摘要
背景
臨床試驗(yàn) (CT) 仍然是安全有效的藥物開發(fā)的基礎(chǔ)。鑒于醫(yī)療保健領(lǐng)域不斷發(fā)展的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)和個(gè)性化醫(yī)療方法，公司和監(jiān)管機(jī)構(gòu)必須利用定制的人工智能 (AI) 解決方案來實(shí)現(xiàn)快速、簡(jiǎn)化的臨床研究。在本文中，我們確定了人工智能在 CT 中的機(jī)遇、挑戰(zhàn)和潛在影響。
方法
在對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)庫和網(wǎng)站進(jìn)行廣泛搜索后，我們收集了過去 5 年美國(guó)和歐洲關(guān)于在 CT 中使用人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí) (ML) 的出版物，包括監(jiān)管機(jī)構(gòu)的文件。
結(jié)果
人工智能的記錄應(yīng)用通常涉及腫瘤學(xué)領(lǐng)域，并且主要應(yīng)用于招募領(lǐng)域。討論的主要機(jī)會(huì)旨在提高臨床試驗(yàn) （CT） 活動(dòng)的效率，包括減少樣本量、提高入組率以及進(jìn)行更快、更優(yōu)化的自適應(yīng) 臨床試驗(yàn)的能力。雖然人工智能是一個(gè)蓬勃發(fā)展的領(lǐng)域，但所發(fā)現(xiàn)的挑戰(zhàn)本質(zhì)上是道德問題，與數(shù)據(jù)可用性、標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)，最重要的是，缺乏監(jiān)管指導(dǎo)阻礙了人工智能工具在藥物開發(fā)中的接受度。然而，未來的影響是重大的，預(yù)計(jì)將提高臨床試驗(yàn)的成功率，減輕試驗(yàn)負(fù)擔(dān)，并加快研究和監(jiān)管審批的速度。
結(jié)論
人工智能在 CT 中的應(yīng)用還處于相對(duì)初級(jí)階段；然而，這是一個(gè)快速發(fā)展的領(lǐng)域。隨著監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)人工智能在特定領(lǐng)域的可接受性提供更多指導(dǎo)，我們預(yù)計(jì)使用范圍將擴(kuò)大，實(shí)施量將迅速增加。
關(guān)鍵詞：人工智能 (AI)、機(jī)器學(xué)習(xí) (ML)、臨床試驗(yàn) (CT)、機(jī)遇、挑戰(zhàn)、影響
盡管長(zhǎng)期以來人們都承認(rèn)制藥公司投資巨大且風(fēng)險(xiǎn)較高，但臨床試驗(yàn)生成的證據(jù)已被廣泛接受，并且可能仍然是開發(fā)安全有效藥物的黃金標(biāo)準(zhǔn) [ 1 , 2 ]。
隨著人工智能被認(rèn)為是實(shí)現(xiàn)可持續(xù)和優(yōu)化藥物開發(fā)的途徑，CT 中的多種應(yīng)用正在被討論并開始在實(shí)踐中探索。隨機(jī)試驗(yàn)的增長(zhǎng)和擴(kuò)大推動(dòng)了這一趨勢(shì)，這些試驗(yàn)為醫(yī)學(xué)研究提供了大量復(fù)雜的分類和未分類的臨床、分子和影像數(shù)據(jù)。雖然數(shù)據(jù)可用性對(duì)于數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)和個(gè)性化醫(yī)療趨勢(shì)至關(guān)重要，但從可用信息中生成可行的見解需要使用綜合人工智能模型，并使用適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)集進(jìn)行開發(fā)和訓(xùn)練，以有效加快和簡(jiǎn)化藥物研究中的各種活動(dòng) [ 2 , 3 ]。
文獻(xiàn)中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一系列機(jī)會(huì)，首先是人工智能對(duì)投資回報(bào)可能無法支持盈利的領(lǐng)域（罕見疾病、靶向治療）的發(fā)現(xiàn)做出的貢獻(xiàn)。此外，預(yù)計(jì)患者招募和方案設(shè)計(jì)效率的提高可以提高試驗(yàn)成功的機(jī)會(huì)，而使用人工智能監(jiān)測(cè)患者和進(jìn)行分析可能會(huì)對(duì)結(jié)果的測(cè)量和解釋產(chǎn)生積極影響[ 2-5 ]。
