括針頭）
靜脈滴注：安瓿瓶+注射器（包括針頭）+葡萄糖注射液瓶及輸注系統(tǒng)
（3）特殊情況分析
①預(yù)充式注射劑
預(yù)充式注射劑殘留：預(yù)充式注射器（包括針頭）
②未完全使用
單個(gè)制劑未完全使用，藥液殘留：注射器（包括針頭）
2.2注射用無(wú)菌粉末
（1）重點(diǎn)關(guān)注的信息
藥品名稱：注射用XX
規(guī)格：0.2g
用法用量：①靜脈注射，加入 5ml 注射用水溶解本品；②靜脈滴注，將本品溶解于 250ml 生理鹽水或 5%葡萄糖溶液中使用。
包裝：中硼硅玻璃管制注射劑瓶包裝，5支/盒
（2）信息分析
①藥品實(shí)際使用
醫(yī)護(hù)人員在操作時(shí)默認(rèn)使用規(guī)定的注射器抽取5ml溶劑（注射用水）復(fù)溶本品直接靜脈注射至患者體內(nèi)或使用規(guī)定的注射器抽取5ml溶劑（生理鹽水或 5%葡萄糖）復(fù)溶本品，再將其抽取出來(lái)打回生理鹽水或5%葡萄糖注射液中配制成250ml藥液靜脈滴注至患者體內(nèi)的量為0.2g。
②藥液殘留
靜脈注射：西林瓶+注射器（包括針頭）
靜脈滴注：西林瓶+注射器（包括針頭）+生理鹽水或葡萄糖注射液瓶及輸注系統(tǒng)
（3）特殊情況分析
①雙腔預(yù)充針
雙腔預(yù)充針殘留：雙腔式瓶（包括針頭）
②未完全使用
單個(gè)制劑未完全使用，藥液殘留：注射器（包括針頭）
3、參比制劑研究
3.1注射液
（1）說(shuō)明書分析
規(guī)格：10ml：50mg
用法用量：①靜脈注射
（2）裝量檢測(cè)
采用“1、裝量檢測(cè)方法分析1.1注射液”，檢測(cè)多批參比制劑的裝量相關(guān)參數(shù)，為化學(xué)仿制藥注射劑裝量提供依據(jù)。
3.2注射用無(wú)菌粉末
（1）說(shuō)明書分析
規(guī)格：0.2g
用法用量：靜脈注射，加入 5ml 注射用水溶解本品；
（2）裝量檢測(cè)
采用“1、裝量檢測(cè)方法分析1.2注射用無(wú)菌粉末”，檢測(cè)多批參比制劑的裝量相關(guān)參數(shù)，為化學(xué)仿制藥注射劑裝量提供依據(jù)。
4、包材分析
4.1安瓿瓶
安瓿瓶是指一種可熔封的硬質(zhì)玻璃容器，常用于存放注射用的藥物以及疫苗、血清等。
（1）優(yōu)點(diǎn)
①藥液殘留較西林瓶少；
②熔點(diǎn)較低、易于熔封；
③化學(xué)穩(wěn)定性高，不改變?nèi)芤旱腜H值；
④價(jià)格便宜，使用成本低；
（2）缺點(diǎn)
①開(kāi)啟安瓿時(shí)易將瓶頭打碎，導(dǎo)致醫(yī)務(wù)人員受傷；
②開(kāi)啟安瓿時(shí)使用砂輪產(chǎn)生的微粒也會(huì)導(dǎo)致藥液污染；
③開(kāi)啟安瓿時(shí)易將玻璃碎屑落入藥液中造成污染，較小的玻璃碎屑輸注至患者體內(nèi)，引發(fā)安全性風(fēng)險(xiǎn)；
由于安瓿瓶容易引發(fā)患者的安全性風(fēng)險(xiǎn)，為提高產(chǎn)品質(zhì)量，保障患者收益，使用塑料安瓿瓶和西林瓶替代玻璃安瓿瓶正在成為趨勢(shì)。
4.2西林瓶（瓶塞蓋系統(tǒng)）
西林瓶，又稱：硼硅玻璃或鈉鈣玻璃管制（模制)注射劑瓶，是一種膠塞和鋁塑組合蓋封口的瓶子，一般用做疫苗、生物制劑、粉針劑、凍干等藥品的包裝。
（1）優(yōu)點(diǎn)
①西林瓶具有成熟的生產(chǎn)工藝和優(yōu)良的物理性能，能夠有效的保護(hù)藥品的安全性和有效性；
②瓶塞蓋系統(tǒng)的密封性能良好，能夠有效地防止空氣、水分和異物的侵入，能夠有效的保護(hù)藥品質(zhì)量的穩(wěn)定；
（2）缺點(diǎn)
①藥液殘留較安瓿瓶多；
②西林瓶為玻璃制品，在運(yùn)輸和使用時(shí)應(yīng)避免瓶子破裂或者出現(xiàn)其他安全性問(wèn)題；
③瓶塞蓋系統(tǒng)在使用時(shí)膠塞易產(chǎn)生穿刺落屑，引發(fā)安全性風(fēng)險(xiǎn)；
