［摘要］ 毒理研究用樣品是藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)的關(guān)鍵所在，對(duì)于保障毒理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果的科學(xué)性具有重要意義。與成分明確的化學(xué)藥不同，中藥的組成及成分復(fù)雜、劑型多樣，因此應(yīng)根據(jù)品種特點(diǎn)對(duì)中藥新藥毒理研究用樣品開展針對(duì)性研究，規(guī)范毒理研究用樣品的制備、配制，加強(qiáng)研究過程的質(zhì)量控制，建立完善的樣品檔案。本文對(duì)中藥新藥毒理研究用樣品的研究內(nèi)容和需重點(diǎn)關(guān)注的問題進(jìn)行了討論，以期為研發(fā)提供參考。
中藥新藥的全生命周期涵蓋了研發(fā)、注冊(cè)、上市、上市后等多個(gè)階段，毒理研究是其中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，對(duì)于評(píng)估藥物的安全性具有重要意義，毒理研究用樣品則是保障毒理研究結(jié)果科學(xué)性、可靠性的關(guān)鍵。中藥的組成及成分復(fù)雜、劑型多樣，因此中藥新藥毒理研究用樣品的研究應(yīng)結(jié)合品種特點(diǎn)開展針對(duì)性研究。2020年發(fā)布的《中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》首次對(duì)毒理研究用樣品的申報(bào)資料提出了明確要求[1]，在一定程度上體現(xiàn)了毒理研究用樣品在中藥新藥研發(fā)中的重要地位。本文提出了中藥新藥毒理研究用樣品研究過程中需關(guān)注的內(nèi)容，以期為相關(guān)新藥研發(fā)提供參考。
１、 相關(guān)概念、范疇
《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》 （GLP）適用于為申請(qǐng)藥品注冊(cè)而進(jìn)行的藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究［２］，該規(guī)范中對(duì)研究過程涉及術(shù)語進(jìn)行了解釋說明，與毒理研究用樣品相關(guān)的主要包括以下內(nèi)容：① 受試物／ 供試品：指通過非臨床研究進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)的物質(zhì)。② 溶媒：指用以混合、分散或者溶解受試物、對(duì)照品，以便將其給予實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)的媒介物質(zhì)。③ 實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)：指用于非臨床安全性評(píng)價(jià)研究的動(dòng)物、植物、微生物以及器官、組織、細(xì)胞、基因等。
通常毒理研究用樣品包括受試物和毒理試驗(yàn)用給藥制劑，其中毒理試驗(yàn)用給藥制劑是指毒理試驗(yàn)中給予實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)的具體物質(zhì)，一般為受試物經(jīng)適當(dāng)溶媒配制而成，也存在受試物直接作為給藥制劑的情況。在毒理試驗(yàn)過程中，除受試物和給藥制劑外，還涉及用于與受試物進(jìn)行比較的對(duì)照品，對(duì)照品的研究和管理可參照毒理研究用樣品的相關(guān)要求和GLP的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。
2、 研究應(yīng)遵循的基本原則
2.1 受試物應(yīng)具有代表性
藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)的目的在于通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)藥物的毒性和潛在危害，為指導(dǎo)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、保障臨床用藥安全提供支持。因此，毒理研究用受試物應(yīng)能充分體現(xiàn)臨床試驗(yàn)用樣品和申請(qǐng)上市樣品的質(zhì)量屬性和安全性，一般應(yīng)為中試以上規(guī)模的樣品。根據(jù)中藥相關(guān)指導(dǎo)原則的要求應(yīng)對(duì)制備受試物所用藥材／飲片、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性等進(jìn)行研究，通過系統(tǒng)研究明確制備受試物所用藥材的基原及產(chǎn)地、飲片炮制、工藝路線及關(guān)鍵工藝參數(shù)、質(zhì)量控制指標(biāo)及方法、穩(wěn)定性及包材，采用藥學(xué)研究確定的處方、工藝制備受試物，確保受試物質(zhì)量穩(wěn)定、可控。
2.2 與GLP相協(xié)調(diào)
GLP對(duì)于保障藥物安全性評(píng)價(jià)的規(guī)范性具有重要作用，其從試驗(yàn)硬件和軟件方面對(duì)研究過程涉及的各個(gè)環(huán)節(jié)做出了較為詳細(xì)的規(guī)定。因此，毒理研究用樣品的研究和過程管理應(yīng)嚴(yán)格按照 GLP的規(guī)定執(zhí)行，同時(shí)應(yīng)結(jié)合品種特點(diǎn)明確個(gè)性化要求。
