內(nèi)容提要：醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)保證醫(yī)療器械產(chǎn)品在使用期限內(nèi)安全有效，并在注冊(cè)申報(bào)時(shí)提交使用期限研究資料。文章匯總自2020 年4 月~2022年1 月安徽審評(píng)中心受理的有源醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)件，梳理和分析使用期限研究資料的共性問(wèn)題，總結(jié)使用期限研究的重難點(diǎn)。以期幫助申請(qǐng)人提高注冊(cè)申報(bào)資料的完整性和合規(guī)性，提升使用期限研究的科學(xué)性和系統(tǒng)性，在加快醫(yī)療器械產(chǎn)品上市的同時(shí)保證質(zhì)量可靠。
關(guān) 鍵 詞：有源醫(yī)療器械 使用期限 研究資料 技術(shù)審評(píng)
醫(yī)療器械的安全有效對(duì)患者和使用者的人身安全極為重要，但其內(nèi)在材料和機(jī)制性質(zhì)決定了與安全有效相關(guān)特性可能會(huì)隨時(shí)間推移而退化。因此，醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人（以下簡(jiǎn)稱申請(qǐng)人）應(yīng)保證其醫(yī)療器械產(chǎn)品在聲稱有效期內(nèi)的退化在可接受范圍內(nèi)，即仍能達(dá)到預(yù)期使用效果且不會(huì)對(duì)患者和使用者造成傷害[1]。申請(qǐng)人作為醫(yī)療器械全生命周期內(nèi)的責(zé)任主體，應(yīng)在設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)階段充分考量產(chǎn)品的使用期限；并在注冊(cè)申報(bào)時(shí)按照《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》的要求提供產(chǎn)品使用期限研究資料[2]。
有源醫(yī)療器械（以下簡(jiǎn)稱器械）種類繁多、原理迥異、結(jié)構(gòu)復(fù)雜，沒(méi)有一套適用于所有器械使用期限研究的體系。2014 年《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》發(fā)布，規(guī)定醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽應(yīng)標(biāo)明醫(yī)療器械的生產(chǎn)日期和使用期限，此后如何科學(xué)系統(tǒng)地完成器械的使用期限研究一直是行業(yè)關(guān)注的熱點(diǎn)[3]。由于缺少科學(xué)系統(tǒng)的研究及評(píng)價(jià)體系，器械使用期限研究資料的撰寫(xiě)也是申請(qǐng)人的痛點(diǎn)和難點(diǎn)[4]。直到2019年國(guó)家局發(fā)布《有源醫(yī)療器械使用期限注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（以下簡(jiǎn)稱指導(dǎo)原則），明確使用期限的定義和適用原則，給出評(píng)價(jià)方式、評(píng)價(jià)路徑和評(píng)價(jià)方法，為申請(qǐng)人正確開(kāi)展使用期限研究和撰寫(xiě)申報(bào)材料提供了參考[5]。
從使用期限研究資料中可以看出申請(qǐng)人對(duì)器械使用期限研究的重視程度和整體研究水平，器械產(chǎn)品在上市前如果經(jīng)過(guò)充分準(zhǔn)確的使用期限研究可以大大提升其質(zhì)量可靠性[6]。本文對(duì)2020年4月~2022年1月安徽審評(píng)中心受理的器械注冊(cè)件中使用期限研究資料進(jìn)行匯總，了解本省醫(yī)療器械企業(yè)在使用期限研究方面的總體概況。同時(shí)，總結(jié)資料中的共性問(wèn)題，從多個(gè)角度分析問(wèn)題出現(xiàn)的原因并給出建議，以期為企業(yè)完善申報(bào)資料的撰寫(xiě)提供指導(dǎo)性資料，從而避免在后續(xù)申報(bào)注冊(cè)時(shí)出現(xiàn)同樣問(wèn)題，達(dá)到縮短注冊(cè)周期、加快器械產(chǎn)品上市、提升產(chǎn)品質(zhì)量可靠性的目的。