這項(xiàng)研究的目的是從文獻(xiàn)中識(shí)別和綜合人工智能在 CT 中的機(jī)遇、可能阻礙其發(fā)展的挑戰(zhàn)，并確定人工智能實(shí)施成為“常態(tài)”時(shí)的未來影響。當(dāng)世界各地的公司都在考慮哪些人工智能應(yīng)用程序可以提供最大收益并開始試點(diǎn)的早期階段時(shí)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)試圖跟上步伐并檢查哪些地方需要監(jiān)管。因此，這次審查可能會(huì)指導(dǎo)公司決定投資將人工智能納入其開發(fā)計(jì)劃。此外，由于應(yīng)用范圍如此廣泛，而且行業(yè)整體發(fā)展方向尚不明確，這可能有助于確定監(jiān)管在哪些方面影響最大。
在本文中，使用了更廣泛的術(shù)語人工智能（AI）和通用技術(shù)機(jī)器學(xué)習(xí)（ML），而不是文獻(xiàn)中描述的具體方法，因?yàn)槟康氖亲R(shí)別機(jī)會(huì)、挑戰(zhàn)和影響，而不是技術(shù)上描述如何實(shí)現(xiàn)解決方案。
方法
為了確定相關(guān)的純英文出版物，我們使用廣義術(shù)語“人工智能”或“機(jī)器學(xué)習(xí)”以及術(shù)語“臨床試驗(yàn)”在PubMed、SCOPUS、國(guó)際藥物文摘和谷歌學(xué)術(shù)數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行了搜索。涉及 CT 之外的 AI/ML 應(yīng)用的排除術(shù)語用于減少大量不相關(guān)結(jié)果（例如“臨床實(shí)踐”、“手術(shù)”、“診斷”、“治療”）。
為了識(shí)別相關(guān)監(jiān)管文件，使用相同的關(guān)鍵詞搜索了歐洲藥品管理局 (EMA)、歐盟委員會(huì) (EC) 和食品藥品管理局 (FDA) 的網(wǎng)站。
搜索于2021年10月7日至2021年10月14日期間進(jìn)行，結(jié)果從源數(shù)據(jù)庫和網(wǎng)站下載并合并到單個(gè) Excel 文件中。為了確保研究是針對(duì)最先進(jìn)的人工智能進(jìn)行的，2017 年之前的所有出版物以及與歐盟或美國(guó)無關(guān)的出版物以及任何重復(fù)的出版物都被刪除。這確保了最新的、范圍內(nèi)的出版物得以保留。最后，結(jié)果首先根據(jù)標(biāo)題進(jìn)行手動(dòng)壓縮，然后是摘要內(nèi)容，未提及人工智能或機(jī)器學(xué)習(xí)在 CT 背景下的應(yīng)用的出版物和/或文檔被認(rèn)為超出范圍并排除在本次審查之外。
根據(jù)人工智能應(yīng)用的研究活動(dòng)對(duì) 48 篇出版物進(jìn)行了審查和分類：臨床前研究、設(shè)計(jì)、招募、實(shí)施和分析。表格 1提供這些類別標(biāo)簽的定義[ 6 ]。此外，還考慮了出版物中提到的治療領(lǐng)域（TA）（如果有）。從監(jiān)管機(jī)構(gòu)網(wǎng)站提取的九份文件被歸類為監(jiān)管文件。
表格 1 根據(jù)人工智能的使用對(duì)論文進(jìn)行分類時(shí)考慮的研究活動(dòng)的定義
圖示1，提供了上述過程的進(jìn)一步總結(jié)。
論文研究流程圖
結(jié)果
我們的研究表明，人工智能在 CT 中的潛在應(yīng)用非常廣泛，但招募顯然是一個(gè)關(guān)鍵領(lǐng)域。超過 50% 的論文審查了SITE招募（30 篇），是試驗(yàn)設(shè)計(jì)（14 篇）的兩倍多，也是討論分析的論文數(shù)量（10 篇）的近 3 倍（這也是常見的）。圖 2顯示每個(gè) CT 活動(dòng)涉及人工智能應(yīng)用的出版物數(shù)量。
圖2 按分類 CT 活動(dòng)涉及人工智能應(yīng)用的論文數(shù)量
該圖代表了人工智能在定義的 CT 活動(dòng)類別中的應(yīng)用，正如所審查的出版物中所討論的那樣。在范圍內(nèi)的總共 48 篇論文中，38 篇論文描述了人工智能在臨床試驗(yàn)的單個(gè)活動(dòng)中的應(yīng)用，五篇論文描述了兩項(xiàng)活動(dòng)，三篇論文描述了三項(xiàng)活動(dòng)，其余兩篇論文描述了四項(xiàng)活動(dòng)
此外，腫瘤學(xué)是最受關(guān)注的治療領(lǐng)域 (TA)。在描述 AI 在特定 TA 中應(yīng)用的 22 篇論文中，50% 討論腫瘤學(xué) (11)。這再次是第二個(gè)最受審查的神經(jīng)病學(xué) TA (5) 的兩倍多，其次是心血管病學(xué) (3)。圖 3顯示每個(gè)領(lǐng)域引用人工智能應(yīng)用的出版物數(shù)量。
