隨著一致性評價(jià)工作的全面展開，相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，制藥行業(yè)快速發(fā)展，業(yè)內(nèi)對藥品質(zhì)量的研究也更為深入和全面。替米沙坦片作為仿制降壓藥，在過去十幾年，歷經(jīng)不斷的質(zhì)量研究和提升，從溶出度符合限度、溶出曲線與原研制劑相似，發(fā)展到生物等效，這是質(zhì)的飛躍。也側(cè)面反映了我國醫(yī)藥行業(yè)的進(jìn)步和國產(chǎn)藥的質(zhì)量提升。
替米沙坦是特異性血管緊張素Ⅱ受體（AT1 型 ) 拮抗劑，含有雙苯并咪唑的芳香烴基團(tuán)，因此具有較強(qiáng)的脂溶性和組織穿透性。它是血漿半衰期（Half-life）較長的血管緊張素受體阻斷劑，抑制效應(yīng)長達(dá) 24 小時(shí)，能夠保證其較長時(shí)間地停留在作用部位，保持活性，達(dá)到降低血壓的目的。替米沙坦片是由德國勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司研制開發(fā)，1998 年在美國上市，于 2002年由 CFDA（國家食品藥品監(jiān)督管理總局）批準(zhǔn)進(jìn)入中國市場。其商品名為 Micardis，規(guī)格為 20 mg、40 mg 和80 mg，基于其“強(qiáng)效、長效（半衰期24 小時(shí)）、安全” [1] 的特點(diǎn)，增強(qiáng)高血壓患者治療的耐受性。替米沙坦上市后受到了臨床醫(yī)生及廣大患者的普遍肯定和接受。之后不斷被國內(nèi)企業(yè)仿制，國內(nèi)現(xiàn)存替米沙坦片有效批準(zhǔn)文號已有 50 余個(gè)。
中國藥企仿制初期，由于不同企業(yè)的研發(fā)能力、生產(chǎn)水平存在差異，不同廠家仿制的替米沙坦片在藥物成分、藥品療效、藥物價(jià)格等方面，均存在較大差異。在國家藥典標(biāo)準(zhǔn)和相關(guān)指導(dǎo)原則的不斷更新及相關(guān)部門的監(jiān)管下，生產(chǎn)企業(yè)逐漸成長，產(chǎn)品質(zhì)量不斷提升，相關(guān)的檢測手段和評判標(biāo)準(zhǔn)也在不斷完善。
2008 年，根據(jù)一篇對替米沙坦制劑溶出度研究的文獻(xiàn) [2] 報(bào)道，其針對不同廠家的替米沙坦片進(jìn)行溶出度測定，以水為溶出介質(zhì)，得到的最低溶出度為 13%、最高溶出度為 92%。這說明當(dāng)時(shí)不同廠家的替米沙坦片質(zhì)量確實(shí)存在差異。
2012 年，羅密等人又以不同廠家的國產(chǎn)替米沙坦片為研究對象 [3]，與進(jìn)口替米沙坦片一同測定溶出曲線。并通過評估國產(chǎn)片與進(jìn)口片的溶出曲線相似性，對比質(zhì)量情況。結(jié)果顯示，f1和 f2 均出現(xiàn)低于標(biāo)準(zhǔn)值的數(shù)據(jù)，證明國產(chǎn)片與進(jìn)口片的溶出曲線不相似，質(zhì)量存在差異。
隨著更多分析設(shè)備的出現(xiàn)，檢測手段更加多元化。有學(xué)者通過熱重分析法（TG）、差示掃描量熱法（DSC）[4]、粉末 X 射線衍射實(shí)驗(yàn)，對不同處方和工藝的替米沙坦片進(jìn)行了初步判斷。
Micardis 作為原研制劑，根據(jù)專利 [5] 可知其主要制備工藝為噴霧制粒，且在制備中替米沙坦以一種非結(jié)晶形式存在。而早期國內(nèi)的大部分工藝都是濕法制粒。與原研相比，制備工藝差異大，原料晶型研究不充分，制藥企業(yè)研究水分參差不齊，是長時(shí)間以來造成國產(chǎn)制劑與原研制劑質(zhì)量差異的因素之一。
2015 年，《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》由國務(wù)院印發(fā)，預(yù)示審評工作正式提上日程。隨著一致性評價(jià)工作的推進(jìn)，各大生產(chǎn)企業(yè)將更多的資源投入到產(chǎn)品一致性研究中，在產(chǎn)品質(zhì)量提升的道路上勇往直前。研究的內(nèi)容也更為全面和深入，涉及原料藥的晶型研究、雜質(zhì)研究、輔料研究、包材研究、制劑處方解析、關(guān)鍵工藝參數(shù)研究、質(zhì)量控制和標(biāo)準(zhǔn)制定、溶出曲線和穩(wěn)定性研究及生物等效性研究等。這為制藥企業(yè)提供了完整的研究思路和方向。
至 2023 年 9 月，根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)信息，已有 15 條關(guān)于替米沙坦片的受理號通過一致性評價(jià)，還有部分生產(chǎn)企業(yè)在一致性評價(jià)審評的路上?？梢妼τ谙麡O審評的企業(yè)，只有被淘汰的命運(yùn)。