1.使用期限研究基本情況
安徽中心自2020 年4 月~2022 年1 月共受理有源醫(yī)療器械首次注冊(cè)件109 件，依據(jù)醫(yī)療器械分類目錄可以分為13 個(gè)種類。每個(gè)種類受理注冊(cè)件的具體數(shù)量如圖1 所示，可以看出受理數(shù)量最多的依次是臨床檢驗(yàn)器械、醫(yī)用成像器械、醫(yī)用診察和監(jiān)護(hù)器械。目前尚未出現(xiàn)因?yàn)槭褂闷谙扪芯抠Y料不符合審評(píng)要求而終止技術(shù)審評(píng)的情況。
通過(guò)對(duì)使用期限研究資料匯總分析，申請(qǐng)人在開(kāi)展使用期限驗(yàn)證時(shí)最常用的方法是加速測(cè)試，如圖2 所示在所有注冊(cè)件中占比約為64%。也有申請(qǐng)人使用其他驗(yàn)證方法，但使用頻次較低，如使用數(shù)據(jù)（20%）、疲勞測(cè)試（14%）、可靠性預(yù)計(jì)（3%）。申請(qǐng)人在進(jìn)行加速試驗(yàn)時(shí)一般會(huì)考慮預(yù)期使用環(huán)境和使用狀態(tài)并結(jié)合加速模型來(lái)計(jì)算加速因子，常用的加速模型有阿累尼烏斯模型和逆冪模型，64%的加速試驗(yàn)通過(guò)二者相結(jié)合使用，前者單獨(dú)使用時(shí)通常用來(lái)驗(yàn)證器械的無(wú)菌貨架效期。
總體上看，申請(qǐng)人基本按照指導(dǎo)原則提供的整機(jī)或拆解成部件驗(yàn)證方式進(jìn)行使用期限研究，但期限評(píng)價(jià)過(guò)程和資料撰寫(xiě)仍然存在各種問(wèn)題。針對(duì)使用期限研究資料中存在的問(wèn)題，中心審評(píng)人員會(huì)提出發(fā)補(bǔ)，統(tǒng)計(jì)得出約57%的補(bǔ)正通知發(fā)補(bǔ)了使用期限相關(guān)問(wèn)題。發(fā)補(bǔ)問(wèn)題主要集中在以下幾方面：①應(yīng)提供詳細(xì)的有效期研究資料；②應(yīng)提供加速試驗(yàn)主要參數(shù)的確定依據(jù)；③應(yīng)提供驗(yàn)證試驗(yàn)的原始記錄；④應(yīng)提供有效期驗(yàn)證前后產(chǎn)品性能的檢驗(yàn)報(bào)告。
2.使用期限研究資料的共性問(wèn)題
2.1 使用期限研究資料內(nèi)容不全
①部分申請(qǐng)人提交資料時(shí)遺漏附件，如驗(yàn)證報(bào)告、原始記錄、元器件供應(yīng)商出廠檢驗(yàn)報(bào)告等；②申請(qǐng)人未在試驗(yàn)報(bào)告中說(shuō)明試驗(yàn)方案、試驗(yàn)方法、檢測(cè)項(xiàng)目和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等內(nèi)容；③試驗(yàn)記錄缺少具體時(shí)間、環(huán)境條件、檢驗(yàn)人員、原始數(shù)據(jù)等內(nèi)容；④部分申請(qǐng)人未提供對(duì)比產(chǎn)品使用期限相關(guān)數(shù)據(jù)的來(lái)源及依據(jù)，對(duì)比產(chǎn)品上市后臨床使用數(shù)據(jù)收集不充分。
2.2 使用期限評(píng)價(jià)路徑選擇不恰當(dāng)
