為貫徹落實《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號），這些年來NMPA連同CDE在簡化藥品審批程序方面出臺了眾多政策和措施，其中針對原輔包的主要政策就是推行了原輔包關(guān)聯(lián)審評審批制度，主要包括出臺一系列政策文件、建立原輔包登記平臺、施行原輔包登記管理、不強求原料藥單獨審評審批，取消藥用輔料和藥包材行政審批等。
前期，針對原輔包關(guān)聯(lián)審評審批主題，本人將目光鎖定在國內(nèi)，推出“原輔包關(guān)聯(lián)審評系列文章”，計劃從政策變遷及提煉、核心政策對比與分析、登記資料要求解析、關(guān)聯(lián)審評審批制度解析、經(jīng)驗分享與注意事項等方面給大家系統(tǒng)展現(xiàn)原輔包關(guān)聯(lián)審評審批相關(guān)政策理論與實踐經(jīng)驗?，F(xiàn)今，隨著工作內(nèi)容的擴展，我將視野擴展到世界，在原系列文章的基礎(chǔ)上進行升級，推出“原輔包注冊認證系列文章”，將對包括中國在內(nèi)的，美國、歐洲、日本、澳大利亞等國家和地區(qū)的相關(guān)法規(guī)制度、認證程序、以及實踐經(jīng)驗進行分享和展現(xiàn)，為大家系統(tǒng)掌握相關(guān)知識提供參考。
同樣，由于本人經(jīng)驗有限，其中不足及有誤之處，還請大家多多包涵，多多指正，咱們相互學習，共同提高，在此致以衷心的感謝！
本文我們將通過對一張信息匯總表的解讀，一起了解一下全球最重要的四個國家和地區(qū)：中國、美國、歐洲、日本，各自在原輔包注冊認證方面，執(zhí)行哪些制度，各個制度之間有哪些區(qū)別，以便咱們能在全球視野下，整體了解原輔包注冊認證的基本情況。
話不多說，讓我們一睹為快，然后我再對各種制度程序進行一一講解。
一、中國原輔包關(guān)聯(lián)審評審批制度
中國原輔包關(guān)聯(lián)審評的制度，簡而言之分為兩步：原輔包登記和制劑申報關(guān)聯(lián)審評審批。具體程序分別為：
第一步，原輔包登記人在CDE原輔包登記平臺上進行登記，并按要求提交登記資料。CDE審評老師進行形式審查，通過則在登記平臺上公示，獲得“I”狀態(tài)；若形式審查有問題，則按要求補正并再次進行形式審查，通過后公示，獲得“I”狀態(tài)。按規(guī)定形式審查應(yīng)在5個工作日完成，但實際執(zhí)行下來，由于審核工作量等問題，有可能會長一些，一般半個月到1個月之間就能公示。
第二步，使用該原輔包的制劑進行申報時，需取得原輔包登記人提供的授權(quán)書，證明制劑研發(fā)過程所使用的原輔包是經(jīng)過相應(yīng)登記人授權(quán)的，而該授權(quán)書會作為關(guān)聯(lián)審評審批的線索，讓CDE知道在對制劑進行技術(shù)審評時，需要關(guān)聯(lián)審評哪個登記號的原輔包。制劑的技術(shù)審評需要200+的時間，中間還會涉及注冊核查、注冊檢驗，補充研究等流程，耗時較長。審評審批通過，則制劑獲得批準通知書，原輔包的登記狀態(tài)變?yōu)?ldquo;A”狀態(tài)。
此外，針對一些特殊原因無法進行登記的原輔包，一些仿制境內(nèi)已上市制劑所用原料藥，以及一些特供某一廠家制劑的原輔包，也可通過與制劑資料一并提供研究資料的方法，進行申報和審評審批。
基于以上程序，有幾點需要注意：
1）原輔包登記人：既可以是原輔包生產(chǎn)企業(yè)，也可以是原輔包供應(yīng)商，既可以是國內(nèi)登記人，也可也是國外登記人。其中國外登記人，需由國內(nèi)代表機構(gòu)或委托國內(nèi)代理機構(gòu)進行登記。無論是何種身份，作為登記人都需要承擔一定的法律責任，如保證登記資料真實準確，及時維護登記信息等。其中針對境外登記人，其與其代理機構(gòu)共同承擔上述法律責任。