圖3 每個(gè)治療領(lǐng)域涉及人工智能應(yīng)用的論文數(shù)量 [ 6 ]
該圖代表了人工智能在治療領(lǐng)域（TA）的應(yīng)用，正如所評(píng)論的出版物中所討論的那樣。在范圍內(nèi)的總共 48 篇論文中，有 26 篇論文沒有描述特定的 TA。此圖顯示了其余 22 篇論文中 TA 的分布，其中三篇論文在同一篇論文中描述了兩個(gè) TA
對(duì)文獻(xiàn)的進(jìn)一步分析可以識(shí)別人工智能的廣泛機(jī)會(huì)，但明確強(qiáng)調(diào)能夠提高效率的工具，無論其應(yīng)用于何處的 CT 活動(dòng)。例如，用于告知 CT 設(shè)計(jì)的人工智能工具可以減少試驗(yàn)參與者的數(shù)量和試驗(yàn)長(zhǎng)度。正如所強(qiáng)調(diào)的那樣，招募是一個(gè)令人非常感興趣的領(lǐng)域，人工智能工具可以執(zhí)行自動(dòng)資格分析，將潛在參與者與試驗(yàn)相匹配，并簡(jiǎn)化試驗(yàn)搜索功能。在試驗(yàn)過程中，基于人工智能的傳感器和其他可穿戴設(shè)備改善了患者監(jiān)測(cè)。最后，人工智能工具可以促進(jìn)更全面的統(tǒng)計(jì)分析，并解決數(shù)據(jù)丟失和訪問缺失的挑戰(zhàn)性問題，這在 Covid-19 公共衛(wèi)生緊急情況期間尤其重要。
從文獻(xiàn)綜述中可以看出，與機(jī)遇相比，強(qiáng)調(diào)的挑戰(zhàn)較少。這可能表明研究人員認(rèn)為人工智能提供了值得追求的巨大潛力，盡管仍需要進(jìn)行大量工作來克服常見的重大挑戰(zhàn)。即，缺乏穩(wěn)健、標(biāo)準(zhǔn)化和完整的數(shù)據(jù)集，以及構(gòu)建這些數(shù)據(jù)存儲(chǔ)庫所需的協(xié)作努力。值得注意的是，CT 活動(dòng)中也強(qiáng)調(diào)了驗(yàn)證和模型解釋方面的挑戰(zhàn)。
人工智能對(duì) CT 的影響被認(rèn)為非常積極。人工智能工具的實(shí)施將通過提高試驗(yàn)成功和監(jiān)管批準(zhǔn)的可能性來加速臨床開發(fā)，使用自適應(yīng)協(xié)議將增加數(shù)據(jù)的多樣性，同時(shí)減輕患者和試驗(yàn)中心的試驗(yàn)負(fù)擔(dān)。
數(shù)字 4，根據(jù) CT 的每項(xiàng)活動(dòng)，總結(jié)了人工智能的主要機(jī)遇、挑戰(zhàn)和影響。
圖4 臨床試驗(yàn)的每項(xiàng)研究活動(dòng)中人工智能的主要機(jī)遇、挑戰(zhàn)和影響的總結(jié)
最后，對(duì)相關(guān)監(jiān)管文件的審查表明，人工智能作為一門具有廣泛應(yīng)用和顛覆性潛力但需要戰(zhàn)略規(guī)劃實(shí)施的創(chuàng)新學(xué)科受到監(jiān)管機(jī)構(gòu)的歡迎。盡管有通過涵蓋人工智能的地平線掃描計(jì)劃進(jìn)行國(guó)際合作的記錄，但值得注意的是，EMA 和 FDA 在醫(yī)療保健領(lǐng)域的人工智能整合方面采取了不同的方式。歐盟正在努力制定廣泛的人工智能監(jiān)管框架。雖然 EMA 針對(duì)制藥行業(yè)和 CT 中人工智能使用的統(tǒng)一指南尚未出臺(tái)，但我們的研究發(fā)現(xiàn)，國(guó)家舉措可能正在填補(bǔ)這一空白。在美國(guó)，F(xiàn)DA 似乎重點(diǎn)關(guān)注基于軟件即醫(yī)療設(shè)備 (SaMD) 分類的人工智能工具的資格認(rèn)證，但沒有具體承認(rèn)其在 CT 中的潛在用途。因此，大多數(shù) FDA 文件被發(fā)現(xiàn)超出了本次審查的范圍，因此不予討論。
討論
下面討論了已確定的機(jī)遇和挑戰(zhàn)，以及人工智能集成的未來后果，并通過關(guān)鍵 CT 活動(dòng)或監(jiān)管相關(guān)文件進(jìn)行了總結(jié)。
1、臨床前研究
新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)及毒性預(yù)測(cè)
人工智能可以通過增強(qiáng)和加速新分子目標(biāo)（基因或蛋白質(zhì)）的識(shí)別來幫助解決未滿足的醫(yī)療需求。需要訪問來自先前臨床前和臨床研究（包括失敗的試驗(yàn)）的大型藥代動(dòng)力學(xué) (PK) 和藥效學(xué) (PD) 數(shù)據(jù)集，以開發(fā)和訓(xùn)練有效且可靠的算法，以生成具有真正治療潛力的新穩(wěn)定分子。由于競(jìng)爭(zhēng)或?qū)Ｓ性?，缺乏已發(fā)表的 PK/PD 數(shù)據(jù)是充分發(fā)揮人工智能在新藥發(fā)現(xiàn)方面的潛力的重大障礙 [ 4 , 7 ]。
