引言
質(zhì)譜分析是使待分析樣本中各組分在離子源中發(fā)生電離，生成不同質(zhì)荷比的帶電離子，經(jīng)加速電場的作用形成離子束并進入質(zhì)量分析器，再利用電場或磁場使不同質(zhì)荷比的離子在空間上或時間上分離，或通過過濾的方式，將它們分別聚焦到偵測器而得到質(zhì)譜圖，從而獲得質(zhì)量與濃度(或分壓)相關的圖譜。液相色譜分析是流動相通過輸液泵流經(jīng)進樣閥，與待測樣品溶液混合，流經(jīng)色譜柱，在色譜柱中吸附、分離，最后每一組分分別經(jīng)過檢測器轉變?yōu)殡娦盘?，在色譜工作站上出現(xiàn)相應的樣品峰。液相色譜技術、質(zhì)譜技術作為特異性強、較精準的分析技術已應用于實驗室多年;但由于其設備昂貴、自動化水平低、檢測周期長及對操作人員專業(yè)水平要求高等特點，限制了其在臨床常規(guī)檢測中的廣泛使用[1-3]。
近年來，隨著液相色譜儀和質(zhì)譜儀國產(chǎn)化進程的加快，結合了液相色譜的分離能力和質(zhì)譜的質(zhì)量分離和檢測能力的液質(zhì)聯(lián)用(liquid chromatography- tandem mass spectrometry, LC-MS)檢測系統(tǒng)陸續(xù)上市，成為產(chǎn)品注冊申報熱點，因其具有分析速度快、靈敏度高、準確度高、特異性強、多指標同時分析等優(yōu)勢，被視為臨床小分子檢測的“金標準”[4-12]。
但由于液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法已開展室間質(zhì)評的 項目數(shù)有限，并且質(zhì)譜眾多項目沒有優(yōu)質(zhì)化學標準品，各廠家色譜和質(zhì)譜條件等未標準化，前處理條 件和系統(tǒng)匹配性不同，對同一項目也會產(chǎn)生不同 的參考區(qū)間和臨床檢測結果，測量結果的準確性和 一致性有待加強。表現(xiàn)在注冊申報中，企業(yè)訴求與 監(jiān)管要求的差異顯得越來越突出，常常會遇到臨床 使用過程中醫(yī)學實驗室自建檢測項目(laboratory developed tests, LDTs)合規(guī)性、參考區(qū)間確定資料 的規(guī)范性、注冊單元劃分的合理性、臨床比對試劑 或比對方法選擇的適當性、內(nèi)標等質(zhì)量要求與基質(zhì) 效應驗證的充分性、甚至多項目譜系檢測在臨床預 期使用中的類別等問題[13-18]。
1、 液質(zhì)聯(lián)用技術在已上市體外診斷檢測的應用概述
經(jīng)查詢國家藥品監(jiān)督管理局數(shù)據(jù)庫，截至2023 年1月28日，已批準注冊的液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法產(chǎn)品，國產(chǎn)試劑96個，國產(chǎn)檢測儀器10個，進口試劑無，進口檢測儀器7個；從被測品種看，以維生素、藥物及藥物代謝物、免疫抑制劑、激素等檢測為主，也包含其他生理、生化或免疫功能指標檢測的試劑:如甘膽酸、肌酐、同型半胱氨酸、膽汁酸譜等。預期用途為用于體外定量檢測人血清/血漿/血斑等樣本中特定被測物的含量，作輔助診斷用。通常，試劑的注冊單元包含內(nèi)標液、流動相、稀釋液、質(zhì)控品、校準品等；也有部分企業(yè)申請校準品和質(zhì)控品單獨注冊的情形。
2、 LC-MS體外診斷檢測產(chǎn)品各國上市前監(jiān)管要求
2.1 中國上市前監(jiān)管法規(guī)要求
按照原國家食品藥品監(jiān)督管理總局《關于發(fā)布醫(yī)療器械分類目錄的公告》(2017年第104號) 及《體外診斷試劑分類規(guī)則》(2021年第129號公告)要求，LC-MS儀器按照第二類醫(yī)療器械管理；維生素、藥物及藥物代謝物、免疫抑制劑、激素等質(zhì)譜檢測試劑按照第二類體外診斷試劑管理; 樣本釋放劑、樣本萃取液、稀釋液等通用樣本處理液按照第一類體外診斷試劑管理，若為非通用樣本處理液或參與反應并影響檢驗結果的，則與檢測試 劑管理類別一致，如內(nèi)標液，中國食品藥品檢定研究院(以下簡稱“中檢院”)2020年醫(yī)療器械分類界定結果匯總中建議與相應試劑盒組成一個注冊單元申請注冊。
