在2022年11月，由RDPAC的藥學(xué)團(tuán)隊(duì)對(duì)中美歐藥學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則和指南進(jìn)行了調(diào)研與對(duì)比，總結(jié)分析了中美歐指南的標(biāo)準(zhǔn)差異及實(shí)施情況差異，采用了主題詞及分類(lèi)方式、深度對(duì)比、報(bào)告撰寫(xiě)和定稿流程，最后呈現(xiàn)研究報(bào)告，給到藥審中心參考。
推薦結(jié)論：
變更是上市后產(chǎn)品生命周期維護(hù)的重要組成部分，其上市后變更種類(lèi)也層出不窮，很難窮盡，所以對(duì)此類(lèi)法規(guī)的維護(hù)更為重要。中國(guó)上市后變更指導(dǎo)原則要求與歐美不完全一致，實(shí)踐過(guò)程中存在困難，推薦制定對(duì)上市后變更良好的溝通交流機(jī)制和指南維護(hù)方式。
差異分析結(jié)果
1. 標(biāo)題版本和適用范圍
國(guó)家藥監(jiān)局于 2021 年 2 月發(fā)布的《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》 和 2021 年 6 月發(fā)布的《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》，由于各國(guó)要求有所不同，此處不贅述所有區(qū)別。
2. 關(guān)鍵技術(shù)要求的差異
1) 適用于化藥和生物制品的通用性問(wèn)題
a. 變更類(lèi)別不明時(shí)流程的區(qū)別:對(duì)于指導(dǎo)原則中未包括的變更分類(lèi)，EMA 的 Article 5 (COMMISSION REGULATION (EC) No 1234/2008) 提供了變更等級(jí)咨詢(xún)的流程、表格、 時(shí)限。當(dāng)前，我國(guó)的變更等級(jí)咨詢(xún)的途徑包括一般性技術(shù)咨詢(xún)和三類(lèi)會(huì)議，沒(méi)有更靈活或更快的反饋。
b. 按照上市后變更指南要求，變更納入登記管理的輔料 / 藥包材，變更后的輔料 / 藥包材 尚未登記或登記狀態(tài)為 I 的，按照重大變更管理。此要求跟歐美基于風(fēng)險(xiǎn)對(duì)輔料、包材供應(yīng)商進(jìn)行申報(bào)或按 PQS 管理要求有所不同。特別是《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》 要求包材的供應(yīng)商變更所需提交的申報(bào)資料要求按重大變更管理，但通常此類(lèi)變更不會(huì)需要列出的所有重大變更資料要求。
c. 國(guó)外可以不同產(chǎn)品的相同變更合并申報(bào)，如輔料供應(yīng)商的變更，產(chǎn)品劑型、輔料的用途、 變更分類(lèi)、支持性數(shù)據(jù)在不同產(chǎn)品中完全相同;通用分析方法的變更，方法的原理、用途、 驗(yàn)證數(shù)據(jù)等基本完全相同。不同產(chǎn)品的完全相同的變更可合并申報(bào)，則可以減少重復(fù)審評(píng)的資源，也保證審評(píng)結(jié)果的統(tǒng)一。
d. 該指導(dǎo)原則引入更具操作性的 ICH Q12 要求和工具， 以此優(yōu)化生產(chǎn)工藝信息表的生命周期維護(hù)。建議針對(duì)盡早實(shí)施并納入培訓(xùn)計(jì)劃。
2)適用于化學(xué)藥品的問(wèn)題
差異點(diǎn) 1:生產(chǎn)場(chǎng)地?zé)o變更分類(lèi)，進(jìn)口制劑沒(méi)有可以遵循的申報(bào)流程；(詳細(xì)請(qǐng)見(jiàn)表格13）
差異點(diǎn) 2:溶出曲線條件及適用范圍(詳見(jiàn)表格 14)
差異點(diǎn) 3:中國(guó)的很多變更需要提供批生產(chǎn)記錄，此要求與歐美要求不同，建議考慮適時(shí)修訂。
3)適用于生物制品的相關(guān)問(wèn)題
指導(dǎo)原則的技術(shù)要求與國(guó)外不一致，如原液貯藏條件和貯藏期變更，要求承諾采用擬變更的貯藏期末的原液制備成制劑，完成覆蓋制劑全效期的長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)。國(guó)外不強(qiáng)制要求。
中國(guó)實(shí)施實(shí)踐問(wèn)題：
1. 在我國(guó)對(duì)于已上市藥品變更事項(xiàng)中，境外已上市藥品需提交其境外上市國(guó)家或者地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)出具的允許藥品變更證明文件、公證認(rèn)證文書(shū)及中文譯文。因此，變更事項(xiàng)在中國(guó) 無(wú)法與全球同步申報(bào)，導(dǎo)致中國(guó)通常變更的全球批準(zhǔn)時(shí)限的延遲和保持市場(chǎng)供貨的壓力。