描述了幾種用于安全預(yù)測(cè)的人工智能方法。事實(shí)上，軟件可以根據(jù)目標(biāo)信息預(yù)測(cè)藥物毒性。有效的毒性預(yù)測(cè)有可能取代體外和動(dòng)物模型作為傳統(tǒng)的臨床前方法[ 8 ]。此外，這些模型可以通過提供帶有重大安全問題標(biāo)記的高風(fēng)險(xiǎn)化合物的早期提示，用作開發(fā)管道中的風(fēng)險(xiǎn)管理和優(yōu)先級(jí)排序工具[ 4 ]。
與其他人工智能領(lǐng)域一樣，模型解釋可能具有挑戰(zhàn)性，特別是考慮到研究早期階段的高度不確定性。了解模型特征和潛在的生物機(jī)制是預(yù)測(cè)的可解釋性和可信度的關(guān)鍵[ 4 ]。
設(shè)計(jì)
1、通過 CT 預(yù)測(cè)患者結(jié)果
臨床結(jié)果的預(yù)測(cè)對(duì)于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的出現(xiàn)至關(guān)重要，并通過消除一般人群的統(tǒng)計(jì)變異性來為試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供信息。事實(shí)上，人工智能可以用來模擬數(shù)據(jù)來檢測(cè)更有效的統(tǒng)計(jì)結(jié)果指標(biāo)[ 9 ]。一份報(bào)告表明，使用人工智能算法來預(yù)測(cè)參與者的結(jié)果，并確定那些最有可能快速進(jìn)展并更快達(dá)到終點(diǎn)的參與者，可能會(huì)縮短試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間 [ 10 ]。此外，通過分析電子病歷，人工智能還提供了預(yù)測(cè) CT 退出可能性的機(jī)會(huì)[ 1 ]。心血管技術(shù)援助并沒有排除潛在的退出者，而是努力針對(duì)這些特定的參與者，并為他們提供額外的教育，以鼓勵(lì)更長(zhǎng)時(shí)間的參與[ 1 ]。這些工具可以減少總體樣本量，因此試驗(yàn)需要更少的參與者[ 1 ]。
另一份報(bào)告表明，ML 預(yù)測(cè)模型可以將多個(gè) CT 中的癌癥死亡率降低 15-25% [ 11 ]。這種機(jī)器學(xué)習(xí)算法能夠根據(jù)環(huán)境和遺傳屬性進(jìn)行分層的臨床結(jié)果預(yù)測(cè)，可以從大型生物數(shù)據(jù)庫中創(chuàng)建，該數(shù)據(jù)庫將介入試驗(yàn)中的藥物相關(guān)預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物與無進(jìn)展生存數(shù)據(jù)和總體生存數(shù)據(jù)相關(guān)聯(lián)，并按腫瘤的分子概況排列[ 11 ] 。另一項(xiàng)分析非小細(xì)胞肺癌試驗(yàn)數(shù)據(jù)的研究測(cè)試了生物標(biāo)志物狀態(tài)（以及其他更復(fù)雜的驅(qū)動(dòng)因素）在使用 ML 腫瘤生長(zhǎng)模型預(yù)測(cè)腫瘤反應(yīng)和生存率方面的有效性 [ 12 ]。
這些人工智能工具可以用來增強(qiáng)藥物選擇并使研究藥物適應(yīng)特定癌癥的組織學(xué)，從而提高生存率。仍有望取得進(jìn)展，但隨著機(jī)器學(xué)習(xí)模型包含來自多組學(xué)特征的綜合數(shù)據(jù)，有可能改變治療范式并重新定義精密試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和招募方式。
2、預(yù)測(cè)試驗(yàn)成功的概率
有證據(jù)表明 ML 算法支持疾病的早期檢測(cè)和預(yù)后，從而提高 CT 的整體成功率 [ 9 ]。超出臨床預(yù)期，人工智能可以在臨床研究的早期階段運(yùn)用來預(yù)測(cè)分子特征、靶標(biāo)敏感性、生物利用度和毒性[ 7 , 13 ]，并減少后期試驗(yàn)失敗，從而幫助設(shè)計(jì)PhII/PhIII試驗(yàn)更有可能獲得監(jiān)管部門的批準(zhǔn)。對(duì)人力和財(cái)力資源的影響，以及對(duì)參與者安全和公眾對(duì) CT 認(rèn)知的保護(hù)，是無可辯駁的 [ 3 , 7 ]。