LC-MS儀器目前尚未納入《免于進行臨床評 價醫(yī)療器械目錄》，申請人應當按照《醫(yī)療器械臨 床評價技術指導原則》的要求，結合產(chǎn)品特征、 臨床風險、已有臨床數(shù)據(jù)等情形，依據(jù)《決策是 否開展醫(yī)療器械臨床試驗技術指導原則》的要求判斷申報產(chǎn)品的臨床評價路徑，包括同品種臨床評價路徑和/或臨床試驗路徑等。液質(zhì)聯(lián)用檢測試劑按照《國家藥監(jiān)局關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》(2021年第 122號)要求提交資料，臨床部分采用臨床評價還是臨床試驗參照《國家藥監(jiān)局關于發(fā)布免于臨床試驗體外診斷試劑目錄的通告》(2021年第70號)執(zhí)行。在開展臨床評價/試驗時，對于境內(nèi)尚無已上市產(chǎn)品可作為比對試劑的情形，申請人可以證明待評價系統(tǒng)與參考測量程序/診斷準確度標準檢測結果具有良好的一致性，以證明實質(zhì)性等同?；跀M研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品相比，在技術原理、預期用途方面存在實質(zhì)性差異或者產(chǎn)品臨床性能存在根本性改進，在臨床診斷應用方面具有明顯區(qū)別或者產(chǎn)生新的臨床應用價值的背景下，LDTs正在推行落地過程中，其具體措施為:針對《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》中所述“對國內(nèi)尚無同品種產(chǎn)品上市的體外診斷試劑，符合條件的醫(yī)療機構根據(jù)本單位的臨床需要，可以自行研制，在執(zhí)業(yè)醫(yī)師指導下在本單位內(nèi)使用。具體管理辦法由國務院藥品監(jiān)督管理部門會同國務院衛(wèi)生主管部門制定”。2022年12月29 日，國家藥監(jiān)局綜合司和國家衛(wèi)生健康委辦公室聯(lián)合發(fā)文《關于開展醫(yī)療機構自行研制使用體外診斷試劑試點工作的通知》(藥監(jiān)綜械注〔2022〕101 號)，當中明確了試點任務、預計成果及試點自制試劑品種范圍。部分液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法的體外診斷試劑產(chǎn)品，在試點單位開展了LDTs。
目前，針對液質(zhì)聯(lián)用檢測技術，國內(nèi)已有YY/T 1740.1—2021《醫(yī)用質(zhì)譜儀第1部分:液相色譜- 質(zhì)譜聯(lián)用儀》和YY/T 1870—2023《液相色譜-質(zhì)譜法測定試劑盒通用要求》正在陸續(xù)發(fā)布實施過程中，對儀器和試劑的性能做出相應要求。
2.2 FDA上市前監(jiān)管法規(guī)要求
按照FDA的監(jiān)管要求，質(zhì)譜儀器及相關配套試劑，屬于CFR 21, PART 862。其中質(zhì)譜儀分類編號為862.2860，按Class I管理，屬于510(k)豁免。液相色譜儀分類編號為862.2260，按Class I管理，屬于510(k)豁免。但是儀器配套試劑，需要依據(jù)產(chǎn)品預期用途再進行分類，例如25-羥基維生素D質(zhì)譜測試系統(tǒng)分類編號為862.1840，按Class II管理，屬于510(k)豁免。
FDA將臨床醫(yī)學檢驗實驗室分成3類：①由食品、藥品和化妝品法案管理的體外診斷產(chǎn)品。②分析物特定檢測試劑，由生產(chǎn)商提供，沒有通過FDA和監(jiān)管部門批準。③僅用于臨床醫(yī)學檢驗實驗室的LDTs，滿足美國臨床醫(yī)學檢驗實驗室改進修正案要求的臨床醫(yī)學檢驗實驗室開展LDTs，多年來一直采用自我管理的模式。盡管FDA監(jiān)管LDTs的法定資格一直備受爭議，但監(jiān)管機構堅持認為這些測試屬于醫(yī)療器械并受1976年《醫(yī)療器械修正案》管理。起初，LDTs主要用于罕見疾病，并且通常依 賴手動分析和解讀。由于LDTs的風險較低，因此免除了適用于其他IVD的更嚴格的法規(guī)要求。近年來，隨著技術的進步，LDTs變得越來越復雜，這些技術已經(jīng)讓復雜的分析變得既快捷又實惠。就像經(jīng)過FDA審查的IVD一樣，LDTs對于許多疾病的診斷和治療都是必不可少的，并且在醫(yī)學實踐中是必不可少的工具。盡管LDTs不斷發(fā)展，但FDA對其的監(jiān)督仍然是不足的。