2）登記狀態(tài)：以是否通過技術(shù)審評審批為分界線進行區(qū)分，“I”代表未進行關(guān)聯(lián)審評審批，或尚未通過關(guān)聯(lián)審評審批；“A”狀態(tài)代表已經(jīng)通過關(guān)聯(lián)審評審批。另外還有一些滿足要求的原輔包，可由CDE自動將其狀態(tài)轉(zhuǎn)換為“A”，但這類自動轉(zhuǎn)A的原輔包是否能滿足最新的法規(guī)要求，則還需基于具體關(guān)聯(lián)審評審批而定。
3）原料藥與藥用輔料、藥包材的區(qū)別：在中國，原料藥至今仍需行政審批，因此針對它，需要進行關(guān)聯(lián)審評和關(guān)聯(lián)審批兩個步驟，需要繳費，審批通過后會有批準通知書；相比之下，藥用輔料和藥包材的行政審批已被取消，只需關(guān)聯(lián)審評一個步驟，無需繳費，也沒有相應(yīng)的批準通知書。
在中國完成登記，以及關(guān)聯(lián)審評審批的原輔包，都可以進行變更。變更類型包括基礎(chǔ)信息變更、重大變更、中等變更和微小變更。基礎(chǔ)信息變更屬于非技術(shù)性變更，主要變更一些非技術(shù)類的信息，如登記人名稱、地址等；而重大、中等和微小變更則為技術(shù)類變更，針對變更的風險和影響進行界定，可參考《已上市化學藥品藥學變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等相關(guān)指導(dǎo)原則進行評估。
此外，原輔包登記完成后，還需要每年第一季度提交上一年的年報，匯總變更情況、關(guān)聯(lián)的制劑產(chǎn)品信息等。此處需要說明一點，年報僅僅是匯總了變更情況，不能作為變更的證明性文件。
二、美國原輔包DMF制度
美國針對原輔包執(zhí)行DMF登記制度，DMF全稱Drug Master File，藥品主文件，是關(guān)于產(chǎn)品CMC信息（化學、生產(chǎn)、質(zhì)量控制信息）的一套完整文件資料，作為一種參閱性資料存檔在FDA中心檔案室（CDR）中。境內(nèi)外原輔包供應(yīng)商均可進行DMF登記，其中境外供應(yīng)商需指定美國代理，而其進行DMF登記的主要目的則是可以在不透露自己保密信息的情況下，被多家制劑企業(yè)引用。
美國DMF分為5類，分別為：
Type I：生產(chǎn)場地、設(shè)施、人員及程序（2000年07月已被取消）
Type II：原料藥、原料藥中間體以及制備它們所需的物質(zhì)；藥品
Type III：包裝材料
Type IV：藥用輔料
Type V：其他
原輔包供應(yīng)商可基于其產(chǎn)品所屬的類型，向FDA提交對應(yīng)類型的DMF登記。FDA在收到資料和申請后，進行編號備案和行政審評，通過后就直接給予“A”狀態(tài)，一般歷時2~3周。此階段并不進行技術(shù)審評，直到與之關(guān)聯(lián)的藥品進行申報時，才與制劑進行關(guān)聯(lián)審評，審評時間基于制劑的不同注冊類型而定，以仿制藥為例，需要大約10個月的時間。除了仿制藥申請引用的Type II類原料藥需要繳費之外，其他DMF登記均無需繳費，其繳費原因在于，該類型DMF登記會增加一個歷時約60天的完整性審評（即CA審評）階段，審評通過后進入CA名單。只有進入該名單的原料藥，才能被制劑仿制藥引用。
這里有兩點需要注意，同時也是和中國原輔包關(guān)聯(lián)審評審批程序的兩點區(qū)別：
1）登記狀態(tài)的意義：
DMF制度的狀態(tài)有四種：
A狀態(tài)：代表處于維護狀態(tài)，可被引用，但這并不代表已經(jīng)通過技術(shù)審評；
I狀態(tài)：代表失效狀態(tài)，多由于未及時維護導(dǎo)致；
P狀態(tài)：代表懸停狀態(tài)，比如行政審評中斷，技術(shù)審評中斷時的狀態(tài)；
N狀態(tài)：代表未分類狀態(tài)，多在剛剛進入FDA，尚未進行行政審評時的狀態(tài)。
中國原輔包登記有2種狀態(tài)：
A狀態(tài)：代表通過技術(shù)審評，已與制劑完成關(guān)聯(lián)審評審批。
I狀態(tài)：代表未通過技術(shù)審評，比如尚未與制劑關(guān)聯(lián)，或者處于關(guān)聯(lián)審評過程中。