由于瓶塞蓋系統(tǒng)用途廣泛（注射液、注射用無(wú)菌粉末），穿刺落屑可通過(guò)調(diào)整膠塞配方工藝控制，逐漸成為藥品的主要包裝形式。
4.3預(yù)裝式注射器
預(yù)裝式注射器是一種已經(jīng)預(yù)裝了藥物或疫苗的注射器，通常由外殼、注射器、針頭和活塞組成。
（1）優(yōu)點(diǎn)
①使用方便，預(yù)裝式注射器可以在任何地方使用，不需要使用注射器抽取，適用于急救以及周期用藥（如糖尿病患者使用筆式胰島素）。
②安全性高，避免了安瓿瓶的玻屑和西林瓶系統(tǒng)的穿刺落屑；
③避免了轉(zhuǎn)移過(guò)程中產(chǎn)生的污染；
④藥液殘留少，不用抽取使用；
（2）缺點(diǎn)
①價(jià)格昂貴；
由于預(yù)裝式注射器的使用方式、使用特點(diǎn)、價(jià)格昂貴，預(yù)裝式注射器的使用還局限于急救、附加值較高的藥品。
4.4雙腔預(yù)充針
雙腔預(yù)充針是設(shè)計(jì)出了兩個(gè)腔室，一個(gè)腔室存放藥品，另一個(gè)腔室存放相應(yīng)的溶劑。
（1）優(yōu)點(diǎn)
①使用方便，減少了操作步驟，適用于急救和家庭用藥；
②避免了配制過(guò)程中產(chǎn)生的污染；
③藥液殘留少；
（2）缺點(diǎn)
①價(jià)格昂貴；
②設(shè)備匹配性差、生產(chǎn)工藝復(fù)雜、能源利用效率低。
基于生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性、成本的高昂，雙腔預(yù)充針還局限于急救、家庭用藥，市場(chǎng)占比還較為有限。
5、生產(chǎn)過(guò)程中調(diào)整裝量方式分析
5.1離線抽取
離線抽取，通過(guò)在灌裝過(guò)程中規(guī)律取樣，如半個(gè)小時(shí)/灌裝針頭/支，采用注射器抽取的方式確定灌裝量，以此來(lái)調(diào)節(jié)灌裝。
凈重=總重（瓶+藥液）-空瓶
裝量=凈重/密度
離線抽取的方式會(huì)涉及到安瓿瓶或西林瓶、注射器（包括針頭）的藥液殘留，通過(guò)此方式調(diào)節(jié)灌裝得到的裝量實(shí)際上會(huì)更高（由于安瓿瓶或西林瓶、注射器（包括針頭）藥液殘留導(dǎo)致的），生產(chǎn)較為常見(jiàn)的還是此種裝量控制方法。
注意：①藥液粘度較大時(shí)藥液殘留增加，導(dǎo)致實(shí)際的裝量增加，易引發(fā)安全性風(fēng)險(xiǎn)；②瓶子大灌裝量小的產(chǎn)品，由于瓶子較大殘留的藥液量增加，導(dǎo)致實(shí)際的裝量增加；③因素①、②疊加。通過(guò)多次檢測(cè)這一部分的藥液殘留，可以采用降低灌裝量的方式（矯正這部分的藥液殘留），避免出現(xiàn)由于不當(dāng)?shù)倪^(guò)量灌裝而引發(fā)安全性風(fēng)險(xiǎn)。
5.2在線稱重
在線稱重，在線稱重是較為新穎的控制灌量的方式，在生產(chǎn)線上有兩個(gè)精密天平，第一個(gè)天平用于稱取空瓶重量，第二個(gè)天平用于稱取灌裝藥液后的重量，以此來(lái)調(diào)節(jié)灌裝。
凈重=總重（瓶+藥液）-空瓶
裝量=凈重/密度
在線稱重的方式不涉及抽取稱重，所以也不涉及藥液殘留，裝量控制更加準(zhǔn)確。
6、仿制藥灌裝的研究
6.1注射液
（1）參比制劑分析
以仿制的參比制劑規(guī)格為10ml：50mg為例，按照“3、參比制劑研究3.1注射液”對(duì)參比制劑的裝量進(jìn)行研究。
（2）仿制藥灌裝的制定
①理論灌裝量上下限
理論灌裝量下限=標(biāo)示裝量+過(guò)量體積（ml）
理論灌裝量上限=標(biāo)示裝量×合理論證的系數(shù)+過(guò)量體積（ml）
過(guò)量體積：根據(jù)藥典建議過(guò)量灌裝體積為0.5ml
