美國(guó) FDA 對(duì)于藥品前沿技術(shù)的發(fā)展進(jìn)行快速響應(yīng)，致力于促進(jìn)創(chuàng)新產(chǎn)品的快速上市，最大限 度的滿足公眾健康需求。 本文擬通過對(duì)美國(guó) FDA 藥品前沿技術(shù)監(jiān)管領(lǐng)域的相關(guān)政策、行動(dòng)計(jì)劃、技術(shù)指南 以及實(shí)施程序等進(jìn)行分析總結(jié)，以期為我國(guó)前沿技術(shù)領(lǐng)域醫(yī)藥產(chǎn)品的科學(xué)監(jiān)管提供借鑒。
科學(xué)和技術(shù)的進(jìn)步為開發(fā)創(chuàng)新醫(yī)療產(chǎn)品提供了非凡的機(jī)遇，這些產(chǎn)品的問世為患者帶來更好的治 療體驗(yàn)、提高患者生存質(zhì)量甚至挽救更多生命。 為了應(yīng)對(duì)技術(shù)進(jìn)步的速度快于新產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)?獲益科學(xué) 評(píng)價(jià)的發(fā)展速度，鼓勵(lì)藥品前沿技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用， 美國(guó)FDA 時(shí)刻保持先進(jìn)性和國(guó)際引領(lǐng)地位，開發(fā)了 一系列創(chuàng)新的監(jiān)管新工具、新方法和新標(biāo)準(zhǔn)，將更多 的藥品前沿技術(shù)推向市場(chǎng)，確保已上市藥品的安全 有效，持續(xù)保障和促進(jìn)公眾健康。 本文主要介紹美國(guó) FDA 在先進(jìn)制造(advanced manufacturing)、藥物開發(fā)工具、再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法 3 個(gè)方面的監(jiān)管實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，以期為我國(guó)相關(guān)前沿技術(shù)領(lǐng)域的監(jiān)管提供參考。
1、 先進(jìn)制造
先進(jìn)制造已成為全球趨勢(shì)，引起許多國(guó)外監(jiān)管 機(jī)構(gòu)的高度重視。 美國(guó) FDA 投入大量資金用于先 進(jìn)制造相關(guān)項(xiàng)目，持續(xù)與業(yè)界合作，促進(jìn)先進(jìn)制造技 術(shù)的實(shí)施，讓更多患者獲益。
1.1 先進(jìn)制造的含義 先進(jìn)制造是提高藥品質(zhì)量、解決藥品短缺問題并加快藥品上市時(shí)間的新醫(yī)療產(chǎn)品制造技術(shù)的統(tǒng) 稱，這些技術(shù)整合新的技術(shù)方法，以創(chuàng)新的方式使用 現(xiàn)有技術(shù)，或者在沒有明確的最佳實(shí)踐或經(jīng)驗(yàn)的新 領(lǐng)域應(yīng)用生產(chǎn)方法。 先進(jìn)制造技術(shù)包括:1 連續(xù)制 造( continuous manufacturing，CM) 。 CM 提供了一種更快、更可靠的制藥方式。 美國(guó) FDA 正在促進(jìn)這種 方法廣泛使用。 CM將傳統(tǒng)的逐步制造流程集成到 基于現(xiàn)代流程監(jiān)控和控制的單一系統(tǒng)中。 在 CM 過 程中，產(chǎn)品是隨著時(shí)間的推移而制造的，因此制藥企 業(yè)可以輕松控制生產(chǎn)的產(chǎn)品數(shù)量以滿足需求。 這些 高效、集成的連續(xù)系統(tǒng)僅需要更小的占地面積即可 運(yùn)行。 2 增材制造(additive manufacturing，常被簡(jiǎn) 稱 3D 打印，即 3DP):能夠通過重復(fù)分層材料將數(shù) 字 3D 模型制作成實(shí)體零件。 這些方法可用于所有 醫(yī)療產(chǎn)品。 3DP 可以創(chuàng)建特定患者的醫(yī)療設(shè)備，如植入物、手術(shù)指南或解剖學(xué)模型。 同樣，3DP 的固體 藥物產(chǎn)品可以制成各種形狀、規(guī)格以及活性和非活 性成分的分布。 同時(shí)正在研究組織工程的 3DP 構(gòu) 造物可以推進(jìn)再生醫(yī)學(xué)。 這種方法提供可以生產(chǎn)出 適合患者個(gè)人需求的醫(yī)療產(chǎn)品的獨(dú)特機(jī)會(huì)。 3DP 工 藝的能力和便攜性也使復(fù)雜和先進(jìn)的醫(yī)療產(chǎn)品在偏 遠(yuǎn)或艱苦條件下的分布式制造成為可能。
1.2 先進(jìn)制造計(jì)劃