有源醫(yī)療器械使用期限的評(píng)價(jià)路徑分為直接評(píng)價(jià)和分解評(píng)價(jià)。部分申請(qǐng)人在選擇直接評(píng)價(jià)路徑時(shí)，未對(duì)器械的臨床應(yīng)用場(chǎng)景和使用狀態(tài)進(jìn)行詳細(xì)分析，未根據(jù)器械結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和生產(chǎn)實(shí)際設(shè)計(jì)驗(yàn)證方案。如：低溫儲(chǔ)存設(shè)備、電動(dòng)病床、潔凈工作臺(tái)等器械結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、體型較大，直接對(duì)設(shè)備整體進(jìn)行加速試驗(yàn)需要配備大型的恒溫恒濕老化試驗(yàn)箱，既增大了試驗(yàn)成本，也給企業(yè)自身帶來(lái)負(fù)擔(dān)，且這類器械主體結(jié)構(gòu)為金屬材質(zhì)，在器械使用期限內(nèi)較為穩(wěn)定，不會(huì)因失效而產(chǎn)生使用風(fēng)險(xiǎn)。部分申請(qǐng)人選擇分解評(píng)價(jià)路徑時(shí)，未根據(jù)器械使用期限影響因素進(jìn)行拆解，部分驗(yàn)證報(bào)告僅有拆解結(jié)果，缺少過(guò)程分析，進(jìn)行加速試驗(yàn)時(shí)關(guān)鍵元器件的選取未說(shuō)明合理性，未結(jié)合器械的工作原理和臨床使用狀態(tài)選擇壽命隨時(shí)間退化嚴(yán)重的關(guān)鍵部件進(jìn)行加速試驗(yàn)。此外，在選擇加速試驗(yàn)條件時(shí)未能充分考量不同部件在臨床使用時(shí)受到的實(shí)際應(yīng)力，如臨床檢驗(yàn)器械可能包含電路、機(jī)械、光學(xué)、電源、傳感器等不同模塊，只將器械通電進(jìn)行高溫高濕老化試驗(yàn)，不符合機(jī)械模塊和光學(xué)模塊在臨床實(shí)際使用時(shí)受到的機(jī)械應(yīng)力和光源老化應(yīng)力。申請(qǐng)人應(yīng)單獨(dú)設(shè)置測(cè)試程序控制器械模擬正常工作狀態(tài)進(jìn)行周期性循環(huán)運(yùn)轉(zhuǎn)或針對(duì)不同模塊的失效機(jī)制分別進(jìn)行效期驗(yàn)證。
2.3 使用期限影響因素分析不全面
申請(qǐng)人未對(duì)可能影響器械使用期限的因素進(jìn)行全面分析。如：電子體溫計(jì)、電子血壓計(jì)等產(chǎn)品使用前后需要消毒，醫(yī)用激光光纖、電子內(nèi)窺鏡等產(chǎn)品使用前后需要滅菌。這些產(chǎn)品使用期限長(zhǎng)、使用次數(shù)多，因此消毒、滅菌次數(shù)十分頻繁，但申請(qǐng)人在器械使用期限評(píng)價(jià)過(guò)程中并未考慮長(zhǎng)期使用消毒劑對(duì)產(chǎn)品外殼、傳感器等電子元器件的化學(xué)腐蝕作用，以及多次重復(fù)滅菌對(duì)材料化學(xué)性能的影響。此外，額溫計(jì)產(chǎn)品未考慮實(shí)際使用場(chǎng)景下極高或極低氣候條件的影響；車載制氧機(jī)等室外使用產(chǎn)品未考慮外部環(huán)境因素的影響。部分器械主要影響因素的判定缺少分析過(guò)程；對(duì)于不影響器械主體使用期限的可更換部件，申請(qǐng)人未說(shuō)明更換周期或更換判定標(biāo)準(zhǔn)；部分無(wú)菌附件未提示無(wú)菌貨架效期。
2.4 使用期限評(píng)價(jià)方法制定不嚴(yán)謹(jǐn)
