安全性和有效性是新藥研發(fā)的主要考慮因素。為了滿足這些要求，制劑的設(shè)計旨在提供足夠和可重復的藥物生物利用度（BA），同時確保其在指定保質(zhì)期內(nèi)的物理化學穩(wěn)定性。雖然分子的化學穩(wěn)定性是由其化學結(jié)構(gòu)決定的固有特性，但藥物在藥物產(chǎn)品中的穩(wěn)定性也取決于制劑相關(guān)的特性，如其他成分（輔料）的存在、制造工藝、包裝和儲存條件。藥物制劑旨在最大限度地提高其中所含藥物的物理化學穩(wěn)定性，同時確保藥物的生物利用度和制劑的可制造性。對于新藥的開發(fā)，藥物產(chǎn)品的穩(wěn)定性是需要持續(xù)進行研究，這不僅是因為分子結(jié)構(gòu)和制劑配方變更的復雜性，同時也有助于明晰物理化學變化的機制理解，并據(jù)此制定緩解策略，奠定成功的藥品開發(fā)和商業(yè)化的基礎(chǔ)。
藥物-輔料相互作用可導致固體制劑的物理和化學不穩(wěn)定性。這些相互作用可能是由于藥物與輔料或輔料中的反應(yīng)性雜質(zhì)的相互作用。在藥物產(chǎn)品開發(fā)的早期，通過前瞻性篩選研究，如原輔料相容性研究，試圖識別和避免制劑中的不穩(wěn)定性。通過對這種不穩(wěn)定的根本原因進行徹底的機制理解，對于減輕或最大限度地減少其發(fā)生和相關(guān)風險至關(guān)重要。
化學不穩(wěn)定性是指制劑中藥物分子化學結(jié)構(gòu)的變化。這些變化與藥物降解有關(guān)，導致藥效（藥物含量）降低和其他分子（降解產(chǎn)物或降解物）的形成。降解產(chǎn)物的形成是一個毒性或安全問題，而效力的降低是一個療效問題。根據(jù)ICH指南中明確規(guī)定的每日最大允許暴露量，通過明確的檢測、鑒定和毒理學界定限值，對制劑降解水平進行嚴格監(jiān)管。
物理不穩(wěn)定性是指藥物產(chǎn)品特性的變化，不涉及藥物分子結(jié)構(gòu)中的化學鍵形成或斷裂。物理不穩(wěn)定性的表現(xiàn)為外觀、藥物釋放、無定形體系中的結(jié)晶、多晶型、味道、氣味、抗張強度、物理研磨（physical attrition）、分離（segregation）、吸附和蒸發(fā)的變化等。
今天我們重點對于制劑開發(fā)中的常見的物理穩(wěn)定性問題的表現(xiàn)進行研究。
a.感官變化
在儲存過程中，外觀（如表面的顏色或斑點）、味道或氣味有時會發(fā)生明顯變化，尤其是對于一些含有胺或磺胺基團的藥物。這些變化通常與制劑的化學變化有關(guān)，如藥物的降解。例如，還原糖（如乳糖）與伯胺和仲胺藥物通過美拉德反應(yīng)和Amadori重排的反應(yīng)可以產(chǎn)生多種有色產(chǎn)物。鹽酸氟西汀片可與乳糖發(fā)生美拉德反應(yīng)（圖1），形成有色物質(zhì)。此外，一些藥物，如N-乙酰半胱氨酸，可以降解為有氣味的化學物質(zhì)。防止感官變化的穩(wěn)定策略包括通過改變配方以取代活性輔料或通過其他方式防止藥物降解。
在中學課本我們學過化學變化和物理變化，兩者的區(qū)別在于有無新的物質(zhì)產(chǎn)生，而且化學變化中一定包含物理變化，物理變化中一定不包含化學變化，所以我們看到一些文獻將感官變化歸類到物理變化，其本質(zhì)來說還是更多的因為化學變化引起來的，如有色物質(zhì)產(chǎn)生。
圖1與還原糖的仲胺藥物的Amadori重排的Millard反應(yīng)，導致imminium離子的形成，該離子與質(zhì)子化的葡糖胺（glycosamine）平衡，或者可以去質(zhì)子化形成Amadori重新排列產(chǎn)物（ARP）。[2]
b.藥物溶出的變化
制劑的物理不穩(wěn)定性也表現(xiàn)在藥物釋放或溶出的變化方面。儲存期間藥物釋放的顯著變化可能會影響其生物利用度。影響產(chǎn)品溶出穩(wěn)定性的因素包括配方成分（活性藥物、輔料和包衣材料）、加工因素、儲存條件和包裝。藥物釋放的變化通常是藥物-輔料和輔料-輔料在制劑中的物理化學相互作用的結(jié)果。這些變化通常是涉及一種或多種機制變化，這些變化涉及諸如片劑孔隙率或密度的變化、原料藥固態(tài)形式的變化（例如，多晶型、水合物和鹽）或由于輔料相互作用而降低的崩解特性等。
眾所周知，由于在高溫和高濕度等應(yīng)力條件（stress conditions）下的化學降解，固體制劑中游離甲醛的存在或釋放會導致明膠交聯(lián)并減少硬明膠膠囊的藥物釋放。明膠外殼的交聯(lián)會導致藥物釋放延遲，這取決于溶出條件。延遲崩解的體內(nèi)影響可能取決于治療窗口、固有變異性和藥物的特異性吸收位點。例如，Digenis等人報道了當阿莫西林用作藥物標志物時，stressed and nonstressed硬明膠膠囊的生物等效性。使用放射性標記藥物和使用伽馬閃爍掃描研究的胃腸道轉(zhuǎn)運監(jiān)測，作者觀察到阿莫西林吸收開始的延遲，這取決于硬明膠膠囊殼的體內(nèi)破裂。然而，這種延遲吸收并不影響Cmax和AUC的生物等效性標準。