根據(jù)美國(guó) FDA 藥物評(píng)價(jià)與研究中心(CDER)藥品質(zhì)量辦公室(OPQ)2021 年度報(bào)告[1] ，OPQ 正 在努力通過 3 個(gè)關(guān)鍵舉措實(shí)現(xiàn)建立先進(jìn)制造技術(shù)。 1.2. 1 新 興 技 術(shù) 計(jì) 劃 ( emerging technology program， ETP) 為了促進(jìn)制造生產(chǎn)中新技術(shù)的使用，CDER 于2013年啟動(dòng)新興技術(shù)團(tuán)隊(duì)(ETT)的建立[2]。 2014 年底，CDER 制定了 ETP ，制藥企業(yè)代表可以在 企業(yè)提交藥品上市申請(qǐng)之前與美國(guó) FDA 互動(dòng)，以討 論新型先進(jìn)制造技術(shù)開發(fā)過程中的技術(shù)和監(jiān)管問 題。 盡管該計(jì)劃最初側(cè)重于防止對(duì)新制造技術(shù)的審 評(píng)延遲，但制藥商無需有已提交的注冊(cè)申請(qǐng)即可參 與該計(jì)劃。 ETP 不僅涵蓋 CM，還涵蓋無菌技術(shù)、模 塊化制造、建模、人工智能 / 機(jī)器學(xué)習(xí)和智能制造等 其他領(lǐng)域。 為了滿足業(yè)界申請(qǐng)的需求，進(jìn)一步加速 新制藥技術(shù)的采納，CDER 正在為其新興技術(shù)項(xiàng)目 增加人員，并逐步將新技術(shù)探索“ 畢業(yè)” 推進(jìn)到標(biāo)準(zhǔn) 質(zhì)量評(píng)價(jià)路徑中。 2021 年，為進(jìn)一步加強(qiáng)現(xiàn)有的流 程和結(jié)構(gòu)，CDER 將 ETP 升級(jí)至 ETP 2.0，該計(jì)劃包 括 13 個(gè)優(yōu)先領(lǐng)域:畢業(yè)、知識(shí)管理和轉(zhuǎn)移、管治、使 用、參與、溝通、技術(shù)和工具、技能和培訓(xùn)、工作量、管 理、策略以及意識(shí)[3] 。
在 ETP 中，畢業(yè)部分將分 3 個(gè)步驟進(jìn)行:第 1 步，行業(yè)在準(zhǔn)備監(jiān)管申報(bào)時(shí)申請(qǐng)對(duì)新興技術(shù)的意見 和反饋;第 2 步，新興技術(shù)團(tuán)隊(duì)隨后將與行業(yè)合作， 討論、確定和解決與新技術(shù)開發(fā)和實(shí)施相關(guān)的技術(shù)和監(jiān)管問題;第 3 步，該技術(shù)將不再被視為“ 新興” 技術(shù)，而是通過標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)路徑審評(píng)，稱之為畢 業(yè)。 畢業(yè)提供了 3 個(gè)好處:1 使美國(guó) FDA 能夠獲 得足夠的技術(shù)經(jīng)驗(yàn)，并相信行業(yè)將提交成功的未來 申請(qǐng)。 2 有能力接受未來的新興技術(shù)，跟上行業(yè)創(chuàng) 新的步伐。 3 能夠在繼續(xù)滿足《 處方藥使用者付費(fèi) 法案》(PDUFA)目標(biāo)日期的同時(shí)審評(píng)更多申請(qǐng)。 目 前 ETP 2.0 已分階段實(shí)施。 美國(guó) FDA 的數(shù)據(jù)顯示， 雖然 CM 應(yīng)用仍然是 ETP 最常見的申請(qǐng)類型，但該 計(jì)劃越來越多地應(yīng)用于新型無菌技術(shù)。
1.2.2 先進(jìn)制造評(píng)估監(jiān)管框架計(jì)劃(framework for reg? ulatory advanced manufacturing evaluation，F(xiàn)RAME) CDER 制定了 FRAME 計(jì)劃，以支持為患者帶來獲益 的先進(jìn)制造技術(shù)[4] 。 FRAME 計(jì)劃指的是 OPQ 資助 美國(guó)國(guó)家科學(xué)、工程和醫(yī)學(xué)研究院(NASEM)，幫助 收集制藥企業(yè)對(duì)于未來 5 ~ 10 年先進(jìn)制造技術(shù)的投 入，通過一系列研討會(huì)，匯集了行業(yè)、學(xué)術(shù)界和政府 專家對(duì)于藥品制造的未來發(fā)展共識(shí)，形成相關(guān)報(bào)告， 明確了美國(guó) FDA 未來可能接收的新技術(shù)申報(bào)，這些 技術(shù)包括:端到端連續(xù)制造，一種整合原料藥和制劑 的過程;便攜式和模塊化分布式制造平臺(tái)，即所謂的 按需藥房(pharmacy on demand)[5] ;制造中的人工 智能或高級(jí)建模方法。 2021 年，生物制品評(píng)價(jià)和研 究中心( Center for Biologics Evaluation and Research， CBER)和 CDER 聯(lián)合成立了內(nèi)部藥品和生物制藥 促進(jìn)中心，以進(jìn)一步調(diào)整美國(guó) FDA 與 FRAME 相關(guān) 的思維和政策，促進(jìn)對(duì)使用先進(jìn)制造技術(shù)的藥品申 請(qǐng)的審評(píng)[6] 。 作為計(jì)劃的一部分，CDER 計(jì)劃通過 討論文件和研討會(huì)征求利益相關(guān)者的意見，制訂或 修訂相關(guān)指南，并計(jì)劃協(xié)調(diào)國(guó)際指南。