結(jié)合 CT 設(shè)計(jì)和患者特征數(shù)據(jù)集的 ML 模型不僅可以用來預(yù)測(cè)監(jiān)管部門的批準(zhǔn)，還可以用來估計(jì)階段轉(zhuǎn)換成功的概率 [ 14 ]。了解影響每個(gè)階段成功和失敗的因素（主要是方案的復(fù)雜性、臨床終點(diǎn)的選擇、介入組和資格標(biāo)準(zhǔn)）會(huì)影響當(dāng)前和后續(xù)階段的試驗(yàn)設(shè)計(jì)[ 3 , 12 ]。根據(jù)文獻(xiàn)中可用的副作用或缺乏療效的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分開發(fā)類似的模型也可能有助于設(shè)計(jì)更好地保障參與者的福祉和安全的試驗(yàn)。
最后，在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，人工智能被應(yīng)用于構(gòu)建In-Silico試驗(yàn)，該試驗(yàn)使用臨床數(shù)據(jù)來構(gòu)建模擬治療效果的模擬隊(duì)列 [ 15 ]。這些還提供了通過識(shí)別更好的響應(yīng)者來減少后期開發(fā)失敗的潛力[ 15 ]。盡管如此，挑戰(zhàn)仍然是缺乏高質(zhì)量、精心策劃和完整的可用數(shù)據(jù)集，這往往限制了人工智能應(yīng)用的潛力[ 15 ]。
3、重塑臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)
AI 解決方案可以實(shí)現(xiàn)更快、更準(zhǔn)確的假設(shè)生成和分析，以增強(qiáng)我們對(duì)疾病演變的理解，并改善藥物發(fā)現(xiàn)、隊(duì)列組成、監(jiān)測(cè)、依從性和終點(diǎn)選擇 [ 2 , 3 ]。簡(jiǎn)而言之，在設(shè)計(jì)中實(shí)施人工智能方法后，觀察到結(jié)果有所改善。例如，通過方案豐富和生物標(biāo)志物驗(yàn)證來提高隊(duì)列組成的適用性。然而，需要協(xié)作努力構(gòu)建用于收集、存檔和組織大型數(shù)據(jù)集的通用協(xié)議，從而減少人工智能輸出中的錯(cuò)誤[ 2 ]。
此外，精心設(shè)計(jì)的人工智能工具可以獲取足夠的優(yōu)質(zhì)數(shù)據(jù)，可用于在虛擬控制臂內(nèi)預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展[ 10 ]。這可以允許安慰劑臂被僅由合成數(shù)據(jù)組成的完全虛擬臂取代[ 10 ]。預(yù)計(jì)會(huì)帶來一些好處，包括減少預(yù)算、減少現(xiàn)場(chǎng)和患者負(fù)擔(dān)以及可能加快 CT 速度。然而，基于與現(xiàn)有 CT 一起構(gòu)建的訓(xùn)練數(shù)據(jù)集驗(yàn)證虛擬控制臂需要投入大量時(shí)間和資源。合成對(duì)照組還有可能消除有關(guān)安慰劑對(duì)照組的倫理問題，并鼓勵(lì)參與者不愿意冒隨機(jī)化安慰劑的風(fēng)險(xiǎn)[ 2 ]。
建立基礎(chǔ)設(shè)施和多學(xué)科專業(yè)知識(shí)來支持此類新技術(shù)是一個(gè)漫長(zhǎng)的過程。道德考慮也仍然是一個(gè)障礙，特別是考慮到防止健康信息被濫用仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)[ 3 ]。
4、招募
在 CT 的設(shè)立和實(shí)施過程中存在的一般障礙中，招募參與者仍然是一個(gè)嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。眾所周知，招募不當(dāng)對(duì)試驗(yàn)的時(shí)間和相關(guān)財(cái)務(wù)成本的影響是巨大的[ 16 , 17 ]。這種招募挑戰(zhàn)是由于復(fù)雜的方案、缺乏對(duì)試驗(yàn)的認(rèn)識(shí)、對(duì)參與的情感恐懼以及往往只是缺乏參與的興趣造成的[ 16 , 17 ]。
納入和排除標(biāo)準(zhǔn)也變得更加復(fù)雜，使得招募合適的患者變得困難，他們必須滿足所需的選擇標(biāo)準(zhǔn)，以避免潛在的混雜因素或錯(cuò)誤分類[ 18 , 19 ]。
在整個(gè)治療領(lǐng)域，人們強(qiáng)調(diào)人工智能工具可以結(jié)合人口統(tǒng)計(jì)、實(shí)驗(yàn)室、成像和其他組學(xué)數(shù)據(jù)等數(shù)據(jù)，將患者與這些復(fù)雜的納入標(biāo)準(zhǔn)相匹配，確保適合招募[ 10、16、17、20 ]。
