相信負(fù)責(zé)原輔包登記申報的小伙伴們，平時遇到最多的不是新產(chǎn)品的首次登記，而是現(xiàn)有產(chǎn)品的登記變更。導(dǎo)致登記變更的情況很多，尤其是登記產(chǎn)品種類比較多的公司，比如隨著穩(wěn)定性數(shù)據(jù)積累到一定程度，有效期變更的工作便可進(jìn)行；由于生產(chǎn)規(guī)模的擴(kuò)大，需要增加車間或者轉(zhuǎn)移新廠房，相應(yīng)的變更也需要提上日程；由于五年一次的藥典升版，相應(yīng)的藥典標(biāo)準(zhǔn)若有變化，則對應(yīng)的輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也許隨之變更，于是變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的登記工作也得進(jìn)行……變更的種類五花八門，變更的難易程度也是參差不齊，有的很簡單，有的卻要大費(fèi)周折。更為尷尬的是，目前針對原輔包登記變更并沒有官方的指導(dǎo)原則，以致很多時候都是參考一些相近的變更指導(dǎo)原則，再結(jié)合各自的知識和經(jīng)驗，評估確定變更的級別以及可能需要做得工作。由此可知，原輔包登記變革工作頻繁而又比較依賴于經(jīng)驗的積累。
在這篇文章中，我將結(jié)合自己的工作經(jīng)驗，分享一個藥用輔料登記變更的案例，變更內(nèi)容包括有效期延長、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)升級、基本信息變化，同時補(bǔ)充全套登記資料，希望能給從事藥用輔料登記注冊的小伙伴們一些幫助。
一、案例基本情況概要
某藥用輔料，已有在國外上市藥品中使用的歷史，且被中國藥典、日本藥典收錄，因此可歸屬于2.4類中國藥典已收載的輔料。
該藥用輔料來源于植物，而非動物源或人源；擬登記給藥途徑為口服給藥，而非注射劑、眼用制劑、吸入制劑，因此可歸屬于低風(fēng)險藥用輔料。
本品為早期通過技術(shù)審評，在沒有頒發(fā)批準(zhǔn)證明文件的情況下自動轉(zhuǎn)A的品種。雖然實(shí)際生產(chǎn)過程中發(fā)生了不少變化，但多年來始終沒人進(jìn)行信息維護(hù)。
由于為期4年的穩(wěn)定性試驗已經(jīng)完成，所以計劃延長有效期至3年進(jìn)行銷售，于是便有了這次變更的任務(wù)。
二、情況梳理
經(jīng)過梳理和溝通，進(jìn)一步了解了目前的情況以及需要進(jìn)行的工作，梳理如下：
1）4年的穩(wěn)定性研究已完成，數(shù)據(jù)齊全，提交穩(wěn)定性數(shù)據(jù)后，并以此進(jìn)行有效期延長，數(shù)據(jù)鏈完整，資料齊全，風(fēng)險不大。
2）本品2019年自動轉(zhuǎn)A，但未按要求提交基于56號文附件一要求的全套登記資料，因此登記號下是空無資料的，導(dǎo)致后續(xù)的變更沒有根基，需要先將全套資料補(bǔ)齊。如何補(bǔ)齊資料，是否可以和變更同步進(jìn)行，是個需要考慮和評估的問題。
3）2019年至今，中國藥典由2015版升級未2020版，導(dǎo)致之前批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不再滿足現(xiàn)今的要求，需要進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的升版。
4）由于市政原因，公司所在地址信息發(fā)生了變化，相應(yīng)的營業(yè)執(zhí)照中的地址信息與現(xiàn)有登記信息中的地址信息不一致，需要通過基礎(chǔ)信息變更，使兩者保持一致。
5）由于產(chǎn)能擴(kuò)大，新增一個車間進(jìn)行生產(chǎn)，希望能將新車間增加到登記資料中。
6）由于銷售需要，新增了一些規(guī)格，希望能將新規(guī)格增加到登記資料中。
三、風(fēng)險分析及策略擬定
經(jīng)過上述信息梳理，我認(rèn)為所有變更的前提是先補(bǔ)齊符合56號文附件一要求的全套登記資料，而變更的具體內(nèi)容包括：
1）基于穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，延長有效期；
2）基于中國藥典2020版，變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；
3）基于最新的資質(zhì)資料，變更基礎(chǔ)信息；
4）變更生產(chǎn)產(chǎn)地，增加車間；
5）變更規(guī)格，增加新規(guī)格。
于是開始思考以下問題：
1）補(bǔ)齊全套登記資料是否可以和變更合并進(jìn)行？