1.2.3 質(zhì)量管理成熟度( quality management maturity，QMM)評(píng)級(jí) 2022 年 4 月 5 日，OPQ 發(fā)布了 《QMM 白皮書》[7] ，將 QMM 描述為“藥品制造商擁 有一致、可靠和穩(wěn)健的業(yè)務(wù)流程以實(shí)現(xiàn)質(zhì)量目標(biāo)并 促進(jìn)持續(xù)改進(jìn)所達(dá)到的狀態(tài)”。 白皮書指出產(chǎn)品質(zhì) 量高、供應(yīng)鏈彈性低、藥品持續(xù)短缺的現(xiàn)狀，提倡美 國(guó) FDA 與利益相關(guān)者建立 QMM 計(jì)劃，建立科學(xué)基 金，鼓勵(lì)利益相關(guān)者參與。 根據(jù)美國(guó)多機(jī)構(gòu)聯(lián)邦特 別工作組報(bào)告顯示，許多藥品短缺的根本原因是缺 乏激勵(lì)措施，促進(jìn)制造商在滿足現(xiàn)行良好生產(chǎn)規(guī)范 (cGMP)基礎(chǔ)上，具備努力開發(fā)成熟的質(zhì)量管理體 系的動(dòng)力。 因此，CDER 提出 QMM 評(píng)級(jí)系統(tǒng)，幫助 激勵(lì)藥品制造商在其設(shè)施中實(shí)現(xiàn)質(zhì)量管理。 在缺乏QMM 評(píng)級(jí)透明度的情況下，價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和成本最小化 是市場(chǎng)驅(qū)動(dòng)的關(guān)鍵因素，特別是對(duì)于仿制藥，而積極 投資以避免未來藥物短缺的制藥商卻沒有直接回 報(bào)。 成熟的質(zhì)量管理是以績(jī)效和以患者為中心的體 系確定需要改進(jìn)的領(lǐng)域并實(shí)施有效的變革。 QMM 評(píng)級(jí)系統(tǒng)可以向監(jiān)管機(jī)構(gòu)和采購商通報(bào)藥品生產(chǎn)設(shè) 施的性能和穩(wěn)健性，并增加患者對(duì)藥品可獲得性的 信心。 QMM 評(píng)級(jí)還可以提高制造商在批準(zhǔn)后進(jìn)行 生產(chǎn)變更的靈活性，減少監(jiān)管監(jiān)督，激勵(lì)持續(xù)改進(jìn)。
美國(guó) FDA 表示，要使這樣的評(píng)級(jí)系統(tǒng)發(fā)揮作用，市 場(chǎng)需要獎(jiǎng)勵(lì)制藥設(shè)施 QMM 評(píng)分較高的產(chǎn)品，在采 購決策中使用 QMM 評(píng)級(jí)應(yīng)該激勵(lì)長(zhǎng)期的持續(xù)改 進(jìn)，但不會(huì)在短期內(nèi)將制藥商擠出市場(chǎng)或顯著提高采購成本。
1.3 美國(guó) FDA 發(fā)布 / 實(shí)施的相關(guān)技術(shù)指南
美國(guó) FDA 與制藥企業(yè)合作制定了一系列先進(jìn) 制造技術(shù)相關(guān)技術(shù)指南，闡明支持使用先進(jìn)制造技術(shù)的產(chǎn)品所需的法規(guī)和數(shù)據(jù)要求，見表 1。
2、藥物開發(fā)工具
DDT的含義：DDT 是指促進(jìn)藥物開發(fā)的方法、材料或措施，用于降低開發(fā)美國(guó) FDA 監(jiān)管產(chǎn)品的時(shí)間、復(fù)雜性或 成本，同時(shí)提高產(chǎn)品開發(fā)的可靠性和穩(wěn)健性。 DDT 包括新型生物標(biāo)志物的開發(fā)、通過推進(jìn)藥效學(xué)( PD) 生物標(biāo)志物的使用來提高生物類似物開發(fā)和批準(zhǔn)的 效率、新技術(shù)用于提高非臨床研究的可預(yù)測(cè)性，并替 代(replacement)、減少(reduction)和改進(jìn)(refine? ment)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)(以下簡(jiǎn)稱 3R)。 目前美國(guó) FDA 的 藥物開發(fā)工具認(rèn)證計(jì)劃有 CDER 生物標(biāo)志物資格、 臨床結(jié)果評(píng)估資格、新藥創(chuàng)新科學(xué)和技術(shù)方法 ( ISTAND) 試點(diǎn)計(jì)劃、設(shè)備和輻射衛(wèi)生中心( CDRH) 非臨床評(píng)估模型等。