目前，針對質(zhì)譜檢測系統(tǒng)，美國可參考的文件有:“Bioanalytical Method Validation Guidance for Industry”“CAP Chemistry and Toxicology Checklist”“CLSI C50AE mass spectrometry guideline”“CLSI C62-A:Liquid chromatography- mass spectrometry methods”等。
2.3 歐盟上市前監(jiān)管法規(guī)要求
歐盟體外診斷類醫(yī)療器械的分類管理主要是基于產(chǎn)品風險的分類規(guī)則。儀器配套試劑參照體外診斷醫(yī)療器械法規(guī)(in vitro diagnostic medical regulation, IVDR)附錄VIII的分類規(guī)則2.6 rule 6，液相質(zhì)譜儀器按體外診斷醫(yī)療器械法規(guī)(IVDR)附錄VIII 的分類規(guī)則2.5 rule 5中(b)屬于Class A。
IVDR中表明了LDTs的概念，相關機構應該保有在本機構內(nèi)生產(chǎn)、變更、使用器械的權利，以便于當已上市同類產(chǎn)品不能滿足某部分目標群體的 特殊要求時發(fā)揮作用。只在歐盟衛(wèi)生機構內(nèi)部生產(chǎn)且使用的器械，在符合相關條件下可以不受歐盟IVDR監(jiān)管，但仍需符合相關通用安全和性能要求，尤其對于Class D產(chǎn)品，作出了強調(diào)。
2.4 日本上市前監(jiān)管法規(guī)要求
在日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械法監(jiān)管體系下，質(zhì)譜儀、液相色譜儀，如預期用途等明確為臨床化學檢驗儀器，屬于質(zhì)量分析儀，按照Class I管理；如不屬于上述情況，需要結合預期用途、檢測項目， 根據(jù)風險等級判定為Class I(一般醫(yī)療器械)、 Class II(管理醫(yī)療器械)、Class III、Class IV (高度管理醫(yī)療器械)；相關檢測試劑，結合預期 用途、檢測項目、根據(jù)風險等級及對維持生命帶來的影響可判定為Class I、Class II、Class III；校準品、質(zhì)控品等一般為非醫(yī)療器械產(chǎn)品。
綜上，各國對質(zhì)譜法配套檢測系統(tǒng)的上市前監(jiān)管 法規(guī)要求有差異，部分國家不按照醫(yī)療器械管理或管理級別較低。盡管液質(zhì)聯(lián)用技術在臨床已使用多年，且各國均有LDTs的應用和監(jiān)管理念，但除FDA對LDTs的實驗室有相關準入要求外，其余國家均只給出了LDTs概念，監(jiān)管細則和監(jiān)管法規(guī)待完善。
3、 上市后臨床使用與注冊申報常見問題分析
以“液相色譜”“質(zhì)譜”為關鍵字，查詢到2019年1月1日至今浙江省不良事件報告4份，均為一般事件報告。其中3份“液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜檢測系統(tǒng)”表現(xiàn)為A、B泵漏液、柱前管路堵塞，分別更換密封圈，更換柱前管路后恢復正常;1份“三重四極桿質(zhì)譜儀”的不良事件報告表現(xiàn)為漏液，定量時質(zhì)控失控，替換配件后恢復正常。以“Liquid chromatography tandem mass spectrometry”“Liquid chromatography”“mass spectrometry”為關鍵 字檢索美國FDA網(wǎng)站的“Medical Device Reports (MAUDE)”數(shù)據(jù)庫，2019年1月1日至今一共檢索到53份報告，其中3份涉及“液相色譜法和串聯(lián)質(zhì)譜法”的不良事件報告，均為故障類報告，主要表現(xiàn)為測量結果不正確；14份涉及“檢測小分子、維生素和藥物免疫抑制劑設備”的報告，表現(xiàn)為測量結果不正確，報告中反映均以“液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜儀”或“質(zhì)譜儀”作為測試值數(shù)據(jù)對照驗證，數(shù)據(jù)有效，與不良事件不相關；34份涉及“檢測微生物質(zhì)譜系統(tǒng)”的報告，表現(xiàn)為結果讀數(shù)不正確，患者沒有臨床癥狀，均為故障類報告；1份表現(xiàn)為“假陰性”的死亡報告，用“質(zhì)譜法”正確評估驗證，與不良事件不相關；1份描述不清無法確定。綜上，液質(zhì)聯(lián)用質(zhì)譜技術在體外診斷檢測系統(tǒng)中屬于較高級方法學的產(chǎn)品，常常用來作相同被測物不同方法學產(chǎn)品測試值的對照驗證。