2）這么多的變更是否可以分次進(jìn)行，以免變更太多太大，影響登記狀態(tài)？
3）這是變更如何分級，具體需要做哪些工作？
4）需要參考哪些法規(guī)或指導(dǎo)原則？
為此，我首先找來了以下相關(guān)的指導(dǎo)原則：
同時在CDE網(wǎng)站上提交了一個一般性技術(shù)問題咨詢，最終擬定策略如下：
1）基于咨詢結(jié)果，可以將變更與補(bǔ)交登記資料合并提供，預(yù)計決定這兩個合并推進(jìn)。
2）變更太多，為了不影響A狀態(tài)，因此決定分次進(jìn)行變更。優(yōu)先進(jìn)行有效期延長和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提升的變更，順便帶上基礎(chǔ)信息變更，原因在于前者是最緊急任務(wù)，后者是補(bǔ)交登記資料中需要的內(nèi)容。針對穩(wěn)定性數(shù)據(jù)未按照中國藥典2020版要求檢驗的情況，取留樣采用按注冊標(biāo)準(zhǔn)和中國藥典2020版標(biāo)準(zhǔn)分別檢驗進(jìn)行對比說明。其次再考慮生產(chǎn)場地變更和規(guī)格變更，原因在于需補(bǔ)充的研究內(nèi)容較多，耗時較長。
針對首先要進(jìn)行的 “有效期延長+質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)升級+基礎(chǔ)信息修訂”的變更登記，判定其變更分級為中級，原因如下：
1）首先，沒有針對藥用輔料自身變更分級的指導(dǎo)原則，相當(dāng)于沒有硬性要求，可以基于對產(chǎn)品本身，對由其制備而成的藥品制劑，對最終服用藥品制劑的患者的風(fēng)險進(jìn)行考慮分級。
2）有效期延長是基于切實(shí)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，科學(xué)合理而且信息充實(shí)。
3）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)基于中國藥典升版屬于官方要求的變更，而且中國藥典作為法定標(biāo)準(zhǔn)，具有其權(quán)威性和普適性，因此只要產(chǎn)品滿足其要求，質(zhì)量風(fēng)險可控。
4）申請人基本信息變更，屬于非技術(shù)性變更，不會對產(chǎn)品質(zhì)量帶來風(fēng)險。
具體需要進(jìn)行的工作內(nèi)容如下：
1）寫一份變更說明，將上述變更的內(nèi)容予以概況說明，便于審核老師快速了解整體情況；
2）按56號文附件一的要求，撰寫全套登記資料；
3）收集穩(wěn)定性數(shù)據(jù)及圖譜，作為登記資料穩(wěn)定性部分的內(nèi)容；
4）對比原批準(zhǔn)的注冊標(biāo)準(zhǔn)及中國藥典2020版，并基于以下要求擬定新的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；
5） 選擇留樣，采用原注冊標(biāo)準(zhǔn)和新擬定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對比檢驗，作為產(chǎn)品不僅能夠滿足新擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，而且長期放置（PS：留樣的放置條件與長期穩(wěn)定性試驗條件類似，但放置時間更長。）仍能滿足新擬定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，從而進(jìn)一步支持有效期延長。
四、執(zhí)行過程
策略清晰，工作內(nèi)容明確，執(zhí)行起來就比較順暢，整個過程完成的文件資料匯總?cè)缦拢?/span>
五、經(jīng)驗總結(jié)
關(guān)于此次登記登記的經(jīng)驗總結(jié)如下：
1）變更的情況繁多、程度不同，信息評估和策略擬定至關(guān)重要，而其重點(diǎn)不僅僅在于對藥用輔料本身的影響，還包括對制劑以及患者的影響。一些看著對輔料本身影響挺大的變更，可能對制劑或患者而言影響不大，因此可不用將其作為重大變更對待。
2）由于歷史原因，未提交符合現(xiàn)行要求的登記資料的企業(yè)，可將登記變更與補(bǔ)交登記資料一并進(jìn)行，可以不用分次進(jìn)行。
3）變更內(nèi)容很多時，可以不用一次性全部變更，可根據(jù)各自的情況分次變更。
4）寧多不缺，對于拿不準(zhǔn)的地方，寧可多提供些，不要少提供，比如在對文件格式要求不清楚的時候，同時提交了PDF和Word版本的資料。
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