2.3 加強(qiáng)全過程質(zhì)量控制和過程管理
保證毒理研究結(jié)果的可靠性需要建立完善的質(zhì)量保障體系，嚴(yán)格把控受試物及給藥制劑制備、檢測、穩(wěn)定性考察，受試物轉(zhuǎn)運(yùn)及接收，樣品檔案等各個(gè)環(huán)節(jié)的規(guī)范性。中藥新藥毒理研究涉及多方責(zé)任，一般受試物和給藥制劑由申請(qǐng)人和毒理研究機(jī)構(gòu)分別進(jìn)行研究。因此，申請(qǐng)人需加強(qiáng)對(duì)受試物研究過程中的質(zhì)量控制，包括保障制備受試物所用藥材／飲片的質(zhì)量、受試物生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性、受試物的包裝材料和貯藏條件等，關(guān)注生產(chǎn)過程中是否會(huì)引入干擾安全性評(píng)價(jià)的因素，如樹脂殘留、溶劑殘留、重金屬和農(nóng)藥殘留、微生物等。申請(qǐng)人應(yīng)將受試物批次、檢驗(yàn)報(bào)告、穩(wěn)定性及有效期、包裝、貯藏條件等關(guān)鍵信息提供給毒理研究機(jī)構(gòu)，以使毒理研究機(jī)構(gòu)有針對(duì)性地開展給藥制劑的研究，根據(jù)受試物特點(diǎn)及試驗(yàn)?zāi)康闹贫ê侠淼脑囼?yàn)方案，確保配制后給藥制劑與受試物的藥用物質(zhì)基礎(chǔ)基本一致。
２.4具體問題具體分析
中藥成分復(fù)雜、劑型多樣，應(yīng)充分考慮擬注冊(cè)申報(bào)藥物的特點(diǎn)，有針對(duì)性地開展毒理研究用樣品的研究。例如具有中藥特色的外用制劑，其給藥途徑不同于口服制劑，毒理試驗(yàn)受藥物經(jīng)皮給藥的吸收利用程度的影響。較為常見的外用制劑包括凝膠膏、外用散劑、酒劑，在制備受試物時(shí)需考慮給藥容量能否滿足試驗(yàn)需要、毒性成分能否充分暴露、輔料組成及用量是否會(huì)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響等問題［３］，以使制備的受試物具有代表性。
３、 受試物研究中需關(guān)注的問題
3.1受試物的制備
3.1.1 進(jìn)行基于系統(tǒng)觀和整體觀的全局質(zhì)量設(shè)計(jì)
藥物的生命周期包括藥物研發(fā)、臨床試驗(yàn)、上市后商業(yè)生產(chǎn)等多個(gè)階段，為保證不同研究階段樣品質(zhì)量穩(wěn)定，需在研發(fā)初期即進(jìn)行全局質(zhì)量設(shè)計(jì)。以藥材基原的確定為例，《中藥新藥研究各階段藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》規(guī)定，臨床前研究時(shí)需明確研究用藥材的基原，Ⅲ期臨床試驗(yàn)前需固定藥材基原［４］。指導(dǎo)原則從分階段進(jìn)行藥學(xué)研究的角度出發(fā)，未要求在臨床前研究時(shí)即固定藥材基原，申請(qǐng)人在研發(fā)過程中應(yīng)考慮到不同基原藥材所含成分差異對(duì)樣品質(zhì)量、藥效、安全性的影響。因此，在前期研究過程中應(yīng)對(duì)可能影響受試物代表性的變量進(jìn)行評(píng)估、分析，確保不同研究階段樣品藥用物質(zhì)基礎(chǔ)基本一致。對(duì)于具有人用經(jīng)驗(yàn)的品種，可根據(jù)臨床實(shí)踐所用藥物的制備情況確定藥材基原、工藝等影響藥物關(guān)鍵質(zhì)量屬性的要素。
3.1.2 關(guān)注工藝、劑型、輔料的影響
一般應(yīng)優(yōu)先考慮以制劑作為中藥新藥毒理研究用受試物，若經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)制劑無法滿足給藥容量、給藥方法等試驗(yàn)需要時(shí)，則可考慮以浸膏、浸膏粉等中間體作為受試物，但應(yīng)確保輔料、劑型對(duì)藥物的吸收利用不產(chǎn)生明顯影響，如擬申報(bào)劑型為陰道給藥或直腸給藥的栓劑或?yàn)榫哂芯忈屪饔玫奈⑶?，若以浸膏／浸膏粉代替制劑作為毒理研究用受試物且直接作用于?shí)驗(yàn)系統(tǒng)，劑型因素導(dǎo)致受試物釋藥速度等與制劑存在差異，可能對(duì)藥物的吸收利用產(chǎn)生明顯影響，從而無法準(zhǔn)確評(píng)價(jià)藥物的安全性，進(jìn)而影響毒理研究結(jié)果的科學(xué)性和可靠性。另外，某些含有滲透促進(jìn)劑等對(duì)藥物吸收利用有明顯影響的特殊輔料制劑，如無法以制劑作為受試物，至少應(yīng)采用該特殊輔料制備受試物，并充分評(píng)估輔料與浸膏用量比例、不同輔料用量比例等對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響，建議模擬制劑處方組成，采用相同的比例制備受試物。
