導(dǎo)語：臨床評價可謂設(shè)計確認(rèn)過程中的重要環(huán)節(jié)，也是貫穿醫(yī)療器械全生命周期的以確認(rèn)醫(yī)療器械在其適用范圍下的安全性、臨床性能和/或有效性的持續(xù)進(jìn)行的活動，同時也是影響醫(yī)療器械開發(fā)成本的重要一環(huán)，因此如何正確選擇臨床評價路徑對于器械研發(fā)人至關(guān)重要。本文著重介紹臨床評價與設(shè)計開發(fā)的關(guān)系及在各階段的任務(wù)、臨床評價流程及路徑、醫(yī)療器械臨床評價路徑選擇以及臨床評價涉及到的法規(guī)，以為諸君在研發(fā)過程中提供點滴參考。
第一部分 臨床評價與設(shè)計開發(fā)的關(guān)系
臨床評價選擇的重要性無容置疑，那么我們在設(shè)計開發(fā)的各個階段應(yīng)該做些什么呢？
立項和策劃階段：應(yīng)明確產(chǎn)品的目標(biāo)市場，對產(chǎn)品分類、注冊單元、注冊路徑、上市前臨床路徑進(jìn)行策劃，輸出“注冊/臨床路徑”。
設(shè)計輸入階段：根據(jù)產(chǎn)品注冊與臨床策劃時確定的產(chǎn)品目標(biāo)市場和產(chǎn)品分類，識別該產(chǎn)品應(yīng)遵循和部分遵循的規(guī)定產(chǎn)品技術(shù)要求和規(guī)定產(chǎn)品實現(xiàn)過程要求的法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)。比如，是否存在相應(yīng)的臨床評價注冊指導(dǎo)原則或同品種臨床評價注冊審查指導(dǎo)等。若采用同品種對比，則應(yīng)對選擇的對比器械進(jìn)行設(shè)計輸入。
設(shè)計輸出階段：當(dāng)產(chǎn)品為免臨床目錄內(nèi)產(chǎn)品或通過同品種比對豁免臨床試驗時，應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)品與對比產(chǎn)品性能對比評價。該評價應(yīng)至少包括：目的、檢驗設(shè)備要求、樣品信息、對比項目及檢驗方法、測試結(jié)果、結(jié)果分析等。該評價應(yīng)在設(shè)計輸出評審?fù)瓿汕巴瓿伞．a(chǎn)品與對比產(chǎn)品性能對比評價結(jié)果是產(chǎn)品性能及指標(biāo)制定依據(jù)的輸入來源。
當(dāng)進(jìn)行創(chuàng)新產(chǎn)品時，在設(shè)計定型階段必要時進(jìn)行早期小樣本臨床。前期撰寫的文章醫(yī)療器械研發(fā)能否開展小樣本臨床試驗中FDA發(fā)布的《Investigational Device Exemptions (IDEs) for Early Feasibility Medical Device Clinical Studies,Including Certain First in Human (FIH) Studies》(簡稱EFS）介紹到：早期可行性研究允許對器械進(jìn)行早期臨床評估，以提供原理和初步證據(jù)臨床安全數(shù)據(jù)。這些研究對于臨床早期器械開發(fā)經(jīng)驗是必要的，因為非臨床測試方法不可用或不足以提供推進(jìn)開發(fā)過程所需的信息。
設(shè)計驗證階段：對于采用同品種等同性臨床評價的，動物試驗往往也是對于技術(shù)特征等同性的證據(jù)之一。同時若采用臨床試驗，則該階段應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的臨床試驗策劃，如選定機構(gòu)、臨床試驗方案等等。
設(shè)計確認(rèn)階段：這一部分在淺談設(shè)計確認(rèn)開展及輸出物要求（無源醫(yī)療器械詳細(xì)攻略）進(jìn)行了詳細(xì)的介紹，這里簡單概括如下：
A 臨床試驗策劃需要開展臨床試驗的產(chǎn)品，應(yīng)輸出臨床試驗決策。本階段應(yīng)進(jìn)行臨床試驗策劃，策劃活動包括臨床試驗審批/備案資料準(zhǔn)備、倫理資料清單及提交資料、臨床試驗機構(gòu)的篩選等，倫理批件應(yīng)在臨床試驗入組前獲得。需要進(jìn)行臨床試驗審批的器械詳見《需進(jìn)行臨床試驗審批的第三類醫(yī)療器械目錄》（2020年修訂版）（公眾號內(nèi)回復(fù) 臨床審批可獲得）。