①部分申請(qǐng)人制定的評(píng)價(jià)方案缺少采樣計(jì)劃，或未明確采樣目的、采樣數(shù)量及理由、采樣標(biāo)準(zhǔn)和批次等要素。②部分申請(qǐng)人在進(jìn)行零部件試驗(yàn)時(shí)樣本數(shù)量不符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，未明確試驗(yàn)的置信度和精確度。③部分申請(qǐng)人在針對(duì)不同部件制定評(píng)價(jià)方法時(shí)未結(jié)合主要影響因素來(lái)確定主要失效應(yīng)力，如運(yùn)動(dòng)部件和機(jī)械部件的主要影響因素為磨損因素，應(yīng)通過(guò)疲勞測(cè)試在短時(shí)間內(nèi)頻繁使用來(lái)驗(yàn)證使用期限；電子部件和關(guān)鍵元器件的主要影響因素為環(huán)境因素，一般通過(guò)增大溫度和濕度應(yīng)力開(kāi)展加速試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證使用期限。④部分申請(qǐng)人在加速試驗(yàn)過(guò)程中，存在使用頻次和強(qiáng)度過(guò)高導(dǎo)致產(chǎn)品過(guò)熱失效、以及加速因子計(jì)算錯(cuò)誤和加速老化模型選擇錯(cuò)誤等問(wèn)題。⑤部分申請(qǐng)人在進(jìn)行加速試驗(yàn)時(shí)選擇的測(cè)試項(xiàng)目不全，未包含產(chǎn)品技術(shù)要求中的所有性能和包裝性能，如無(wú)菌器械有效期驗(yàn)證應(yīng)同時(shí)評(píng)價(jià)無(wú)菌包裝性能和產(chǎn)品性能。
2.5 其他共性問(wèn)題
①申請(qǐng)人使用部件供應(yīng)商提供的數(shù)據(jù)作為器械使用期限的依據(jù)時(shí)，未結(jié)合器械整機(jī)進(jìn)行驗(yàn)證或評(píng)估；②部分供應(yīng)商提供的數(shù)據(jù)為英文報(bào)告，申請(qǐng)人未提供報(bào)告的中文翻譯件；③部分申請(qǐng)人使用同類產(chǎn)品的相關(guān)數(shù)據(jù)通過(guò)類比分析方法評(píng)價(jià)器械或部件使用期限時(shí)未提供詳細(xì)的對(duì)比信息；④部分試驗(yàn)方案缺少測(cè)試方法以及測(cè)試結(jié)果的判定依據(jù)，所選測(cè)試項(xiàng)目不能完全覆蓋器械的安全有效特征。
3.使用期限研究共性問(wèn)題原因分析
通過(guò)前文對(duì)使用期限研究資料共性問(wèn)題的匯總，可以看出申請(qǐng)人對(duì)于如何開(kāi)展使用期限研究仍存在許多困惑和誤解，研究結(jié)果很難符合器械產(chǎn)品的實(shí)際使用壽命，嚴(yán)重影響產(chǎn)品的使用可靠性。而之所以會(huì)出現(xiàn)這種現(xiàn)象，可以從以下3 個(gè)角度分析原因。
3.1 使用期限研究工作未得到申請(qǐng)人應(yīng)有的重視
使用期限研究工作尚未得到普遍且足夠的重視，申請(qǐng)人沒(méi)有意識(shí)到使用期限研究對(duì)器械使用質(zhì)量可靠性的重要作用。申請(qǐng)人并未設(shè)置專門從事器械使用期限研究的部門，且使用期限設(shè)計(jì)及驗(yàn)證工作多為器械工程師或檢驗(yàn)人員兼任，導(dǎo)致使用期限研究在設(shè)計(jì)輸入階段脫離醫(yī)療器械法規(guī)體系要求，最終輸出的使用期限評(píng)價(jià)報(bào)告不符合審評(píng)要求。同時(shí)企業(yè)缺少?gòu)氖率褂闷谙掾?yàn)證工作的專業(yè)技術(shù)人員，大多是由質(zhì)量部門人員兼任，在驗(yàn)證器械使用期限時(shí)可能會(huì)存在驗(yàn)證方法不規(guī)范、關(guān)鍵環(huán)節(jié)不清晰、測(cè)試過(guò)程記錄不全等問(wèn)題。申請(qǐng)人要逐步重視器械使用期限的研究工作，加大提升產(chǎn)品質(zhì)量可靠性的投入，但對(duì)于中小企業(yè)而言，設(shè)立全新部門和招收專業(yè)技術(shù)人員無(wú)疑是一項(xiàng)不菲的支出。
3.2 申請(qǐng)人未將使用期限研究納入質(zhì)量管理體系