2. 持有人可自主選擇使用變更管理工具，如既定條件(Established Conditions, ECs)、 上市后變更管理方案 (Post-Approval Change Management Protocols ，PACMPs)、生命周期 管理(Product Lifecycle Management，PLCM)等。目前無(wú)法規(guī)路徑使用這些變更管理工具進(jìn)行變更管理。指導(dǎo)原則中未包括 PACMP、PLCM 的變更分類(lèi)。
3. 關(guān)于變更等級(jí)的咨詢(xún)，可通過(guò)一般性技術(shù)咨詢(xún)和三類(lèi)會(huì)議。其中，一般性技術(shù)咨詢(xún)難以得到有效的回復(fù);三類(lèi)會(huì)議需要準(zhǔn)備的材料復(fù)雜、會(huì)議周期長(zhǎng)(75 日)。行業(yè)難以及時(shí)有效的確定變更等級(jí)，建議建立新的溝通渠道。
相關(guān)的國(guó)內(nèi)監(jiān)管法規(guī)：
- 已上市生物制品變更事項(xiàng)及申報(bào)資料要求
- 藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法
推薦建議
1. 由于變更的種類(lèi)很難窮盡， 建議參照 EMA 的方式，通過(guò)Q&A 方式對(duì)指導(dǎo)原則的相關(guān) 的分類(lèi)、技術(shù)要求、流程等進(jìn)行解釋和說(shuō)明。對(duì)于同一指南的更新，建議不更新指南名字，并提供新舊版的花臉稿，讓行業(yè)能更快了解變更內(nèi)容?？梢詤⒖?xì)W洲對(duì)變更的變更指南的更新維 護(hù)方式，公布更新日期，并同時(shí)更新花臉稿:Heads of Medicines Agencies: Variation (hma.eu)
2. 對(duì)于指導(dǎo)原則和 Q&A 未包含的變更分類(lèi)，建立變更等級(jí)溝通咨詢(xún)的通道和流程，能幫助行業(yè)更好的保證產(chǎn)品的合規(guī)。
3. 完善指導(dǎo)原則中的變更分類(lèi)條目、分類(lèi)等級(jí)、技術(shù)要求(如化藥的場(chǎng)地變更)等，適時(shí) 考慮與國(guó)外的指導(dǎo)原則協(xié)調(diào)一致。
4. 建議取消對(duì)變更證明文件的要求，加快變更在全球的同步申報(bào)和實(shí)施。
5. 加快變更管理工具，如既定條件(Established Conditions, ECs)、上市后變更管理 方案 (Post-Approval Change Management Protocols ，PACMPs)、生命周期管理(Product Lifecycle Management，PLCM)在中國(guó)的實(shí)施。
6. 對(duì)于輔料和包材供應(yīng)商變更考慮分級(jí)和技術(shù)要求的合理性考量并更新。建議此類(lèi)變更通 常不觸發(fā)藥品檢驗(yàn)。
7. 建議發(fā)文廢止 2008 版化學(xué)藥品藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則以及已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變 更研究技術(shù)指導(dǎo)原則的通告(2017 年第 140 號(hào))。
【學(xué)習(xí)筆記】
1. 針對(duì)《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》，當(dāng)前沒(méi)有單獨(dú)修訂。但參照了EMA的做法，發(fā)布了針對(duì)該指南的一些補(bǔ)充問(wèn)答，完善指南，如在2022年11月發(fā)布了《〈已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）〉溶出曲線研究的問(wèn)答》，以及在2023年9月發(fā)布了《〈已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）〉原料藥變更的問(wèn)答（征求意見(jiàn)稿）》
2.針對(duì)2021年6月發(fā)布的《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》，沒(méi)有進(jìn)行修訂。
3. 關(guān)于廠地變更，如針對(duì)的是口服固體制劑，而且沒(méi)有發(fā)生其它工藝或者批量的變更，評(píng)估常會(huì)是中等變更，進(jìn)行省局備案。這方面的指南通常省局直接發(fā)布。
參考文獻(xiàn)
1.國(guó)內(nèi)外藥品技術(shù)指導(dǎo)原則體系對(duì)比研究 (藥學(xué)部分》，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，中國(guó)藥品監(jiān)督管理研究會(huì)，藥品監(jiān)管研究國(guó)際交流專(zhuān)業(yè)委員會(huì)，中國(guó)外商投資企業(yè)協(xié)會(huì)藥品研制和開(kāi)發(fā)工作委員會(huì)(RDPAC)，2022年11月
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