自動(dòng)試驗(yàn)推薦還有進(jìn)一步的機(jī)會(huì)，這意味著人工智能可以通過公共 CT 平臺(tái)向更廣泛的潛在試驗(yàn)參與者提供信息，從而增強(qiáng)患者選擇 [ 17 ]。通過使用代謝領(lǐng)域的大規(guī)模數(shù)據(jù)集，事實(shí)證明人工智能工具也支持更公平的試驗(yàn)訪問，這可以被認(rèn)為是一個(gè)重要的含義[ 21 ]。正如艾滋病毒研究所證明的那樣，此類方法可用于提高臨床試驗(yàn)搜索的意識(shí)并有助于匹配引擎[ 22 ]。
表 2進(jìn)一步描述了應(yīng)用于各種協(xié)助招募的人工智能工具的示例。
表2 招募中的人工智能應(yīng)用示例
這些人工智能工具在招募中有效發(fā)揮作用的根本基礎(chǔ)是實(shí)施資格標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)化語言，以實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)的互操作性。該工具必須能夠讀取和理解輸入，以便實(shí)現(xiàn)其預(yù)期用途 [ 23 , 24 ]。因此，建議將結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)與從患者報(bào)告的自然語言處理中獲得的見解相結(jié)合，以補(bǔ)充資格篩選的信息可能是有益的[ 25 ]。最近的一些工具已經(jīng)在系統(tǒng)提取方面顯示出有希望的結(jié)果，例如，clinicaltrials.gov 數(shù)據(jù)庫總結(jié)了超過 350,000 項(xiàng)試驗(yàn)的資格標(biāo)準(zhǔn) [ 26 , 27 ]。
另一個(gè)機(jī)會(huì)與關(guān)鍵 CT 的高運(yùn)營(yíng)負(fù)擔(dān)有關(guān)，導(dǎo)致申辦者根據(jù)他們?cè)谥?CT 的專業(yè)知識(shí)和表現(xiàn)來保留首選研究者的簡(jiǎn)短名單。人工智能可以為內(nèi)部研究者排名提供一種快速且便利的方法，這將加快網(wǎng)站啟動(dòng)速度，從而對(duì)招聘產(chǎn)生積極影響[ 28 ]。
執(zhí)行
1、在試驗(yàn)中使用數(shù)字健康技術(shù) (DHT)
通過納入自動(dòng)化數(shù)據(jù)收集工具，并開發(fā)依賴人工智能算法解釋數(shù)據(jù)并將其轉(zhuǎn)化為可用見解的新型數(shù)字生物標(biāo)記，可以向研究站點(diǎn)提供使用可穿戴設(shè)備和傳感器的近實(shí)時(shí)訪問，以獲得數(shù)據(jù)的可視化參與者的狀況[ 29 ]。改善試驗(yàn)參與者的安全監(jiān)督，特別是那些患有危及生命或身體衰弱的參與者，是一個(gè)明顯的優(yōu)勢(shì)，可以通過更快地獲得可行的見解來促進(jìn)。
據(jù)報(bào)道，其他機(jī)會(huì)已應(yīng)用于精神科和神經(jīng)科疾病，包括研究藥物 (IMP) 的依從性，這是 CT 的主要挑戰(zhàn)。雖然其他技術(shù)可用于跟蹤參與者何時(shí)打開 IMP（可能是為了服用劑量），但有證據(jù)表明這些技術(shù)可能無法提供準(zhǔn)確的數(shù)據(jù) [ 30 ]。這就是人工智能可以提供改進(jìn)的方法來監(jiān)控和確認(rèn) IMP 攝入量的地方。內(nèi)置人工智能算法的視頻捕捉設(shè)備可用于更可靠地確認(rèn)參與者何時(shí)服藥。這種工具被認(rèn)為是在現(xiàn)場(chǎng)工作人員親自觀察參與者給藥之外確認(rèn)研究藥物依從性的唯一方法，這通常不是可行的替代方案 [ 30 , 31 ]。
2、醫(yī)學(xué)圖像的分析和工作流程管理
使用人工智能來簡(jiǎn)化審查并補(bǔ)充醫(yī)學(xué)圖像的分析是進(jìn)行試驗(yàn)活動(dòng)的一個(gè)公認(rèn)的機(jī)會(huì)。人工智能算法可以支持重要標(biāo)記的自動(dòng)注釋，這些標(biāo)記通常由專家手動(dòng)導(dǎo)出 [ 10 , 32 ]。人工智能還可以通過使用自動(dòng)圖像分類工具并加快專家的閱讀時(shí)間來改進(jìn)成像審查的工作流程[ 29 ]。
該領(lǐng)域的一個(gè)重大挑戰(zhàn)是建立訓(xùn)練算法所需的良好標(biāo)準(zhǔn)化圖像存儲(chǔ)庫非常耗時(shí)且費(fèi)力[ 32 ]。
分析
1、確定效應(yīng)異質(zhì)性
