摘要
目前我國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ＧＭＰ）檢查質(zhì)量評價方面沒有特別統(tǒng)一的標準和可實施的參照標準，為進一步推進和完善我國藥品 ＧＭＰ 檢查制度，提升藥品 ＧＭＰ 檢查質(zhì)量，本研究通過文獻研究和專家訪談的方法設計出調(diào)查問卷，然后通過調(diào)查研究形成我國藥品 ＧＭＰ 檢查質(zhì)量評價指標，構(gòu)建了藥品ＧＭＰ 檢查質(zhì)量評價體系。本文新構(gòu)建的 ＧＭＰ 檢查質(zhì)量評價體系和可行性的實證方案建議有助于進一步推進我國藥品 ＧＭＰ 相關檢查工作，提升檢查水平。
關鍵詞： 生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范；檢查質(zhì)量；評價指標；評價體系
我國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ＧＭＰ） 檢查在監(jiān)督藥品企業(yè)合規(guī)性生產(chǎn)和保障藥品質(zhì)量安全方面一直發(fā)揮著重要作用。隨著科學監(jiān)管的推進，對于藥品 GMP 檢查的質(zhì)量也提出了更高的要求,如何科學合理地對檢查質(zhì)量進行評價和考核就非常重要,因此應該從我國藥品 GMP 檢查質(zhì)量風險管理的角度出發(fā)并結(jié)合我國 GMP 國際化發(fā)展理念,依據(jù)藥品檢查合作組織(PIC/S)的一些指南文件,建立一個可以由國家級和各省級藥品檢查機構(gòu)通用的評估模型,具有縱觀全局、系統(tǒng)性、實用性的評價指標體系。因此本研究從檢查前的發(fā)起依據(jù)、被評估機構(gòu)的質(zhì)量管理體系建設等方面進行考量,構(gòu)建了評估體系,對推動我國藥品 GMP 檢查能力和水平的提升具有一定參考作用。
一、藥品 GMP 檢查質(zhì)量評價指標的構(gòu)建
1.1 我國藥品 GMP 檢查質(zhì)量評價指標初選
研究初期根據(jù)文獻研究法和專家訪談的方法設立相應的評價指標體系。文獻研究法主要是通過搜集、整理與藥品 GMP 檢查領域的相關文獻，對文獻進行調(diào)研有助于全面了解此領域的情況，為評價指標體系的構(gòu)建提供理論參考。專家訪談則是邀請藥品 GMP 領域中有代表性、權威性的專家,10人為 1組,對我國藥品 GMP 檢查質(zhì)量評價指標進行商討與意見征詢,意見征詢過程包括評價指標的初選、指標的修改和指標的判定3步，最終整理出我國藥品GMP 檢查質(zhì)量評價體系，見表 1。
1.2 調(diào)查問卷結(jié)果統(tǒng)計分析
通過發(fā)放調(diào)查問卷,邀請專家和業(yè)內(nèi)人士對最初選取的一級指標與二級指標進行評價,最終獲得有效問卷總數(shù)共 76 份。調(diào)查對象蓋挑選的醫(yī)藥專業(yè)人士、藥品監(jiān)管部門工作人員、專/兼職檢查員,企業(yè)質(zhì)量管理人員、高?？蒲腥藛T以及外企質(zhì)量管理人員等。
1.2.1 調(diào)查對象基本信息結(jié)果統(tǒng)計
在有效調(diào)查人群中,有 64.47%的調(diào)查對象對我國藥品 GMP 檢查的相關內(nèi)容十分了解,31.58%的人比較了解,見表2。
1.2.2 一級指標權重分析
各項一級指標的平均分為:檢查依據(jù)指標為 4.2分,檢查機構(gòu)質(zhì)量管理體系指標為 4. 14 分,檢查員管理指標為 4.08分,檢查方法與程序指標為 4.2分,檢查結(jié)果指標為 4. 18分,檢查信息化水平指標為3.96分。根據(jù)公式，
可求各項指標權重，式中