2.2 美國(guó) FDA 藥物開發(fā)工具的監(jiān)管發(fā)展歷程
2.2.1 關(guān)鍵路徑計(jì)劃( critical path initiative，CPI) 2004 年，美國(guó) FDA 提出 CPI，其中指出生物醫(yī)學(xué)上 諸多技術(shù)進(jìn)步尚未顯著助力藥物和新療法的研發(fā)， CPI 的一個(gè)重要作用是將先進(jìn)的生物醫(yī)學(xué)技術(shù)作為 新工具運(yùn)用在藥物開發(fā)過程中，加速安全、有效的新 醫(yī)藥產(chǎn)品研發(fā)上市。
2.2.2 生物標(biāo)志物資格認(rèn)定計(jì)劃( biomarkers quali? fication program，BQP) 2009 年美國(guó) FDA 建立了 BQP，為行業(yè)建立生物標(biāo)志物研發(fā)和認(rèn)定平臺(tái)，給予 生物標(biāo)志物資格認(rèn)定并公開提供支持信息，促進(jìn)獲 得資格認(rèn)定的生物標(biāo)志物資格的使用，鼓勵(lì)藥物研 發(fā)和監(jiān)管決策中新的生物標(biāo)志物的認(rèn)定。 一旦生物 標(biāo)志物獲得資格認(rèn)定，發(fā)起人可將其用于符合特定應(yīng)用場(chǎng)景的藥物研發(fā)計(jì)劃，而無須 CDER 重新審查 相關(guān)支持性信息。
2.2.3 藥物開發(fā)工具資格認(rèn)定程序(qualification process for drug development tools， QPDDT ) 2010 年，美國(guó) FDA 發(fā)布《 面向行業(yè)和 FDA 的藥物開發(fā)工 具資格認(rèn)定程序指南草案》，并于 2014 年正式發(fā) 布[8] 。 該指南由 CDER 生物標(biāo)志物資格認(rèn)定工作 組制定。
2015 年，CDER 建立了 QPDDT， 通過該程序鼓 勵(lì)申辦者公開獲得認(rèn)定的創(chuàng)新藥物研發(fā)工具，促進(jìn) 生物標(biāo)志物臨床結(jié)局評(píng)價(jià)工具(biomarkers clinical outcome assessments)、動(dòng)物模型(animal models)等 創(chuàng)新性藥物開發(fā)工具在藥物研發(fā)中的推廣使用，減 少新型開發(fā)工具的重復(fù)審評(píng)。 生物標(biāo)志物日益成為 治療特定疾病的醫(yī)藥產(chǎn)品研發(fā)的重要組成部分，因 此 QPDDT 中最重要的就是生物標(biāo)志物資格認(rèn)定項(xiàng) 目，醫(yī)藥產(chǎn)品研發(fā)中作為有效指標(biāo)的生物標(biāo)志物，經(jīng) 該程序獲美國(guó) FDA 審評(píng)通過后即認(rèn)定為合格的生 物標(biāo)志物。
2016 年《21 世紀(jì)治愈法案》 促進(jìn)國(guó)家精準(zhǔn)醫(yī)學(xué) 行動(dòng)的倡議的落實(shí)，在對(duì)疾病的分子水平理解的基 礎(chǔ)上，進(jìn)一步推動(dòng)疾病預(yù)防、診斷和治療產(chǎn)品的研 發(fā)。 《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》(FD&C)新增 第507節(jié)“藥物開發(fā)工具資格”認(rèn)定條款。 2019年 12 月《 藥物開發(fā)工具的資格認(rèn)定程序指南草案》 全 面修訂后再次同名發(fā)布。
2.2.4 ISTAND 試點(diǎn)計(jì)劃 為了支持、簡(jiǎn)化可能加 速藥品開發(fā)的新技術(shù)，美國(guó) FDA 于 2020 年 11 月 30日啟動(dòng)了 ISTAND 試點(diǎn)計(jì)劃，并于 2021 年繼續(xù)實(shí)施 該計(jì)劃。 該試點(diǎn)為尚無監(jiān)管途徑的新穎方法提供提 交途徑，旨在鼓勵(lì)開發(fā)現(xiàn)有 DDT 資格認(rèn)證計(jì)劃范圍 外但對(duì)藥物開發(fā)有益的 DDT，支持開發(fā)可行的新型 藥物開發(fā)方法。 ISTAND 由藥品審評(píng)科學(xué)辦公室 (Office of Drug Evaluation Sciences，ODES) 領(lǐng)導(dǎo)，鼓 勵(lì)開發(fā)和使用新的 DDTs，這些 DDTs 的特點(diǎn)是整合 了科學(xué)和技術(shù)的最新進(jìn)展，但目前沒有明確路徑以 及 DDT 確認(rèn)程序。 申辦者通過 ISTAND 試點(diǎn)項(xiàng)目 的提交程序提交相關(guān)申請(qǐng)，一旦合格，DDT 就可以 在合格的使用范圍內(nèi)用于相關(guān)藥物的開發(fā)。 此外，合格的 DDT 一般可被納入新藥 IND，NDA 或 BLA 中，而不需要美國(guó) FDA 重新考慮和確認(rèn)其適用性。