合理論證系數(shù)：①合理論證系數(shù)考慮灌裝精度的話，灌裝精度為±1%，合理論證系數(shù)的中間值為1.01，下限1.00，上限1.02，合理論證系數(shù)取上限1.02，②合理論證系數(shù)考慮含量的話，含量范圍是95%-105%，則合理論證系數(shù)上限就為1.05，經(jīng)過(guò)分析論證后取系數(shù)較大者經(jīng)計(jì)算作為灌裝上限。
理論灌裝量下限=10ml（標(biāo)示裝量）+0.50ml（過(guò)量體積）=10ml +0.50ml =10.50ml
理論灌裝量上限=10ml（標(biāo)示裝量）×1.05（合理論證系數(shù)）+0.50ml（過(guò)量體積） =10.50ml+0.50ml=11.00ml
②內(nèi)控灌裝量上下限
生產(chǎn)時(shí)需考慮生產(chǎn)設(shè)備的灌裝精度的影響，以保證實(shí)際給藥劑量不低于標(biāo)示量，如產(chǎn)品所用生產(chǎn)設(shè)備的灌裝精度在灌裝量10ml時(shí)為±1%（生產(chǎn)設(shè)備的灌裝精度在不同的灌裝量是不一樣的），即±0.10ml。
內(nèi)控灌裝量下限=10ml（標(biāo)示裝量）+0.50ml（過(guò)量體積）+0.00ml（灌裝精度下限）=10ml +0.50ml +0.00ml=10.50ml
內(nèi)控灌裝量中間值=10ml（標(biāo)示裝量）+0.50ml（過(guò)量體積）+0.10ml（灌裝精度中間值）=10ml +0.50ml +0.10ml=10.60ml
在實(shí)際生產(chǎn)中根據(jù)灌裝精度控制灌裝量上限更具有科學(xué)性及實(shí)用性，即選擇灌裝精度上限作為合理論證系數(shù)。
內(nèi)控灌裝量上限=10ml（標(biāo)示裝量）×1.02（合理論證系數(shù)）+0.50ml（過(guò)量體積）=10.20ml+0.5ml=10.70ml
③自制制劑裝量分析
注：由于藥液殘留低于藥典建議過(guò)量灌裝的體積，生產(chǎn)時(shí)采用的還是離線抽取控制灌裝量，這樣的話自制制劑的可抽取體積高于標(biāo)示量，如果自制制劑的可抽取體積明顯高于標(biāo)示量和參比制劑的可抽取體積，可以通過(guò)多次檢測(cè)這一部分的藥液殘留（離線抽取控制灌裝量的藥液殘留），采用降低灌裝量的方式（矯正這部分的藥液殘留），避免出現(xiàn)由于不合理的過(guò)量灌裝而引發(fā)安全性風(fēng)險(xiǎn)。
④小結(jié)
該品種灌裝量可以設(shè)定為理論灌裝量范圍：10.50ml~11.00ml，內(nèi)控灌裝量范圍：10.50ml~10.70ml。自制制劑過(guò)量灌裝與參比制劑一致，且確保了每支（瓶）產(chǎn)品的給藥劑量均不低于標(biāo)示量。
6.2注射用無(wú)菌粉末
（1）參比制劑分析
以仿制的參比制劑規(guī)格為0.2g為例，按照“3、參比制劑研究3.2注射用無(wú)菌粉末”對(duì)參比制劑的裝量進(jìn)行研究。
（2）仿制藥灌裝的制定
①仿制藥灌裝的設(shè)計(jì)
配制自制制劑藥液濃度40mg/ml，精確灌裝5ml，凍干，加入5ml注射用水將自制制劑進(jìn)行復(fù)溶。
檢測(cè)結(jié)果雖然符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的標(biāo)示量的95%~105%，但自制制劑的可轉(zhuǎn)移劑量明顯低于參比制劑，因此需要調(diào)整灌裝量以保證自制制劑的可轉(zhuǎn)移劑量與參比制劑保持一致，確保每支（瓶）產(chǎn)品的給藥劑量均不低于標(biāo)示量。
檢測(cè)的多批參比制劑可轉(zhuǎn)移劑量均值為204.51mg，絕對(duì)劑量均值為212.53mg，自制制劑與參比制劑包材中藥液殘留一致，可采用
參比制劑可轉(zhuǎn)移劑量均值=自制制劑可轉(zhuǎn)移劑量=204.51mg
參比制劑絕對(duì)劑量均值=自制制劑絕對(duì)劑量=212.53mg