為權重，
代表各項指標數(shù)值。求得各指標數(shù)值之和為 24.76,將每一指標數(shù)值除以 24.76,即得到各指標權重,見圖1。
由統(tǒng)計數(shù)據(jù)可知，檢查依據(jù)和檢查方法與程序權重相同,均為 0.1696。這說明此2項指標在進行GMP 檢查質(zhì)量評價時至關重要，所以首先建立生產(chǎn)檢查法律法規(guī)并依據(jù)相應標準執(zhí)行才能確保后續(xù)GMP 檢查工作的順利實施;同時,確立檢查方法與程序,確保檢查程序的科學性、合理性、有效性是保障 GMP 檢查工作有效施行的重要內(nèi)容。
其次為檢查機構(gòu)質(zhì)量管理體系、檢查信息化水平和檢查員管理,權重分別為 0.166 8.0.167 2 和0.1648。這3項指標所占權重總體相差不大且只略小于檢查依據(jù)、檢查方法與程序2項指標,說明健全的檢查機構(gòu)質(zhì)量管理體系、高質(zhì)量的檢查信息化水平和科學的檢查員管理對藥品GMP 檢查工作的執(zhí)行具有重要影響,是檢查工作順利執(zhí)行的重要條件。
最后為檢查結(jié)果,所占權重為 0.1599。雖然檢查結(jié)果所占權重較小,但確保檢查結(jié)果的客觀性、真實性是對檢查工作的重要反饋,是不容忽視的重要指標。
1.2.3 一級指標與二級指標綜合權重占比及分析
表3為對影響藥品GMP 檢查質(zhì)量的一級指標與二級指標綜合權重占比,其中根據(jù)專家意見在“檢查方法與程序”一級指標中增設“檢查組人員的配備和“檢查過程中證據(jù)的收集”2項指標,檢查組人員的配備是組織活動有效的保證,合理、完善的人員配置能夠確保檢查項目的各司其職與順利實施；檢查過程中證據(jù)的收集不僅有利于得到客觀、真實、令人信服的結(jié)果,也是后續(xù)復盤檢查、總結(jié)經(jīng)驗的重要方式。因此根據(jù)專家的建議增設的2項指標可以使藥品 GMP 檢查質(zhì)量評價指標體系得以健全。
對影響我國藥品 GMP 檢查質(zhì)量的一級指標與二級指標進行綜合分析如下。
檢查依據(jù)：檢查依據(jù)下設3項二級指標,權重由高到低依次為:生產(chǎn)檢查法律法規(guī)的完善程度和落實(0.0424)、生產(chǎn)檢查標準的建立和實施(0.041 7)、生產(chǎn)檢查指南的完善程度和實施(0.0400)。3項指標總體權重相差不大,說明科學建立并有效實施藥品生產(chǎn)檢查的相關法律法規(guī)、標準和指南是保證藥品檢查工作順利執(zhí)行的充要條件,科學合理的法規(guī)準則可以為后續(xù)的檢查計劃的制定和檢查工作的實施提供可靠依據(jù)。
檢查方法與程序：除根據(jù)專家意見增加的2項指標外,檢查方法與程序下設6項二級指標,其中檢查實施的科學性和規(guī)范性、與被檢查方之間的溝通交流、檢查報告反映檢查信息的情況及其書寫規(guī)范性3項指標權重相對較高,達 0.0400以上。這表明科學、規(guī)范的實施檢查程序,并在檢查過程中全面且有序與被檢查方溝通對于整項檢查工作的有效實施至關重要:同時規(guī)范、客觀地書寫檢查報告也是獲得真實檢查信息的基礎。
檢查方案和計劃的制定、跨部門檢查的銜接性,檢查上下級之間的銜接性所占權重在 0.0400以下雖然權重相對較小,但也需在檢查前依據(jù)相應準則制定科學合理的檢查計劃并配備檢查組人員;在檢查過程中注重證據(jù)的收集,加強檢查機構(gòu)與被檢方、檢查機構(gòu)部門和上下級之間的溝通交流，促進檢查工作的規(guī)范執(zhí)行。