同時(shí)，通過 ISTAND 試點(diǎn)計(jì)劃，對(duì)于不適合現(xiàn)有 的 DDT 資格認(rèn)證模式但仍對(duì)藥物開發(fā)具有潛在價(jià) 值的其他項(xiàng)目，美國(guó) FDA 監(jiān)管人員可以與申辦者召 開一系列會(huì)議，提出相關(guān)研究意見;舉行公開會(huì)議， 征求對(duì)新方法的意見;編寫“白皮書”，提出實(shí)施新 型 DDT 的考慮;制定指南，說明美國(guó) FDA 在藥物開 發(fā)中使用該新工具的立場(chǎng);或以其他方式向美國(guó) FDA 提供意見和建議，以支持 DDT 的進(jìn)一步發(fā)展。 2.2.5 新替代方法計(jì)劃 2011 年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研 究院( NIH) 、美國(guó) FDA 與美國(guó)國(guó)防高級(jí)研究計(jì)劃局 (DARPA)聯(lián)合項(xiàng)目立項(xiàng)，推出了“微生理系統(tǒng)”計(jì) 劃(MPS 計(jì)劃)，把器官芯片(organs?on?chips，OoC) 技術(shù)的開發(fā)和應(yīng)用上升到國(guó)家戰(zhàn)略層面。 2022 年 6 月，通過《食品和藥品修正案》，將器官芯片和微生理系統(tǒng)作為獨(dú)立的藥物非臨床試驗(yàn)評(píng)估體系納入法 案。 2022 年 6 月 14 日，美國(guó) FDA 發(fā)布的《促進(jìn)監(jiān)管 使用的替代方法》 報(bào)告，闡述了美國(guó) FDA 提議的新 替代方法計(jì)劃，包括美國(guó) FDA 提議的新替代方法計(jì) 劃、各產(chǎn)品領(lǐng)域的具體考慮、新的替代方法應(yīng)用研究 和在監(jiān)管受理案例(心臟安全、發(fā)育和生殖毒性)、 摘要和后續(xù)計(jì)劃。 2022 年 12 月，美國(guó)參眾兩院共 同通過美國(guó) FDA 現(xiàn)代化法案 2.0(FDA Moderniza? tion Act 2.0) ，取消 FD&C 對(duì)新藥和仿制藥進(jìn)行動(dòng)物 實(shí)驗(yàn)的強(qiáng)制要求，旨在未來幾年里大幅減少動(dòng)物實(shí) 驗(yàn)的使用，推進(jìn)包括器官芯片在內(nèi)的多樣化臨床前 測(cè)試模型，減少動(dòng)物的使用;將非臨床實(shí)驗(yàn)定義為細(xì) 胞實(shí)驗(yàn)、器官芯片和微生理系統(tǒng)、計(jì)算機(jī)模型、其他 非動(dòng)物或人生物學(xué)方法和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，提供了器官芯 片和微生理系統(tǒng)在內(nèi)的可作為藥物注冊(cè)支持性數(shù)據(jù) 的一種可能。 2023 財(cái)年，總統(tǒng)預(yù)算提議為實(shí)施跨機(jī) 構(gòu)的新替代方法計(jì)劃提供資金，以鼓勵(lì)采用新替代 方法進(jìn)行監(jiān)管，以替代、減少和改進(jìn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)并提高 非臨床試驗(yàn)的可預(yù)測(cè)性，簡(jiǎn)化美國(guó) FDA 監(jiān)管產(chǎn)品 的開發(fā)，更快、更高效地將產(chǎn)品帶給美國(guó)公眾和患 者，確保產(chǎn)品安全、有效、可信賴。
2.3 美國(guó) FDA 發(fā)布 / 實(shí)施的相關(guān)技術(shù)指南
美國(guó) FDA 通過監(jiān)管項(xiàng)目的實(shí)施，推動(dòng)制定一系 列技術(shù)指南，加速新的藥物開發(fā)工具的應(yīng)用與采納， 滿足制藥技術(shù)發(fā)展需要，為監(jiān)管決策提供參考，包括 美國(guó) FDA 與利益相關(guān)者共同制定的技術(shù)指南以及監(jiān)管接受的IC H指南，見表2.