3.1 分類與注冊單元問題
液質(zhì)聯(lián)用體外診斷檢測系統(tǒng)，配套儀器的類別和注冊單元較明確;相關試劑產(chǎn)品，注冊申報過程中最突出的問題是“內(nèi)標”的類別及多項聯(lián)檢，校準品、質(zhì)控品的注冊單元。針對“內(nèi)標”的類別，中檢院2020年醫(yī)療器械分類界定結果匯總中建議與相應試劑盒組成一個注冊單元申請注冊，考慮的初衷是其參與反應并影響檢驗結果。但部分申請者認為，從企業(yè)研發(fā)和生產(chǎn)的角度講，大多數(shù)內(nèi)標是作為原材料采購控制，對其穩(wěn)定性和消除基質(zhì)干擾能力的驗證是在來料檢時完成的，且部分省份對其是按照一類醫(yī)療器械產(chǎn)品備案的，從產(chǎn)業(yè)鏈上來講，有專門的內(nèi)標研發(fā)、生產(chǎn)與供應的產(chǎn)業(yè)。
多組分檢測是液質(zhì)聯(lián)用技術的一大優(yōu)勢，因此企業(yè)在開發(fā)檢測試劑時，往往以試劑譜的形式進行開發(fā)，如脂溶性維生素、水溶性維生素、膽汁酸譜等。然而在單病種醫(yī)保支付的背景下，以及檢測項目組合形式具備協(xié)同診斷意義的原則下，質(zhì)譜技術的優(yōu)勢與國家宏觀政策兩者之間如何做合理引導，也是各級審評部門的關注重點。也正是由于多組分檢測的便利，臨床使用環(huán)節(jié)，可能會通過多組分組合或比值進行相關疾病的判斷，這種新的臨床適應證也可能帶來試劑類別的問題。
從法規(guī)層面上講，《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》附則中明確“校準品、質(zhì)控品可以與配合使用的體外診斷試劑合并申請注冊，也可以單獨申請注 冊”；“醫(yī)療器械注冊證中‘主要組成成分’欄內(nèi)所載明的獨立試劑組分，用于原注冊產(chǎn)品的，可以單獨銷售”。也就是說，體外診斷試劑配套用校準品和質(zhì)控品可以單獨申報注冊也可以與配套的試劑盒作為同 一注冊單元注冊；作為同一注冊單元主要組成成分的 校準品和質(zhì)控品用于其配套試劑盒時可以單獨銷售。對于有證產(chǎn)品來說，由于從銷售角度講，試劑盒與校 準品、質(zhì)控品作為同一注冊單元拿證是無障礙的，因 此，生化、免疫、化學發(fā)光類產(chǎn)品，非通用或多項的 校準品/質(zhì)控品，企業(yè)通常不再將校準品/質(zhì)控品單獨 注冊申報;但由于方法學較新及LDTs等原因，液質(zhì)配 套試劑存在部分企業(yè)對校準品/質(zhì)控品既單獨注冊， 又與試劑盒合并注冊的情形。
3.2 溯源與一致性問題
新版ISO 17511量值溯源鏈，底端是由常規(guī)方法測定的臨床樣本結果，頂端的物質(zhì)是有證一級參考物質(zhì)，其可用于校準一級參考測量程序，一級參考測量程序可對一級校準品賦值，一級校準品校準參考測量程序，再依次往下是二級參考物質(zhì)、制造商校準品和常規(guī)測量程序等。截至目前，國際檢驗醫(yī)學溯源聯(lián)合委員會公布的70余個血清基質(zhì)的分析物中，有一半以上的參考測量程序采用ID-MS方法。
目前，已發(fā)布的注冊檢驗用體外診斷試劑國家標準品和參考品數(shù)量有限，且質(zhì)譜法檢測的是純物質(zhì)，因此，部分產(chǎn)品企業(yè)溯源至國家藥品標準物質(zhì)。雖然國家衛(wèi)健委臨床檢驗中心近年來開始開展質(zhì)譜項目全國范圍內(nèi)的室間質(zhì)評，但項目數(shù)有限，并且質(zhì)譜眾多項目沒有商品化的通用質(zhì)控品，各廠家色譜和質(zhì)譜條件等未標準化，前處理條件和系統(tǒng)匹配性不同，對同一項目也會產(chǎn)生不同的參考區(qū)間和臨床檢測結果，測量結果的準確性和一致性有待 進一步考量。
3.3 臨床評價問題