雖然研究表明很少有完美的同質(zhì)治療效果，但識(shí)別效果異質(zhì)性對(duì)于 CT 統(tǒng)計(jì)學(xué)家來說是一個(gè)眾所周知的問題 [ 33 ]。使用心血管數(shù)據(jù)集對(duì)人工智能應(yīng)用程序進(jìn)行訓(xùn)練，以詢問 CT 數(shù)據(jù)并識(shí)別顯示不同治療效果的亞組，以及識(shí)別亞組中的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)因素和快速反應(yīng)者 [ 16 , 33 ]。這些工具為藥物開發(fā)商提供了更全面的分析和更好的見解的機(jī)會(huì)。然而，監(jiān)管接受的挑戰(zhàn)要求研究人員找到方法來充分驗(yàn)證這些新模型提供的結(jié)果[ 33 ]。
2、估算缺失數(shù)據(jù)并處理缺失的研究訪視
在 COVID-19 大流行期間，由于臨床研究中心資源的重新分配、前往臨床研究中心的困難以及參與者感染病毒或因此而不得不隔離，許多 CT 受到了影響。這些問題可能導(dǎo)致數(shù)據(jù)缺失和研究訪問延遲，從而影響統(tǒng)計(jì)分析[ 34 ]。機(jī)器學(xué)習(xí)可用于估算丟失的數(shù)據(jù)，還可以在訪問延遲超出協(xié)議定義的窗口時(shí)推斷參與者的狀況 [ 34 , 35 ]。
3、支持分析的自動(dòng)化
我們的研究還強(qiáng)調(diào)，人工智能工具可以支持將數(shù)據(jù)提取自動(dòng)化到統(tǒng)計(jì)分析工具中，以減少手動(dòng)工作和相關(guān)人為錯(cuò)誤[ 5 ]。正如在其他人工智能應(yīng)用中看到的那樣，該領(lǐng)域的挑戰(zhàn)涉及開發(fā)和驗(yàn)證此類算法所需的工作[ 5 ]。
4、規(guī)范性文件
在歐盟，有關(guān)人工智能的舉措正在不同層面上進(jìn)行。EC 正在開發(fā)一個(gè)以卓越和信任為基礎(chǔ)的人工智能總體框架和治理模型。關(guān)鍵優(yōu)先事項(xiàng)是基礎(chǔ)設(shè)施、專業(yè)知識(shí)和尊重原則（例如，準(zhǔn)確性和監(jiān)督、安全和隱私、透明度、多樣性和非歧視），以維護(hù)道德方面和歐盟基本權(quán)利[ 36 ]。
歐盟監(jiān)管提案（稱為《人工智能法案》）建立了高風(fēng)險(xiǎn)人工智能（包括 SaMD）的合格評(píng)定，涵蓋風(fēng)險(xiǎn)管理、數(shù)據(jù)治理、自動(dòng)記錄保存、人機(jī)界面和網(wǎng)絡(luò)安全要求[37 ]。該法規(guī)的實(shí)施需要?jiǎng)?chuàng)建歐盟共享數(shù)據(jù)庫并在上市前和上市后階段完全訪問數(shù)據(jù)集，這兩者都特別具有挑戰(zhàn)性[ 37 ]。
在開發(fā)和審批中使用人工智能已納入 EMA 到 2025 年的監(jiān)管科學(xué)戰(zhàn)略。制藥行業(yè)利益相關(guān)者優(yōu)先考慮與學(xué)術(shù)界和專家中心合作，建立人工智能驗(yàn)證和評(píng)估的監(jiān)管框架和指南 [38 ]。雖然 EMA 的統(tǒng)一指南尚未出臺(tái)，但成員國(guó)正在采取國(guó)家舉措。例如，意大利監(jiān)管機(jī)構(gòu) (AIFA) 提交 CT 的指南將 AI/ML 納入的主要風(fēng)險(xiǎn)確定為 CT 參與者的安全性以及為支持批準(zhǔn)而收集的臨床數(shù)據(jù)的有效性。為了解決這些問題，AIFA 要求提交利益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，表明人工智能集成是有用和有價(jià)值的，沒有安全影響，并且算法對(duì)證據(jù)生成的貢獻(xiàn)是可靠的[ 39 ]。
在美國(guó)，F(xiàn)DA 數(shù)字健康卓越中心 (DHCoE) 發(fā)布了 SaMD 開發(fā)和認(rèn)證指南，并啟動(dòng)了軟件預(yù)認(rèn)證試點(diǎn)計(jì)劃，如果歸類為 SaMD，則兩者都適用于 CT 環(huán)境中使用的 AI/ML 解決方案 [ 40 ]。此外，最近發(fā)布的 MD 良好機(jī)器學(xué)習(xí)實(shí)踐解決了所審查的幾篇出版物所強(qiáng)調(diào)的挑戰(zhàn)（例如，數(shù)據(jù)集的代表性以減少偏差；在模型的實(shí)際訓(xùn)練過程中通過模型監(jiān)視和風(fēng)險(xiǎn)管理進(jìn)行持續(xù)評(píng)估）[ 41 ]。