3、 再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法(regenerative medicine ad? vanced therapies，RMAT)
3.1 RMAT 含義
美國(guó)于 2016 年 12 月發(fā)布《21 世紀(jì)治愈法案》 中提出 RMAT，為有生命危險(xiǎn)的患者提供接受尖端 醫(yī)療的創(chuàng)新審批途徑。 通過 RMAT 認(rèn)定的醫(yī)療產(chǎn) 品，可以在臨床試驗(yàn)早期更頻繁地與美國(guó) FDA 交 流，獲得優(yōu)先審查和加速審批，能夠更快更精簡(jiǎn)地獲 批，從而縮短產(chǎn)品上市時(shí)間。 RMAT 認(rèn)定需要滿足 以下 3 個(gè)條件:1 該藥物是一種再生醫(yī)學(xué)療法，其定 義為細(xì)胞療法、治療性組織工程產(chǎn)品、人體細(xì)胞和組 織產(chǎn)品，或使用此類療法或產(chǎn)品的任何組合產(chǎn)品，《 公 共衛(wèi)生服務(wù)法》第 316 條(PHSA 361)和《聯(lián)邦法規(guī) 21 章》第 1271 條(21CFR Part 1271) 單獨(dú)規(guī)定的除外。 2 該藥物在治療、改變、逆轉(zhuǎn)或治愈嚴(yán)重或危及生命 的疾病或狀況。 3 初步的臨床證據(jù)表明，該藥物有 潛力解決此類疾病或狀況未得到滿足的醫(yī)療需求。
RMAT 資格認(rèn)定申請(qǐng)必須與 IND 或 IND 的修 正補(bǔ)充申請(qǐng)同時(shí)向 CBER 下屬的治療產(chǎn)品辦公室 (Office of Therapeutic Products，OTP) 提交，包括:該 藥物是否符合 RMAT 的定義;藥物如何達(dá)到預(yù)期治 療標(biāo)準(zhǔn);藥物有潛力解決此類疾病未滿足的醫(yī)療需求的初步臨床證據(jù)。
3.2 RMAT 產(chǎn)品的監(jiān)管進(jìn)展
3.2.1 RMAT 的特點(diǎn) RMAT 產(chǎn)品提供了全新的治 療途徑，對(duì)亟待解決的醫(yī)療需求作出貢獻(xiàn)。 RMAT產(chǎn)品具備以下特征:1 原料細(xì)胞的質(zhì)量參差不齊， 難以評(píng)估。 2 考慮到目標(biāo)疾病的特點(diǎn)，可入組臨床 試驗(yàn)的患者數(shù)量有限。 3 如果涉及手術(shù)移植，在使 用對(duì)照組進(jìn)行比較實(shí)驗(yàn)時(shí)存在倫理問題。 4 可能 需要長(zhǎng)時(shí)間收集和評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)，以確認(rèn)有效性和安全 性。 因此，按照目前的常規(guī)藥物開發(fā)規(guī)模，RMAT 產(chǎn) 品的臨床試驗(yàn)可行性顯著降低，且需要很長(zhǎng)一段時(shí) 間才能將產(chǎn)品投入國(guó)際使用，研發(fā)和監(jiān)管的難度較 常規(guī)藥物更大。
3.2.2 RMAT 的加速計(jì)劃 近年來，再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域 得到迅速發(fā)展。 RAMT 具有治療嚴(yán)重疾病的潛力， 特別是針對(duì)醫(yī)療需求未得到滿足的患者。 CBER 認(rèn) 識(shí)到再生醫(yī)學(xué)療法的重要性，為了幫助確保 RMAT 產(chǎn)品獲得許可，2017 年 2 月發(fā)布了《 針對(duì)嚴(yán)重疾病 的再生醫(yī)學(xué)療法的加速審批程序》，基于 RMAT 的 特點(diǎn)，針對(duì)再生醫(yī)學(xué)療法提出 5 種加速計(jì)劃，包括 快速通道認(rèn)定、突破性療法認(rèn)定、RMAT 認(rèn)定、優(yōu)先 審評(píng)認(rèn)定和加速批準(zhǔn)[9] 。 本文結(jié)合《 針對(duì)嚴(yán)重疾 病的藥物和生物制劑的加快審批程序》(2014 年 5 月)[10] ，對(duì)比了 5 種加速程序在納入標(biāo)準(zhǔn)、政策獲 益、申請(qǐng)?zhí)峤粫r(shí)間以及美國(guó) FDA 回復(fù)時(shí)間等，見表 3。 其中，RMAT 與突破性療法認(rèn)定之間的關(guān)鍵區(qū)別 是 RMAT 不要求申辦者提交研究用藥物與現(xiàn)有療 法相比的實(shí)質(zhì)性改善相關(guān)資料。 如果某些產(chǎn)品獲得 RMAT 認(rèn)定并通過加速審批，則可以優(yōu)先滿足某些 上市后要求。