檢查機構(gòu)質(zhì)量管理體系：檢查機構(gòu)質(zhì)量管理體系下設4項二級指標,指標所占權重均小于 0.0400并大于 0.0380，分布較為均勻，表明4項指標具有同等的重要性,均是保證檢查機構(gòu)質(zhì)量管理體系高效運作的重要條件。檢查機構(gòu)自身的內(nèi)部廉政建設、資源投入與分配和權限職責劃分關系到機構(gòu)自身的發(fā)展,也是保證檢查工作質(zhì)量的重要前提。因此,檢查機構(gòu)應當加強人力、物力和財力的投入與分配,并對各層級、各部門進行合理的權限職責劃分，確保落實主體責任,在自身創(chuàng)新發(fā)展的基礎上致力提升檢查水平,保證質(zhì)量管理體系的高效運作。
檢查信息化水平：檢查信息化水平反映了檢查機構(gòu)對于網(wǎng)絡的培養(yǎng)、利用和維護能力。下設各項二級指標權重相差不大,檢查信息的共享和應用與檢查信息資源和數(shù)據(jù)庫的建立2項指標權重分別為0.0408和 0.0401，指標智能化生產(chǎn)檢查移動終端的配備和使用所占權重為 0.039 1，僅略小于 0.040 0，說明檢查機構(gòu)應當科學建立信息數(shù)據(jù)庫、保證信息資源的充沛并促進信息的共享與應用,同時做好網(wǎng)絡的維護和信息的安全保障工作,以此實現(xiàn)檢查工作的高效率和高質(zhì)量。提升檢查信息化水平對于提高檢查效率、改善檢查效能具有重要作用。
檢查員管理：檢查員是在執(zhí)行檢查工作時的主要責任人,檢查員的能力與素質(zhì)對于檢查工作的有效性和真實性具有重要影響。各項二級指標中,檢查員的能力建設及素質(zhì)提升權重為0.0405,其余3項專職檢查員的選拔機制及隊伍規(guī)模、檢查員的激勵和約束機制、檢查員的分類分級管理、考核評價和職級升降機制3項指標權重均為 0.0380。因此,檢查機構(gòu)要對專職檢查員進行嚴格選拔,確保專職檢查員在檢查員隊伍體系中的主體責任意識和能力水平。同時采取適當?shù)募钆c約束機制推進專職/兼職檢查員隊伍建設,加強檢查員隊伍監(jiān)管能力水平由此逐步構(gòu)建起以監(jiān)管高效、職能明確、協(xié)作順暢覆蓋全面為導向的職業(yè)化、專業(yè)化的檢查員隊伍體系和藥品監(jiān)管工作體系。
檢查結(jié)果：檢查結(jié)果的客觀真實性不僅是對整項檢查工作的反饋,表明檢查工作的質(zhì)量,同時也關系到藥品的安全情況,與生命健康息息相關。雖然檢查結(jié)果指標在各項一級指標中所占權重最小,但其下各項二級指標中,檢查結(jié)果的客觀真實性、檢查結(jié)果的處理和跟蹤、檢查信息公開的及時性和全面性與檢查工作執(zhí)行率4項指標權重分別為 0.043 7，0.0423，0.0415，0.0405，均高于0.0400；被檢查方權利救濟的有效性所占權重為 0.0399,近似于0.0400。因此,檢查機構(gòu)應當確保檢查結(jié)果的真實有效性,加強對檢查結(jié)果所得信息、數(shù)據(jù)的處理,并合理、全面、及時地公開相關信息,同時對檢查中發(fā)現(xiàn)的問題進行跟蹤,確保及時整改。
二、構(gòu)建藥品 GMP 檢查質(zhì)量評價體系
根據(jù)文獻研究法和調(diào)查問卷法最終形成了藥品GMP 檢查質(zhì)量評價指標,上述指標是對我國藥品GMP 檢查質(zhì)量特性及相互聯(lián)系的表征,依此構(gòu)建出更為科學化、規(guī)范化、系統(tǒng)化的我國藥品 GMP 檢查質(zhì)量評價體系,見圖2。評價體系是將所有指標按照一定關系構(gòu)成整體,將權重較大的檢查依據(jù)、檢查方法與程序和檢查機構(gòu)質(zhì)量管理體系3項指標放于右側(cè),檢查信息化水平、檢查員管理和檢查結(jié)果3項權重相對較小,放于左側(cè),并在每一項一級指標下按權重由高到低的順序進行二級指標的排列,由此構(gòu)建出的我國藥品GMP 檢查質(zhì)量評價體系更加系統(tǒng)化,能夠準確把握評價邏輯,為藥品 GMP 檢查工作提供有效參考。