由于液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜檢測系統(tǒng)在臨床檢驗中屬于較高級的方法學，對于除維生素外的其余被測物，同類已上市產(chǎn)品較少。一方面，從商業(yè)競爭 的角度，企業(yè)購買競品困難;另一方面，對于無已 上市同品種的情形，目前臨床對外報告采用的就是LDTs，此時，企業(yè)能選擇的唯一臨床評價路徑與 監(jiān)管法規(guī)的適用性矛盾就顯得尤為突出。
國內(nèi)，上市前法規(guī)要求中LDTs的地位和可接受性尚不明朗，為了符合現(xiàn)行有效的《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》，大多數(shù)企業(yè)仍然選擇2~3家醫(yī)療機構開展臨床試驗工作，因被測標志物臨床上暫無“金標準”或質(zhì)譜法本身就是參考方法，因此對照試驗所選擇或委托的往往是同一LDTs。若該項目的LDTs有室間質(zhì)評要求和證書，相對來說可靠性更好一些，但現(xiàn)實中大多數(shù)項目，并未開展室間質(zhì)評工作，此時，對于監(jiān)管和企業(yè)均是巨大的挑戰(zhàn)。如何在確保安全有效的前提下扶持新產(chǎn)品上市，成了大系統(tǒng)監(jiān)管應加快思考落實的焦點。
3.4 性能驗證問題
按照國內(nèi)醫(yī)療器械上市前法規(guī)要求，除通用/專業(yè)標準外，液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜檢測試劑的性能評估參照《定量檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導原則》開展。因該指導原則是針對定量檢測試劑的通則，針對液質(zhì)聯(lián)用檢測項目，根據(jù)其產(chǎn)品特點和反應原理，內(nèi)標的穩(wěn)定性、回收率與基質(zhì)效應驗證的充分性還顯得不足；針對多項目譜系檢測，常常出現(xiàn)市場上沒有所有被測物內(nèi)標品的提供、同系物共用內(nèi)標的情形，此時，相關性能驗證 工作顯得尤為重要。
針對儀器部分，除YY/T 1740.1—2021《醫(yī)用質(zhì)譜儀 第1部分:液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀》規(guī)定的評估項目外，離子傳輸效率、質(zhì)量范圍、質(zhì)量穩(wěn)定性、精密度分析，尤其是不同操作者之間的精密度分析等應進一步加強。
4、 監(jiān)管建議
對于近幾年陸續(xù)上市的液質(zhì)聯(lián)用體外診斷檢測系統(tǒng)，由于其屬于較高級的方法學，面臨臨床對照系統(tǒng)難找、商品化的通用質(zhì)控品未上市、室間質(zhì)評項目有限、前處理過程各異等亟待解決的問題。站在監(jiān)管的角度，筆者建議進一步加強對其系統(tǒng)匹配性研究資料、參考區(qū)間確定資料的規(guī)范性、注冊單元劃分的合理性、臨床比對試劑或比對方法選擇的適當性、內(nèi)標等質(zhì)量要求與基質(zhì)效應驗證的充分性、甚至多項目譜系檢測在臨床預期使用中分類的關注。并建議多部門聯(lián)合，進一步推動LDTs的規(guī)范化，在《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》及藥監(jiān)綜械注〔2022〕101號文的基礎上，加快實施細則的落地，擴充室間質(zhì)評項目;作為新技術新產(chǎn)品的必經(jīng)之路，將其研究數(shù)據(jù)納入臨床證據(jù)的范疇，并加快真實世界數(shù)據(jù)用于上市前注冊的落地工作。而對于企業(yè)方，應進一步加強對自身產(chǎn)品的臨床性能研究與驗證工作，加快內(nèi)標、真實臨床樣本基質(zhì)的質(zhì)控品、自動化前處理系統(tǒng)、真實世界數(shù)據(jù)研究等工作，為推動參考區(qū)間和臨床檢驗的一致性發(fā)揮各自應有的作用。
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【文章來源】中國醫(yī)療器械雜志監(jiān)管與監(jiān)測 2023 年 47 卷 第 6 期
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