申請(qǐng)人未將使用期限研究納入質(zhì)量管理體系，未對(duì)研究工作進(jìn)行統(tǒng)籌、策劃、控制和評(píng)審。器械產(chǎn)品的使用期限應(yīng)貫穿其整個(gè)生命周期，申請(qǐng)人要針對(duì)產(chǎn)品的全生命周期配套建立完整的基礎(chǔ)設(shè)施、程序文件和質(zhì)量要求。首先要設(shè)立相應(yīng)的部門和人員，配備使用期限研究必須的場(chǎng)地、設(shè)備及環(huán)境。其次要在程序文件中規(guī)定器械的設(shè)計(jì)要滿足質(zhì)量可靠的要求，設(shè)計(jì)輸出特別是使用期限驗(yàn)證要進(jìn)行評(píng)審和確認(rèn)。然后是設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)化要符合設(shè)計(jì)輸入要求，包括采購(gòu)、生產(chǎn)、檢驗(yàn)等各個(gè)環(huán)節(jié)，保證產(chǎn)品批量生產(chǎn)與設(shè)計(jì)生產(chǎn)相比質(zhì)量不下降。同時(shí)建立相應(yīng)的售后服務(wù)反饋收集程序和上市后不良事件監(jiān)測(cè)程序，必要時(shí)對(duì)產(chǎn)品的使用期限進(jìn)行再評(píng)估。通過(guò)形成一套系統(tǒng)的管理體系并持續(xù)運(yùn)行，可以保證使用期限研究全過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)可控，進(jìn)而提升器械預(yù)期壽命的可靠性。
3.3 使用期限研究相關(guān)評(píng)價(jià)及監(jiān)管方法等系統(tǒng)性和科學(xué)性亟待完善
我國(guó)器械使用期限研究整體水平尚處于起步階段，評(píng)價(jià)及監(jiān)管方法、技術(shù)及標(biāo)準(zhǔn)體系的系統(tǒng)性和科學(xué)性亟待完善。近年來(lái)，我國(guó)器械國(guó)產(chǎn)化進(jìn)程不斷取得突破，但國(guó)產(chǎn)器械創(chuàng)新性、質(zhì)量可靠性、市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力都與國(guó)外先進(jìn)企業(yè)有著明顯差距。且國(guó)內(nèi)醫(yī)療器械行業(yè)整體水平參差不齊，有能力且愿意建立使用期限全流程體系管理和深入研究器械壽命可靠性的企業(yè)只占少數(shù)，嚴(yán)重制約器械行業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展。醫(yī)療器械監(jiān)管部門在立足經(jīng)濟(jì)發(fā)展的基礎(chǔ)上也要將長(zhǎng)遠(yuǎn)目光著眼于器械高質(zhì)量發(fā)展和創(chuàng)新發(fā)展的戰(zhàn)略目標(biāo)上，與先進(jìn)企業(yè)加強(qiáng)合作，探索使用期限研究相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)體系，創(chuàng)新科學(xué)監(jiān)管方法，同時(shí)加大對(duì)中小企業(yè)的扶持力度，鼓勵(lì)企業(yè)開(kāi)展使用期限可靠性研究，加快我國(guó)器械行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。
4.使用期限研究重難點(diǎn)分析
有源醫(yī)療器械種類復(fù)雜，相關(guān)指導(dǎo)原則和標(biāo)準(zhǔn)不可能對(duì)每類器械都給出一套具體的驗(yàn)證流程。在配備好部門、人員、體系等基礎(chǔ)設(shè)施的基礎(chǔ)上，深入理解指導(dǎo)原則的指導(dǎo)意義及合理利用指導(dǎo)原則提供的路徑和方法更為重要。以下是結(jié)合指導(dǎo)原則對(duì)器械使用期限研究的重難點(diǎn)進(jìn)行簡(jiǎn)要分析，幫助申請(qǐng)人正確、快速地開(kāi)展研究。