從全球合作的角度來看，值得注意的是，國(guó)際藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)聯(lián)盟（ICMRA）將人工智能列為挑戰(zhàn)當(dāng)前監(jiān)管的三大創(chuàng)新主題之一。存在問題的領(lǐng)域是接受人工智能生成的數(shù)據(jù)和算法進(jìn)化，需要事先提供科學(xué)建議。計(jì)劃在 CT 中使用人工智能工具的申辦者應(yīng)充分披露評(píng)估算法，并證明其在招募、診斷、疾病進(jìn)展監(jiān)測(cè)或終點(diǎn)測(cè)量方面優(yōu)于傳統(tǒng)方法的優(yōu)勢(shì)[ 42 ]。這種對(duì)早期建議的鼓勵(lì)為贊助商提供了增加批準(zhǔn)機(jī)會(huì)、分享專業(yè)知識(shí)并影響未來數(shù)字健康解決方案監(jiān)管指導(dǎo)的機(jī)會(huì)。
ICMRA 預(yù)見的其他挑戰(zhàn)涉及試驗(yàn)實(shí)施（例如，更復(fù)雜的知情同意；參與者/研究人員對(duì)人工智能工具的可用性）以及在監(jiān)管機(jī)構(gòu)、倫理委員會(huì)以及數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)中建立足以支持評(píng)估的人工智能專業(yè)知識(shí)[ 42 ]。
最后，世界衛(wèi)生組織（WHO）強(qiáng)調(diào)道德使用和治理是人工智能在醫(yī)療保健領(lǐng)域使用的主要關(guān)注點(diǎn)。CT 背景下的道德挑戰(zhàn)包括使用和管理經(jīng)同意收集的機(jī)密數(shù)據(jù)；確保數(shù)據(jù)包容性，以避免產(chǎn)出出現(xiàn)偏差和不平等；對(duì)受私人商業(yè)所有權(quán)和相關(guān)法律框架限制的算法的訪問和控制。世衛(wèi)組織建議的原則應(yīng)指導(dǎo)整合人工智能的監(jiān)管框架和醫(yī)療保健實(shí)踐的構(gòu)建[ 43 ]。
優(yōu)點(diǎn)和局限性
我們的評(píng)論提供了有關(guān)按 CT 活動(dòng)和相關(guān)治療領(lǐng)域?qū)ｉT分類的人工智能應(yīng)用的信息，這些信息揭示了超出現(xiàn)有文獻(xiàn)評(píng)論的見解。它重點(diǎn)關(guān)注 2017 年至 2021 年 10 月期間出版的出版物，僅與美國(guó)和歐盟相關(guān)，這可能排除了最近在全球相關(guān)市場(chǎng)中使用人工智能的出版物。討論分類為 SaMD 的人工智能干預(yù)認(rèn)證的研究被認(rèn)為超出了范圍，盡管這些研究可能提供了有關(guān) CT 中接受人工智能工具的要求的更多信息。最后，我們的研究沒有從比較的角度提供有關(guān) CT 中人工智能結(jié)果的信息，這是一個(gè)有待進(jìn)一步研究的領(lǐng)域。
結(jié)論
將人工智能集成到 CT 中是一個(gè)充滿前景且不斷擴(kuò)展的領(lǐng)域，許多文章認(rèn)為人工智能可能是克服當(dāng)前藥物開發(fā)現(xiàn)狀的關(guān)鍵，并為可持續(xù)醫(yī)學(xué)研究的新范式鋪平道路。致力于評(píng)估人工智能的預(yù)期用途的努力證明，業(yè)界期待釋放人工智能的全部潛力，進(jìn)行更成功、更具成本效益的試驗(yàn)。
將人工智能整合到藥物開發(fā)和審批中的方法很廣泛，涵蓋藥物生命周期的所有階段。然而，盡管監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)發(fā)布了與人工智能相關(guān)的反思文件和戰(zhàn)略行動(dòng)計(jì)劃，但仍然缺乏針對(duì) CT 內(nèi)人工智能使用的具體和詳細(xì)的監(jiān)管指南。
醫(yī)療保健作為監(jiān)管最嚴(yán)格、規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)的行業(yè)之一，預(yù)計(jì)將在全球范圍內(nèi)緩慢但安全地適應(yīng)數(shù)字化轉(zhuǎn)型。因此，盡管報(bào)告熱情高漲，但仍然需要開展大量工作，包括定義適當(dāng)?shù)牡赖潞捅O(jiān)管框架。
在不久的將來，我們鼓勵(lì)所有利益相關(guān)者分享經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，并共同努力建立一種穩(wěn)健、合乎道德且以患者為中心的方法，以實(shí)現(xiàn)人工智能在研究中的標(biāo)準(zhǔn)化整合。因此，考慮在 CT 中使用人工智能正常化的申辦者、研究人員和監(jiān)管機(jī)構(gòu)需要共同構(gòu)建缺失的基礎(chǔ)設(shè)施和專業(yè)知識(shí)，以確?；颊咦罱K保持安全和受到保護(hù)。
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