由此可見，DMF的A和I狀態(tài)，與中國原輔包登記的A和I狀態(tài)，有著本質(zhì)區(qū)別。
2）關(guān)聯(lián)審評vs關(guān)聯(lián)審評審批
美國DMF程序只有關(guān)聯(lián)審評，不存在批準和不批準之說，不發(fā)證書，但會發(fā)通知函告知申請人結(jié)果。
中國原輔包關(guān)聯(lián)審評審批制度，包括審評和審批兩個階段，其中藥用輔料和藥包材與DMF相同，只需審評，無需審批，無批準和不批準之說，但原料藥卻既需要審評，又需要審批，批準則發(fā)批準通知書，不批準則發(fā)不予批準通知書。
此外，在變更和年報方面，基于變更程度及風險，美國DMF登記變更分為重大、中等及微小變更。類似中國原輔包關(guān)聯(lián)審評審批制度，美國DMF也需要提交年報。
三、歐洲CEP認證制度
歐洲CEP認證，又稱COS認證，為歐洲藥典適應(yīng)性認證，適用于被歐洲藥典專論收錄的原料藥和輔料，也就是說如果沒有被EP專論收錄，無法進行CEP認證。另外，目前生物藥不適用于CEP注冊程序。
CEP認證的主管部門為歐洲質(zhì)量監(jiān)督管理局EDQM。境內(nèi)外原輔包供應(yīng)商都可以進行認證，且沒有歐洲代理的要求。
CEP認證需要繳費，采用獨立審評制，審評通過后頒發(fā)CEP證書，基于認證主體可分為化學CEP、植物CEP、TSE產(chǎn)品 CEP，以及組合CEP認證，各類認證時間不同，但均能在歐洲范圍內(nèi)通用，因此常作為原料藥和輔料進入歐洲市場的快速通道。基于審評和維護情況，CEP認證目前有激活、懸置和撤銷三種狀態(tài)。
變更方面，基于變更的嚴重程度分為四種變更類型，分別為AN變更后可在年報中通知，IN變更后立即通知，MIN微小變更和MAJ重要變更。
年報方面，CEP認證不強求進行年報，但有一次五年再注冊的要求，再注冊后可永久有效。
四、歐洲原料藥ASMF登記制度
除了CEP認證之外，歐洲還有一個僅針對歐洲原料藥的ASMF登記程序，該程序主管部門為歐洲藥品管理局EMA，境內(nèi)外供應(yīng)商均可以申請，無代理要求。該程序類似于美國DMF登記程序，相同點是都采用關(guān)聯(lián)審評的方式在制劑申報時一并審評，具體時限基于歐洲不同的申報流程而定；不同點是該登記程序僅針對歐洲上市的原料藥，不適用于藥用輔料和生物制劑，而且不公示，不區(qū)分狀態(tài)，也不發(fā)證書，只發(fā)通知函告知登記情況。
變更方面，分為兩大類三小類，Type IA為微小變更，Type IB為中等變更，Type II為重大變更。此外，該程序沒有年報要求。
五、日本原輔包MF登記制度
在日本，原輔包管理采用MF登記程序，即注冊主文件登記程序，該程序的適用范圍包括藥用原料藥，還適用于中間體、藥用輔料、醫(yī)療器械原材料和藥包材等。其主管部門為厚生勞動省下屬的PMDA，日本厚生勞動省相當于中國的的NMPA，PMDA相當于中國的CDE。
日本境內(nèi)外供應(yīng)商都可以進行登記，但是境外供應(yīng)商必須指定日本代理，若生產(chǎn)廠在國外，還需要進行國外生產(chǎn)廠確認程序AFM，并獲得認定證書和廠商編碼BN。MF登記程序本身不收費，但AFM確認程序則需要繳費，并AFM證書需5年更新一次。
其實，日本MF登記程序并非法定必須的程序，而是一種自愿行為。MF登記程序也不存在批準或不批準，MF登記證也不能代表銷售證明。遞交申請后，PMDA只進行形式審查，通過后發(fā)放原料藥登記證和登記申請書副本，并在PMDA官網(wǎng)上定期公示登記信息，目前更新頻率為每月兩次，分別在月中和月底。
日本MF登記程序，采用關(guān)聯(lián)審評制，只有在制劑廠商引用該原料藥時才會進行技術(shù)審評并實施GMP檢查，審評時限基于藥物制劑的申報類型而定。
變更和年報方面，MF登記程序分為重大、中等、輕微三類變更，無年報要求。
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