3.3 美國(guó) FDA 發(fā)布/ 實(shí)施的相關(guān)技術(shù)指南 為了促進(jìn) RMAT 產(chǎn)品的研發(fā)和上市進(jìn)程，美 國(guó) FDA 基于現(xiàn)有的監(jiān)管認(rèn)知，發(fā)布了一系列技術(shù)指南，提出有效、基于科學(xué)的指導(dǎo)原則，以支持該 領(lǐng)域的研究。 截至目前，已發(fā)布了 17 項(xiàng)技術(shù)指南， 見表 4。
3.4 美國(guó)RMAT實(shí)施現(xiàn)狀
RMAT 產(chǎn)品不僅要求具備創(chuàng)新性且能夠符合未滿足的臨床治療需求。 根據(jù)美國(guó) FDA 官網(wǎng)數(shù) 據(jù)，截至 2022 年 12 月 31 日，美國(guó) FDA 共接收了 203 個(gè) RMAT 認(rèn)定產(chǎn)品的申請(qǐng)，其中已同意 82 項(xiàng) (見表 5)，覆蓋用于兒童先天性心臟病、細(xì)胞淋巴 瘤等疾病治療領(lǐng)域[11] 。 由該項(xiàng)數(shù)據(jù)可見，美國(guó) FDA 推行的一系列鼓勵(lì)政策和技術(shù)指南有效促進(jìn)了基因和細(xì)胞治療產(chǎn)品的申報(bào)，但最終獲得 RMAT 資格認(rèn)定的產(chǎn)品僅 40%，認(rèn)定的門檻較高。 美國(guó) FDA 目前僅批準(zhǔn)了 3 款 RMAT 認(rèn)定的產(chǎn)品，分別 是 Mallinckrodt 制藥公司的皮膚再生組織制品 Stratagraft(2017 年 7 月)、住友制藥母公司旗下的 Enzyvant 集團(tuán)公司的小兒先天性無胸腺癥治療藥 物 Rethymic 和百時(shí)美施貴寶的治療大 B 細(xì)胞瘤產(chǎn) 品 Breyanzi。
4、 對(duì)我國(guó)的啟示
4.1 完善法律法規(guī)和指南框架 鼓勵(lì)和推進(jìn)新工具、新方法、新標(biāo)準(zhǔn)的制定總結(jié)美國(guó)監(jiān)管實(shí)踐可以看出，其支持前沿技術(shù) 的創(chuàng)新落實(shí)在國(guó)家戰(zhàn)略、立法層面以及指南框架的 構(gòu)建等各方面:1 為了支持藥物研發(fā)工具的發(fā)展， 美國(guó)將器官芯片和微生理系統(tǒng)作為獨(dú)立的藥物非臨 床試驗(yàn)評(píng)估體系納入《食品和藥品修正案》法案。 2 美國(guó)參眾兩院聯(lián)合通過美國(guó) FDA 現(xiàn)代化法案 2. 0，取消 FD&C 對(duì)新藥和仿制藥進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的強(qiáng) 制要求，而我國(guó)目前尚無與《 食品和藥品修正案》 和 FD&C 類似的對(duì)于替代方法的相關(guān)要求。 3 美國(guó) FDA 圍繞再生醫(yī)學(xué)療法制定了靈活的審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)和 技術(shù)要求，顯著降低細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的研發(fā)成 本。 建議我國(guó)參照美國(guó) FDA 的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，在國(guó)家戰(zhàn) 略層面形成長(zhǎng)期工作計(jì)劃，完善相關(guān)前沿技術(shù)法律 法規(guī)依據(jù)和指南框架，引導(dǎo)前沿技術(shù)健康發(fā)展。
4.2 構(gòu)建監(jiān)管機(jī)構(gòu)與產(chǎn)學(xué)研管組織更廣泛的溝通協(xié)作平臺(tái)
目前我國(guó)藥品監(jiān)管過程缺少產(chǎn)學(xué)研用平臺(tái)的聯(lián) 合參與，雖在持續(xù)關(guān)注相關(guān)技術(shù)方法的研發(fā)進(jìn)展，但 研發(fā)和監(jiān)管尚未形成良性溝通，研發(fā)和驗(yàn)證、具體應(yīng) 用脫節(jié)，不利于相關(guān)技術(shù)方法在具體藥物研發(fā)中的 轉(zhuǎn)化落地。 建議將產(chǎn)、學(xué)、研、管有機(jī)結(jié)合，建立良好 的溝通機(jī)制，在溝通中形成共識(shí)，在共識(shí)中促進(jìn)轉(zhuǎn) 化，強(qiáng)化醫(yī)保、衛(wèi)健、藥監(jiān)等政府部門、產(chǎn)業(yè)界、臨床 研究機(jī)構(gòu)與前沿技術(shù)之間的互信互認(rèn)，打通技術(shù)向 應(yīng)用實(shí)踐轉(zhuǎn)化的壁壘。