c.晶型變化
藥品中藥物晶型的變化通常是通過其對一個或多個藥品性能屬性的影響來檢測的，例如使用區(qū)分力方法的藥物釋放或溶出。例如，在片劑配方中，可以使用區(qū)別溶出法檢測藥物格列美脲的高溶解度II型向低溶解度I型的顯著轉(zhuǎn)化，以及從亞穩(wěn)定型向穩(wěn)定型的過渡。藥物多晶型的變化可以使用XRD；紅外（IR）、近紅外（NIR）、固態(tài)核磁共振（ss-NMR）或拉曼光譜；溶劑吸附等溫線；偏光顯微鏡；和熱臺顯微鏡等。
藥物晶型的變化可能是藥物與制劑的另一種成分（如輔料或水）相互作用的結(jié)果。例如，用膠體二氧化硅研磨導致結(jié)晶度降低，乙酸氯霉素的晶型B轉(zhuǎn)化為晶型A。用研磨輔料研磨導致結(jié)晶度降低，這表明
水對藥物晶型轉(zhuǎn)化的影響通常在藥物產(chǎn)品儲存過程中觀察到，但也可能發(fā)生在加工過程中。制劑的水分含量對其儲存穩(wěn)定性的影響是藥物產(chǎn)品的游離水含量而非總水含量的函數(shù)。因此，水敏藥物的薄膜包衣片劑與具有高總水含量（通過Karl Fisher滴定法）但低水活性的制劑相比，在低總水含量但高水活性下表現(xiàn)出更大的不穩(wěn)定性。類似地，將藥物產(chǎn)品儲存在游離水的臨界水平以上可以導致化合物的不同水合物晶型之間的轉(zhuǎn)化。例如，呋喃妥因以兩種無水形式（指定為α和β）和兩種單水形式（指定的I和II）存在。高濕度儲存和加工條件，例如濕法制粒，可能導致無水物轉(zhuǎn)化為一水合物形式，這可以通過PXRD光譜中出現(xiàn)特定峰來檢測，該峰指示一水合物形式的存在。輔料相互作用也可用于穩(wěn)定藥物以防止形式轉(zhuǎn)化。例如，在濕法制粒過程中，茶堿從亞穩(wěn)定到穩(wěn)定的形式轉(zhuǎn)變受到PVP的抑制。較高分子量的聚維酮在抑制轉(zhuǎn)變方面比較低分子量的更有效。
圖2 甲磺酸地拉韋啶200mg規(guī)格片劑溶出穩(wěn)定性[4]
由于吸濕和/或與制劑中輔料的相互作用，弱堿鹽的歧化，可導致游離堿形式的形成或比例增加，其通常表現(xiàn)出較低的溶解度、溶出速率和生物利用度。例如，Rohrs等人報道了甲磺酸地拉韋啶片劑在穩(wěn)定性方面的溶出減慢，這與片劑的水分含量密切相關(guān)。這歸因于藥物的游離堿形式的溶解度降低和甲磺酸對交聯(lián)羧甲基纖維素鈉上羧基位點的質(zhì)子化（通過藥物的分散釋放）的雙重作用。藥物的鹽形式的歧化傾向取決于鹽的溶解度、游離堿的溶解度以及相對于鹽的最大溶解度的pH（pHmax）的制劑的微環(huán)境pH。
總之，新藥開發(fā)是一個系統(tǒng)且宏大的工程，對于藥物人員來說要明確藥物開發(fā)的目標與宗旨-制備安全性，有效性，穩(wěn)定性，可控的藥物產(chǎn)品。隨著對于制劑的要求是藥物產(chǎn)品的生物利用度，穩(wěn)定性和可生產(chǎn)性，三者缺一不可。研發(fā)過程中，遇到不少的同事，致力于實現(xiàn)某種目標而忽略了其他的質(zhì)量標準，最終也是無法得到符合標準的產(chǎn)品，僅僅是達到了某種訴求。本文簡單介紹了穩(wěn)定性中的物理穩(wěn)定性，其中也牽涉到了不少的化學反應(yīng)。稍后有機會我們會花更多的精力介紹化學穩(wěn)定性，因為化學穩(wěn)定性更加的復雜，涉及各種輔料以及各種反應(yīng)機理。
參考文獻
1.Maillard Reaction of Lactose and Fluoxetine Hydrochloride, a Secondary Amine
2.Impact of Excipient Interactions on Solid Dosage Form Stability
3.Bioequivalence Study of Stressed and Nonstressed Hard Gelatin Capsules Using Amoxicillin as a Drug Marker and Gamma Scintigraphy to Confirm Time and GI Location of In Vivo Capsule Rupture
4.Tablet Dissolution Affected by a Moisture Mediated Solid-State Interaction Between Drug and Disintegrant
京公網(wǎng)安備11010802046783號