首先，確定使用期限的評(píng)價(jià)路徑是開(kāi)展研究的前提。通過(guò)綜合考慮器械的結(jié)構(gòu)、體型、試驗(yàn)成本、試驗(yàn)難度、臨床使用場(chǎng)景等多方面因素，決定是對(duì)器械整體直接進(jìn)行評(píng)價(jià)還是將器械分解成不同部件進(jìn)行分解評(píng)價(jià)。使用期限研究的難點(diǎn)在于如何全面分析器械使用期限的影響因素，并確定與臨床應(yīng)用相關(guān)的主要影響因素作為研究的重點(diǎn)。可能有些因素在設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)輸入階段已經(jīng)得到充分的考量，如通過(guò)優(yōu)化材料、結(jié)構(gòu)、設(shè)計(jì)、清洗消毒、維護(hù)保養(yǎng)等方法已經(jīng)使其對(duì)性能的影響最小化。因此這些因素可以不在期限研究的范圍內(nèi)，而其他無(wú)法控制的因素作為影響器械期限的主要因素要在后續(xù)研究方案中充分考量和體現(xiàn)。
其次，申請(qǐng)人要在充分考慮影響因素的基礎(chǔ)上制定使用期限評(píng)價(jià)方案，確保方案的科學(xué)性、合理性、完整性和可操作性是使用期限研究的重點(diǎn)。評(píng)價(jià)方案可以針對(duì)器械的特點(diǎn)選用一種或多種評(píng)價(jià)方法，常用的評(píng)價(jià)方法包括加速試驗(yàn)、疲勞測(cè)試、使用相關(guān)數(shù)據(jù)、可靠性評(píng)估、理論及仿真計(jì)算等。其中開(kāi)展加速試驗(yàn)要重點(diǎn)關(guān)注試驗(yàn)過(guò)程中器械或部件受到的累計(jì)損傷能否與實(shí)際臨床應(yīng)用中受到的損傷保持一致，以及根據(jù)應(yīng)力類型選擇合適的加速模型，同時(shí)給出可靠性參數(shù)，如加速因子、置信度、精確度等。使用同類產(chǎn)品數(shù)據(jù)主要考慮二者的硬件結(jié)構(gòu)、制造材料、性能指標(biāo)、工藝流程、使用環(huán)境和頻率等要素是否實(shí)質(zhì)等同，同時(shí)要提供詳細(xì)的對(duì)比信息及來(lái)源。可靠性評(píng)估、理論及仿真計(jì)算一般用于電子元器件的壽命分析，大多來(lái)源于供應(yīng)商提供的零部件合格證書(shū)或出廠檢驗(yàn)報(bào)告，要重點(diǎn)評(píng)估其真實(shí)性和可靠性，并分析元器件壽命對(duì)器械使用期限的支撐作用。
5.小結(jié)
醫(yī)療器械產(chǎn)品的預(yù)期使用期限越接近于實(shí)際使用期限，越有利于提高資源利用率和減少不良事件發(fā)生，保護(hù)患者和使用者的安全，進(jìn)而提升產(chǎn)品的市場(chǎng)信任度和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。申請(qǐng)人要重視器械產(chǎn)品的使用期限研究，深入領(lǐng)會(huì)指導(dǎo)原則的指導(dǎo)意義，靈活運(yùn)用指導(dǎo)原則提供的評(píng)價(jià)方法，縮短器械使用期限預(yù)期值和實(shí)際值的差距，避免使用期限研究僵硬化、模板化。同時(shí)加大器械產(chǎn)品可靠性研究投入，將使用期限研究貫穿器械全生命周期，在產(chǎn)品發(fā)生變化、出現(xiàn)不良事件或其他必要情況時(shí)及時(shí)對(duì)使用期限進(jìn)行重新評(píng)估。
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