4.3 深度參與藥品監(jiān)管國(guó)際交流與合作
作為 ICH 成員國(guó)，我國(guó)應(yīng)通過拓展雙邊、多邊 合作交流合作機(jī)制，積極參與全球藥品監(jiān)管研究，主 動(dòng)參與國(guó)際規(guī)則制定，及時(shí)掌握創(chuàng)新藥物研發(fā)的新 趨勢(shì)、新問題[12] 。 2023 年 6 月 ICH 溫哥華會(huì)議正 式通過了美國(guó)生物技術(shù)創(chuàng)新協(xié)會(huì)(BIO)提交的《關(guān)于細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品監(jiān)管國(guó)際協(xié)調(diào)戰(zhàn)略路徑的建 議書》，標(biāo)志著 RMAT 作為全球生物醫(yī)藥未來發(fā)展 的重點(diǎn)方向，將是 ICH 等國(guó)際藥品研發(fā)和監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn) 協(xié)調(diào)的重點(diǎn)領(lǐng)域之一。 我國(guó)已通過“ 中國(guó)藥品監(jiān)管 科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃” 先后制定了 15 項(xiàng)細(xì)胞和基因治療 產(chǎn)品相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，基本與國(guó)際同步，應(yīng)當(dāng)把握 當(dāng)前的技術(shù)前沿優(yōu)勢(shì)。 增強(qiáng)政策支持和資源配置， 定期研究調(diào)整或增加“中國(guó)藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì) 劃”研究項(xiàng)目和藥品監(jiān)管科學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室任務(wù) 清單，提高監(jiān)管科學(xué)研究的針對(duì)性，提升國(guó)際話語權(quán) 和前沿技術(shù)協(xié)調(diào)主動(dòng)權(quán)。
5、 結(jié)語
面對(duì)創(chuàng)新技術(shù)的迅速發(fā)展，藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的能力要求已經(jīng)不是傳統(tǒng)意義上的知識(shí)緩慢積累，而是 爆炸式的知識(shí)涌入。 為了彌補(bǔ)當(dāng)前國(guó)家醫(yī)藥創(chuàng)新轉(zhuǎn) 化鏈條明顯的短板，我國(guó)應(yīng)集中優(yōu)勢(shì)資源，在“ 中國(guó) 藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃” 取得積極成效的基礎(chǔ)上， 在“ 十四五” 期間全面強(qiáng)化藥品監(jiān)管科學(xué)體系建設(shè)， 為中國(guó)式現(xiàn)代化藥品監(jiān)管實(shí)踐提供科技支撐和引 領(lǐng)。 依托藥品監(jiān)管科學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、監(jiān)管科學(xué) 行動(dòng)計(jì)劃等平臺(tái)，集中優(yōu)勢(shì)力量，針對(duì)創(chuàng)新產(chǎn)品特 性、行業(yè)問題、監(jiān)管需求，研究制定各類前沿技術(shù)評(píng) 價(jià)的新工具、新標(biāo)準(zhǔn)、新方法，在研發(fā)的全鏈條協(xié)助 企業(yè)規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)順暢轉(zhuǎn)化，不斷提高創(chuàng)新藥物的 成藥性評(píng)價(jià)水平，最終帶動(dòng)整個(gè)產(chǎn)業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展， 保障和促進(jìn)公眾健康。
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