對于需要臨床試驗的產(chǎn)品，應(yīng)制定臨床試驗方案以滿足設(shè)計確認(rèn)的要求。適用時，本階段應(yīng)輸出臨床試驗的設(shè)計依據(jù)。臨床試驗方案的設(shè)計應(yīng)遵循食品藥品監(jiān)管總局2018年第6號通告《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》的要求。完成設(shè)計確認(rèn)活動，更新設(shè)計確認(rèn)追溯表，應(yīng)包含設(shè)計確認(rèn)的結(jié)果、結(jié)論，并記錄任何必要的措施。
B 臨床試驗樣品
適用時，應(yīng)出具臨床試驗用樣品生產(chǎn)方案，且應(yīng)經(jīng)評審，通過后方可進(jìn)行（由于臨床試驗費用是比較高的，因此建議對于臨床樣品的生產(chǎn)方案進(jìn)行評審）。需要開展臨床試驗的產(chǎn)品，本階段依據(jù)設(shè)計定型評審后文件版本進(jìn)行制造，保留完整的生產(chǎn)和檢驗可追溯性記錄。臨床試驗樣品應(yīng)保留完整的出入庫記錄、去向表。
用于臨床的應(yīng)保留儲運記錄、回收記錄[醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查指南（2022年第50號）規(guī)定申請人應(yīng)保存臨床試驗產(chǎn)品的分發(fā)、儲運、回收/退回等記錄]。臨床首批樣品入庫前完成臨床首批樣品入庫前體系自查，輸出核查報告，完成不符合項整改。由于臨床時期存在一定的時間空檔，此時可以利用臨床試驗的時間空檔整改不符合項，便于后期一旦獲得臨床報告后即可提交注冊。
C 臨床評價
需要開展臨床試驗的產(chǎn)品：本階段應(yīng)根據(jù)臨床試驗方案實施臨床試驗以滿足設(shè)計確認(rèn)的要求，應(yīng)輸出臨床試驗報告和統(tǒng)計分析報告。在注冊提交前應(yīng)輸出臨床評價報告，具體應(yīng)遵循《國家藥監(jiān)局發(fā)布的醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則（2021年第73號）》醫(yī)療器械注冊申報臨床評價報告技術(shù)指導(dǎo)原則的要求。
無需臨床試驗的產(chǎn)品：詳見免于臨床評價醫(yī)療器械目錄的通告（2023年第33號）（回復(fù) 免臨床 可獲得），本階段應(yīng)輸出產(chǎn)品對比說明。具體應(yīng)遵循《國家藥監(jiān)局發(fā)布的醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則（2021年第73號）》列入免于臨床評價醫(yī)療器械目錄產(chǎn)品對比說明技術(shù)指導(dǎo)原則要求（公眾號內(nèi) 回復(fù) 免臨床 可獲得）進(jìn)行。
同品種等同性論證的產(chǎn)品：對于需要進(jìn)行臨床評價的第二類、第三類醫(yī)療器械，若通過等同器械的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行臨床評價，需要進(jìn)行等同性論證并輸出報告，具體可參照《醫(yī)療器械臨床評價等同性論證技術(shù)指導(dǎo)原則》（公眾號內(nèi) 回復(fù) 等同性 可獲得）進(jìn)行。
第二部分 臨床評價過程及路徑
在《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》中介紹過臨床評價的流程，如下圖所示：
臨床評價的結(jié)果為臨床評價報告，是對臨床數(shù)據(jù)及其質(zhì)量進(jìn)行詳細(xì)闡述，論證臨床數(shù)據(jù)如何證明產(chǎn)品對安全和性能基本原則的符合性。臨床評價需持續(xù)開展，產(chǎn)品上市后注冊申請人需對產(chǎn)品安全性、臨床性能和/或有效性信息進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測，并根據(jù)更新的信息，進(jìn)行風(fēng)險受益再評估。臨床評價的輸入主要是來源于臨床試驗報告、臨床文獻(xiàn)和臨床經(jīng)驗的臨床數(shù)據(jù)。根據(jù)產(chǎn)品特征、適用范圍、注冊申請人宣稱、警示及注意事項的充分性、臨床使用經(jīng)驗的不同，論證產(chǎn)品對安全和性能基本原則符合性需要的臨床數(shù)據(jù)和證據(jù)亦不相同。臨床評價旨在證明與患者受益相比，產(chǎn)品使用相關(guān)的風(fēng)險可接受，且能較高程度地保護(hù)患者健康及安全。因此臨床評價需與風(fēng)險管理文件相互參照。
醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則
根據(jù)國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則等5項技術(shù)指導(dǎo)原則的通告（2021年第73號）我們可以得知，臨床評價的路徑主要包括：免臨床評價（簡稱免臨床）、臨床試驗和同品種等同性論證（簡稱同品種）三種路徑。
第三部分 臨床評價路徑選擇
根據(jù)CMDE發(fā)布的《醫(yī)療器械分類目錄》子目錄01-22相關(guān)產(chǎn)品臨床評價推薦路徑的通告（2022年第20、24和30號） 相關(guān)內(nèi)容，統(tǒng)計了在各個子目錄下的產(chǎn)品對應(yīng)推薦的臨床評價路徑的數(shù)量（免臨床評價-簡稱免臨床、臨床試驗和同品種），如下表和下圖所示。
從圖中可以看出，涉及到臨床試驗的子目錄相關(guān)產(chǎn)品占比8%，免臨床評價的占比68%，同品種對比的占比24%。其中涉及臨床試驗的主要集中在12有源植入器械、13無源植入器械和16眼科器械以及01有源手術(shù)器械。
第四部分 臨床評價涉及的法規(guī)
《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（2020年12月21日）
《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第47號）
《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家藥品監(jiān)督管理局國家衛(wèi)生健康委員會2022年28號公告）
國家藥監(jiān)局關(guān)于實施《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》有關(guān)事項的臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)通告（國家藥品監(jiān)督管理局通告2022年第21號）
《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》（2018年第6號）
《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則》（2018年第13號）
《真實世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》
（2020年第77號）《醫(yī)療器械拓展性臨床試驗管理規(guī)定（試行）》（公告2020年第41號）
《需進(jìn)行臨床試驗審批的第三類醫(yī)療器械目錄》（2020年修訂版，通告2020年第61號）
《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄》的通告（2021年第71號）
《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（2021年第73號通告）
《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》（2021年第73號通告）
《醫(yī)療器械臨床評價等同性論證技術(shù)指導(dǎo)原則》（2021年第73號通告）
《醫(yī)療器械注冊申報臨床評價報告技術(shù)指導(dǎo)原則》（2021年第73號通告）
《列入免于臨床評價醫(yī)療器械目錄產(chǎn)品對比說明技術(shù)導(dǎo)原則》（2021年第73號通告）
《醫(yī)療器械臨床試驗數(shù)據(jù)遞交要求注冊審查指導(dǎo)原則》（2021年第91號）
《醫(yī)療器械真實世界研究設(shè)計和統(tǒng)計分析注冊審查指導(dǎo)原則》（2024年第3號）
結(jié)束語：臨床評價在設(shè)計開發(fā)過程中重要性無容置疑，本文詳細(xì)介紹了臨床評價與設(shè)計開發(fā)的關(guān)系以及各階段應(yīng)進(jìn)行的與之相關(guān)的事項、臨床評價路徑及流程、臨床評價推薦路徑以及涉及到法規(guī)。
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