所有藥物都有治療窗，即,提供有效治療并避免嚴重不良反應（或副作用）的劑量范圍。高于治療窗的劑量會產(chǎn)生嚴重的副作用，低于治療窗的劑量可能是無效的。大多數(shù)藥物具有較寬的治療窗，但少數(shù)藥物 — 窄治療指數(shù)（NTI）藥物，治療窗較窄，需要更仔細地考慮以確定其最佳劑量。
FDA 藥品審評與研究中心（CDER）于 2 月 26 日在其“對話”欄目發(fā)布了仿制藥辦公室（OGD）定量方法與建模處處長趙亮博士和轉(zhuǎn)化科學辦公室（OTS）神經(jīng)精神藥理學處處長 Mehul Mehta 博士的問答，討論 CDER 如何幫助確保這些 NTI 藥物的劑量范圍落在對患者安全有效的治療窗內(nèi)。兩位專家還討論了開發(fā) NTI 仿制藥的具體挑戰(zhàn)和機遇。
什么是窄治療指數(shù)（NTI）藥物？
Mehta：對于 NTI 藥物，劑量或血藥濃度（體內(nèi)藥物量）的微小差異可能導致治療失?。?，由于對患者來說劑量錯誤，藥物不起作用）或者可能危及生命或?qū)е聡乐貧埣驳牟涣几弊饔?。因此，NTI 藥物需要小心給藥劑量和患者監(jiān)測。
NTI 藥物具有五個一般特征：
1. 治療劑量和毒性劑量（或相關(guān)的血液或靶位點濃度）之間幾乎沒有區(qū)別。這意味著劑量的微小變化可能是有毒的。
2. 治療濃度過低或過高都可能導致嚴重的治療失?。ɡ纾d癇，免疫抑制）或副作用。
3. 根據(jù)患者的實驗室測量值，對藥物進行治療監(jiān)測（測量血液中的藥物量以確保安全性和有效性）。
4. 藥物的受試者內(nèi)變異性低（同一人接受同一種藥物時藥物暴露量隨時間的變化）。
5. 在臨床實踐中，劑量通常以非常小的量進行調(diào)整。
NTI 藥物的例子包括抗凝血劑華法林和合成甲狀腺激素左甲狀腺素。
CDER 如何確定哪些藥物是 NTI 藥物？
Mehta：OGD 和 OTS 共同領(lǐng)導 CDER 的 NTI 藥品工作組（NTID WG），新藥辦公室也參與其中。該小組致力于解決關(guān)鍵的 NTI 科學和監(jiān)管問題，并確保 NTI 藥品的新藥和仿制藥評價之間的一致性。
作為我們正在進行的工作的一部分，NTID WG 評價已批準的藥品和新藥申請是否有可能被指定為 NTI 藥品。
對于新藥，我們檢查藥物暴露量與療效和嚴重副作用的關(guān)系。如果我們發(fā)現(xiàn)藥物暴露量的微小增加會導致嚴重的副作用，NTID WG 可能會在將一種藥物指定為 NTI 藥物之前進行進一步的評估。
與所有 FDA 批準的藥品一樣，我們會查看藥品申請人的年度安全性報告、提交給 FDA 不良事件報告系統(tǒng)的安全性報告、醫(yī)學文獻以及任何其它相關(guān)信息以評估 NTI 的可能性。如果發(fā)現(xiàn)會影響已批準標簽的新信息，CDER 會與藥品申請人合作，用新信息更新標簽，并就標簽變更進行溝通。
FDA 批準的藥品（包括 NTI 藥品）的劑量和給藥的標簽信息通常提供推薦的起始劑量（劑量和頻率）；滴定方法（緩慢增加劑量），如適用；劑量范圍；最大劑量；特定人群的劑量；如果需要，治療性藥物監(jiān)測的說明。
CDER 如何推進 NTI 仿制藥的研發(fā)？
趙亮：確定一種品牌藥具有 NTI 認定對于為仿制藥制定適當?shù)纳锏刃裕˙E）標準很重要。這是因為與非 NTI 仿制藥相比，OGD 對 NTI 仿制藥采用了更嚴格的質(zhì)量和 BE 標準。與所有仿制藥一樣，仿制 NTI 藥已獲得 FDA 批準，可在臨床上用于品牌藥替代。
從藥劑師分發(fā) NTI 仿制藥的經(jīng)驗中，我們學到了什么？
趙亮：由于仿制藥的較低成本可能會增強用藥依從性，并最終提高患者的健康結(jié)局，因此確保醫(yī)療保健專業(yè)人員（HCP）和患者能夠獲得安全有效的 NTI 仿制藥是一項重要的監(jiān)管目標。管理替代和配藥的藥劑師可以為實現(xiàn)這一目標提供有價值的觀點。為此，F(xiàn)DA 資助了一項針對藥劑師的全國性調(diào)查，以了解他們配給 NTI 仿制藥的經(jīng)歷。
從這一研究中，我們了解到藥師對 NTI 仿制藥的安全性和有效性充滿信心，他們經(jīng)常用 NTI 仿制藥替代品牌藥。我們的調(diào)查還揭示了重要的差距。例如，非連鎖機構(gòu)和藥房執(zhí)業(yè)時間較長的藥師不太可能用 NTI 藥物替代初始處方。針對非連鎖藥師和資深藥師的教育工作可能會帶來更多的仿制 NTI 藥物替代，這有助于降低醫(yī)療保健成本并提高患者依從性。
CDER 如何與國際機構(gòu)就 NTI 藥物問題進行合作？
趙亮：目前，NTI 和 BE 評估標準在全球范圍內(nèi)存在差異。全球監(jiān)管機構(gòu)之間 BE 方法的國際協(xié)調(diào)有助于簡化行業(yè)與各個機構(gòu)的互動，并降低仿制藥進入全球的障礙。OGD 和其它 CDER 辦公室，與我們在其他國家/地區(qū)的監(jiān)管同行（例如 ICH）合作，參與了多項國際協(xié)調(diào)工作，以統(tǒng)一標準并幫助仿制藥（包括 NTI 仿制藥）更快上市。
關(guān)于 NTI 藥物，患者最需要了解的是什么？
NTI 藥物是治療某些疾病的重要藥物。將一種藥物確定為 NTI 藥物使 HCP 能夠就患者醫(yī)療狀況的可用藥物治療的風險和獲益做出最明智的決定。通過設定和傳達明確的 NTI 藥物標準，CDER 幫助支持 HCP 為患者做出關(guān)鍵的風險管理決策，從而最終改善患者的預后。
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