三、評價指標體系的運行
3.1 運行標準
檢查機構(gòu)在藥品 GMP 檢查過程中,不僅要遵循上述藥品 GMP 檢查質(zhì)量評價體系中的各項指標,確保指標的落實和有效實施;同時也應當達到以下準則,以確保體系的科學、規(guī)范運行。
3.1.1 有效性
藥品GMP檢查質(zhì)量體系在運行過程中應當確保藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量檢查過程和檢查結(jié)果的科學有效性。以科學合理的架構(gòu)布局明確管理戰(zhàn)略,按照預期的目標和方向進行 GMP 檢查。
3.1.2 客觀性
藥品GMP檢查質(zhì)量體系在運行過程中要強調(diào)客觀依據(jù),注重檢查過程中證據(jù)的收集和檢查結(jié)果、結(jié)論的客觀量化,避免因檢查主體的主:觀評價產(chǎn)生影響。
3.1.3 全面性
藥品GMP檢查質(zhì)量體系在運行時要考慮到影響任務展開的所有環(huán)節(jié)和因素,從原料藥的購人、中間產(chǎn)品的產(chǎn)出以及最終產(chǎn)品包裝全過程進行質(zhì)量檢查,確保檢查工作得到全面落實、檢查內(nèi)容和檢查結(jié)果全面公開。
3.1.4 系統(tǒng)性
系統(tǒng)性是指檢查質(zhì)量管理體系內(nèi)部檢查機構(gòu)與被檢查方之間的要有清晰的邏輯關系,確保整個檢查機構(gòu)和質(zhì)量管理體系的系統(tǒng)性、有序性。
3.1.5 可行性
體系內(nèi)各項指標應當切實可行,具有一定的可操作性,全面考慮時間、空間的限制,具有實際運用的基礎。
3.1.6 高效性
在依據(jù) GMP 對藥品生產(chǎn)企業(yè)發(fā)起檢查時,應兼顧檢查質(zhì)量與檢查效率。以藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量檢查為導向,在確保檢查質(zhì)量的同時對監(jiān)督檢查時已反復關注的一些檢查內(nèi)容作出適當精簡:通過建立的評價方法,評價主體可直觀、快速、便捷地得出評價結(jié)論。
3.2 運行方式
檢查機構(gòu)可根據(jù)上述我國藥品 GMP 檢查質(zhì)量評價體系進行檢查工作。以體系下每項指標的權重作為檢查過程中的評判準則,權重越高指標在檢查過程中應當給予越高度的關注并嚴格按照指標評價執(zhí)行。在依照評價體系檢查過程中,檢查機構(gòu)可采取直接賦分法或?qū)哟畏治龇ㄟM行評價結(jié)果的計算、即邀請評價人員對體系中的各項指標按照落實程度進行打分,以分值乘以相應權重得出評價結(jié)果,使評價體系得到有效運行。
四、對評價指標體系運行效果進行驗證的建議
對于藥品監(jiān)管機構(gòu) GMP 檢查評價指標體系運行效果的驗證可以采用直接賦分法和層次分析法進行實際操作。
4.1 層次分析法
層次分析法是主觀賦權評價方法的一種,它將與決策有關的元素分解成目標層、準則層、指標層和方案層等多個層次,并在此基礎上進行定性和定量分析,是一種實用、簡單,有效的決策方法。層次分析法的主要分析過程通常包括構(gòu)建層次模型、構(gòu)造判斷矩陣、計算權重向量和一致性檢驗4個步驟，通過邀請專家對我國藥品GMP 檢查質(zhì)量的各項評價指標進行賦值,然后利用層次分析法對指標的權重進行量化計算、比較分析,從而判斷各項指標的相對重要性。將依據(jù)權重得出的評價結(jié)果與未構(gòu)建指標評價體系之前的評價結(jié)果進行對比,并進行依據(jù)的實證分析。
4.2 構(gòu)建層次評價模型