自制制劑灌裝體積=自制制劑絕對(duì)劑量/自制制劑藥液濃度=212.53mg /40mg/ml，灌裝體積為5.31ml
在實(shí)際生產(chǎn)中根據(jù)灌裝精度控制灌裝量上限更具有科學(xué)性及實(shí)用性，例如，該品種的灌裝精度為灌裝體積的±1%，合理論證系數(shù)中間值為1.01，下限為1.00，上限為1.02，為確保每支（瓶）產(chǎn)品的實(shí)際給藥劑量均不低于標(biāo)示量且可轉(zhuǎn)移劑量與參比制劑一致，則以灌裝精度為合理論證系數(shù)，取下限1.00和上限1.02。
內(nèi)控灌裝量下限=自制制劑灌裝體積*灌裝精度下限=5.31ml *1.00=5.31ml
內(nèi)控灌裝量上限=自制制劑灌裝體積*灌裝精度上限=5.31ml *1.02=5.42ml
②自制制劑裝量分析
注：生產(chǎn)時(shí)采用的是在線稱重控制灌裝量，這樣的話不存在生產(chǎn)時(shí)由于控制灌裝量產(chǎn)生的不合理的過(guò)量灌裝，自制制劑的可轉(zhuǎn)移劑量與參比制劑一致，確保每支（瓶）產(chǎn)品的給藥劑量均不低于標(biāo)示量。
③小結(jié)
因此，該品種絕對(duì)灌裝劑量為212.53mg，該品種內(nèi)控灌裝量范圍：5.31ml~5.42ml
7、總結(jié)：牧童遙指杏花村
本文通過(guò)對(duì)裝量檢測(cè)方法（重點(diǎn)關(guān)注注射液和注射用無(wú)菌粉末不同的裝量檢測(cè)特點(diǎn)）、說(shuō)明書（重點(diǎn)關(guān)注注射液和注射用無(wú)菌粉末實(shí)際使用時(shí)不同的藥液殘留）、參比制劑（重點(diǎn)關(guān)注注射液和注射用無(wú)菌粉末不同的裝量分析）、
包材（重點(diǎn)關(guān)注安瓿瓶、西林瓶（瓶塞蓋系統(tǒng)）、預(yù)裝式注射器及雙腔預(yù)充針的不同的藥液殘留）、生產(chǎn)過(guò)程中調(diào)整裝量方式（重點(diǎn)關(guān)注離線抽取和在線稱重對(duì)裝量不同的影響）的綜合對(duì)比分析，從而科學(xué)合理的制定仿制藥注射劑的灌裝量。
隨著《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》、《化學(xué)仿制藥注射劑過(guò)量灌裝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》相繼發(fā)布，關(guān)于化學(xué)仿制藥注射劑灌裝量的研究方法和研究策略逐漸增多，科學(xué)、合理的制定化學(xué)仿制藥注射劑的灌裝量，在滿足說(shuō)明書中規(guī)定用量的同時(shí)減少使用過(guò)程中的安全性風(fēng)險(xiǎn)變得可實(shí)現(xiàn)。
8、參考文獻(xiàn)
1. 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》（2020 年 5 月）.
2. 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局《化學(xué)仿制藥注射劑過(guò)量灌裝研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》（2023 年9 月）.
3. 《中國(guó)藥典》（2020年版四部0102注射劑）
4. FDA. Allowable Excess Volume/Content in Injectable 104 Drug and Biological Products（MAPP 5019.1 Rev 1）.2022
5. USP<1151> Pharmaceutical dosage forms
6. USP< 697> Container content for injections
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