藥學(xué)等效，不一定生物等效。希望采用一致性評價(jià)的方式可以提高藥品質(zhì)量，希望仿制制劑能夠?qū)崿F(xiàn)在藥學(xué)等效的基礎(chǔ)上，服用相同劑量，與原研制劑在活性成分的吸收程度和速度上，具有相同的安全性和有效性，無明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，達(dá)到生物等效。在已通過 CDE 的信息中筆者獲取到：各生產(chǎn)企業(yè)經(jīng)過充分的藥學(xué)研究和工藝研究，在 BE（生物等效性）實(shí)驗(yàn)中，基于單次實(shí)驗(yàn) 32 例 ~50 例受試者參與的基礎(chǔ)上，采用“單中心、隨機(jī)、開放、三周期、三序列、部分重復(fù)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)空腹和餐后試驗(yàn)”的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案，或增加“四周期、雙制劑”的研究，或采取大規(guī)格制劑的 BE 豁免小規(guī)格制劑的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)策略；等效標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置為受試制劑和原研制劑藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（Cmax、AUC0-t、AUC0-∞）經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后的幾何平均值比值的 90%置信區(qū)間在 80.00% ～ 125.00% 范圍內(nèi) [6]。
表1 展示了從 CDE 公開信息中，抽取的幾家生產(chǎn)企業(yè)關(guān)于替米沙坦片40 mg 產(chǎn)品的 BE 數(shù)據(jù)。由表中數(shù)據(jù)可以看出，通過一致性評價(jià)的國產(chǎn)替米沙坦片，空腹 BE 和餐后 BE 均與原研制劑達(dá)到生物等效。一致性評價(jià)工作，對替米沙坦片的質(zhì)量提升是顯著的，它為各制藥企業(yè)樹立了產(chǎn)品研究的標(biāo)桿和目標(biāo)，也是規(guī)范制藥行業(yè)的標(biāo)尺。國內(nèi)制藥企業(yè)不應(yīng)僅僅追求溶出曲線層面的藥學(xué)等效，更應(yīng)追求生物等效，并且不斷完善藥物警戒、不良反應(yīng)監(jiān)測等工作，最終為廣大患者提供可靠且可信的，質(zhì)量不亞于進(jìn)口藥品的國產(chǎn)產(chǎn)品。
表1 4家生產(chǎn)企業(yè)40mg替米沙坦片的 BE 數(shù)據(jù)
據(jù)了解，我國有 5000 多家藥廠，其中有很大部分都是仿制藥企業(yè) [7]，是名副其實(shí)的仿制藥大國。由點(diǎn)及面，替米沙坦片僅是我國藥品體系中的一個(gè)小個(gè)體，還有更多的企業(yè)在面臨其他藥品的一致性評價(jià)挑戰(zhàn)。因此，一致性評價(jià)工作更是一次制藥行業(yè)的革命。希望在一致性評價(jià)的環(huán)境中，我國仿制藥的水平可以得到提升，國家標(biāo)準(zhǔn)可以完善，制藥行業(yè)能夠更加有序發(fā)展，國產(chǎn)制劑可以更有競爭力，也讓更多的患者相信國產(chǎn)好藥，認(rèn)可國產(chǎn)藥品，享受更多的實(shí)惠。
參考文獻(xiàn)
[1] 國家衛(wèi)生計(jì)生委合理用藥專家委員會(huì)，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)高血壓專業(yè)委員會(huì). 高血壓合理用藥指南 [J/OL]．中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版），2015，7(06): 22-64．
[2] 鄭艷彬，印杰，陸威．不同廠家替米沙坦片的溶出度比較 [J]．藥學(xué)服務(wù)與研究，2008 (05):386-387．
[3] 羅密，Bora Lichande，陳芬燕，張畢奎 . 不同廠家替米沙坦片在四種溶出介質(zhì)中溶出曲線比較：2012年中國藥學(xué)大會(huì)暨第十二屆中國藥師周論文集[C]．北京：中國藥學(xué)會(huì)，2012:1-9．
[4] 李忠紅，張玫，樊夏雷，等 . 采用熱分析法對替米沙坦口服固體制劑處方工藝的分析 [J]．中國藥品標(biāo)準(zhǔn)，2014，15(03):171-179．
[5] 貝林格爾英格海姆砝瑪兩合公司．一種制備基本上非結(jié)晶形式的替米沙 坦 的 方 法：CN200810214445.4[P].2002-01-16．
[6] 趙云海 . 馬來酸阿伐曲泊帕在中國健康人體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)和基因組學(xué)研究 [D] 鄭州：鄭州大學(xué)，2022．
[7] 張靜 . 從仿制藥到原研藥，我們距離醫(yī)藥強(qiáng)國還有多遠(yuǎn)?[J]. 中國品牌，2018(09)：60-61.
本文作者黃波，天津華津制藥有限公司，僅供交流學(xué)習(xí)。
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