目標層：我國藥品 GMP 檢查質(zhì)量評價體系；指標層:各一級指標；準則層:各二級指標。
4.3 構(gòu)造評價矩陣
邀請專家組對我國藥品 GMP 檢查質(zhì)量的各項評價指標進行賦值,以1~9級判斷矩陣標度法為依據(jù),對獲得的數(shù)據(jù)取平均值后,可構(gòu)建出如下評價矩陣。
1~9級判斷矩陣標度法見表４。
4.4 指標相對權重的計算
首先計算每行乘積的n次方更,得到一個n維向量 
,公式中n為指標的數(shù)量,
為第i和第j指標的重要性之比。
其次將向量求和歸一化處理得到權重向量,即第i項指標的權重
。
4.5 一致性檢驗
一致性檢驗需計算出一致性比率(CR)值,若最終得出結(jié)果為 CR<0.1,則說明判斷矩陣 A 的一致性程度在容許的范圍內(nèi),可用A的特征向量開展權向量計算;若 CR≥0.1,則說明構(gòu)建矩陣時出現(xiàn)了邏輯錯誤,需要重新校對。計算 CR 值首先需計算 出最大特征根和一致性指標(CI)值,步驟如下。通過判斷矩陣和權重矩陣可以計算最大特征根,公式中 
,為判斷矩陣與標準化權重的乘積。
計算出最大特征根之后即可求解一致性指標CI值,其公式如下。
由最大特征根和一致性指標值即可計算CR值,判斷是否通過一致性檢驗。其中RI為一次性檢驗值。
計算出指標的權重并通過一致性檢驗后,將各指標獲得的原始得分結(jié)合權重得出樣本2的評價結(jié)果,即評價體系運行后我國藥品 GMP 檢查質(zhì)量的評價結(jié)果,并將其與樣本1進行對比,探究構(gòu)建的評價指標體系是否促進了 GMP 檢查水平和能力的提高。
五、提升評價體系運行的有效措施
5.1 構(gòu)建科學體系,明確機構(gòu)職責
構(gòu)建科學有效的檢查質(zhì)量體系、形成職責明確的組織體系結(jié)構(gòu)是檢查機構(gòu)進行有效檢查工作的基礎?？茖W有效的體系不僅包括合理建立對被檢查方的檢查程序,也應當是檢查機構(gòu)自身管理的科學有效性,上至管理層人員下至基層檢查人員,均應明確機構(gòu)職能,共同構(gòu)建科學的質(zhì)量檢查體系。
5.2 提高重視程度,加強評審管理
開展藥品GMP 檢查質(zhì)量體系審查工作對于檢查機構(gòu)自身發(fā)展和藥品生產(chǎn)企業(yè)具有重要作用,也是進行檢查質(zhì)量體系管理的重要環(huán)節(jié)。通過體系內(nèi)審和管理評審工作能夠及時發(fā)現(xiàn)我國藥品GMP 檢查質(zhì)量體系在實際運行過程中出現(xiàn)的問題，做好及時、有效解決,完善檢查體系。在內(nèi)審方面,應當由管理層開始進行層層審查,確保體系內(nèi)員工的意識到位、職責明確。在管理評審方面,應當按照每年一定的頻次進行審查,確保檢查質(zhì)量體系運行中存在的問題得以及時糾正并解決,促進檢查體系運行質(zhì)量與水平的提高。
5.3 加強日常監(jiān)督,持續(xù)改進提升
我國藥品 GMP 檢查質(zhì)量體系是一個動態(tài)調(diào)整的體系,應當隨著相關政策和藥品生產(chǎn)企業(yè)的實際情況進行調(diào)整。因此,一方面檢查機構(gòu)要加強日常監(jiān)督管理,不斷發(fā)現(xiàn)問題,有的放矢地實施改進才能不斷提高檢查質(zhì)量管理體系的有效性。同時也要在日常管理的基礎上持續(xù)改進提升，致力于將檢查機構(gòu)從高速增長逐步向高質(zhì)量發(fā)展轉(zhuǎn)變，更好地保障醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展和人民生命健康。
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