對(duì)于按照既定的工藝制備成浸膏／浸膏粉但仍無法滿足試驗(yàn)所需暴露量的情況，研究者?？紤]采用提高受試物所含飲片量的方式來提高給藥劑量，如改變輔料用量。一般應(yīng)保證受試物的生產(chǎn)工藝、輔料種類與制劑一致，如為滿足試驗(yàn)需要而變更工藝、輔料的，其改變不引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)、吸收利用的明顯改變。如制劑為口服溶液，為增加載藥量而在制成制劑后將制劑進(jìn)一步濃縮作為受試物，應(yīng)考察濃縮對(duì)樣品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響，評(píng)估其與制劑質(zhì)量的一致性。
毒理研究所用輔料對(duì)一般為輔料與適當(dāng)溶媒混合制備而成并作用于實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)，若給藥制劑為注冊(cè)申報(bào)的制劑，則輔料對(duì)照中輔料組成和用量應(yīng)與申報(bào)制劑的制劑處方保持一致。
3.1.3 受試物生產(chǎn)規(guī)模的匹配性
毒理研究用受試物與臨床試驗(yàn)用樣品及申請(qǐng)上市樣品生產(chǎn)規(guī)模的匹配性也是保證受試物具有代表性的重要條件。中藥新藥的研究是階段性的，一般毒理研究在前臨床試驗(yàn)在后。作為藥品研發(fā)的中間階段，毒理研究用受試物的制備規(guī)模常小于臨床試驗(yàn)用樣品和申請(qǐng)上市樣品，若不同研發(fā)階段樣品的生產(chǎn)規(guī)模差異過大，則受所用生產(chǎn)設(shè)備適用性和工作原理不同等因素的影響，可能會(huì)導(dǎo)致出膏率、藥效成分含量等發(fā)生明顯改變，從而影響樣品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。因此，一般應(yīng)采用中試及以上規(guī)模的樣品作為毒理研究用受試物。
3.1.4 通過源頭控制和全過程質(zhì)量控制降低質(zhì)量波動(dòng)
保障毒理研究用受試物代表性的另一關(guān)鍵要素是保證批內(nèi)、批間及不同研究階段樣品質(zhì)量的一致性，因此需要建立全過程的質(zhì)量控制體系。受試物制備過程中，導(dǎo)致其質(zhì)量波動(dòng)的因素較多，建議通過建立相應(yīng)的質(zhì)控措施來降低質(zhì)量波動(dòng)，如不同研究階段投料用飲片的質(zhì)量可能受藥材生長年限、產(chǎn)地的影響而存在質(zhì)量差異，為保證制得樣品質(zhì)量的一致性，應(yīng)考慮藥材、飲片、受試物的質(zhì)量相關(guān)性，建議研究建立藥材、飲片的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，采用合適的指標(biāo)從源頭控制產(chǎn)品質(zhì)量，如規(guī)定藥材的產(chǎn)地和生長年限、研究建立指紋／特征圖譜、擬定合理的指標(biāo)成分限度范圍等，可參考已發(fā)布的《中藥均一化研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》［５］ 建立適當(dāng)?shù)耐读洗胧?；通過控制生產(chǎn)工藝涉及因素來降低質(zhì)量波動(dòng)，研究明確關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)及限度范圍等。
3.2 質(zhì)量可控性
研究建立受試物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于評(píng)價(jià)受試物的穩(wěn)定、均一具有重要作用。采用浸膏／浸膏粉作為受試物的，由于浸膏／浸膏粉常為制劑生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵中間體，通常在工藝過程中已建立了相應(yīng)的中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，因此，毒理研究用受試物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可參考中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立。如中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不能全面反映受試物的質(zhì)量屬性和安全性，應(yīng)研究增加相應(yīng)檢測項(xiàng)目／指標(biāo)。可參考《中藥新藥質(zhì)量研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》［６］、《中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》［７］建立受試物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)受試物理化性質(zhì)、穩(wěn)定性、工藝等方面的特點(diǎn)選擇質(zhì)量控制指標(biāo)，重點(diǎn)考察對(duì)藥物安全性、有效性有較大影響的指標(biāo)，所選指標(biāo)應(yīng)能反映藥材?飲片?樣品的質(zhì)量相關(guān)性、量質(zhì)傳遞關(guān)系。基于毒性成分選擇質(zhì)控指標(biāo)，如處方中含有細(xì)辛、馬錢子、雄黃等毒性成分明確的藥味，應(yīng)針對(duì)該藥味建立相關(guān)毒性成分的限量檢查方法；基于工藝特點(diǎn)選擇質(zhì)控指標(biāo)，如生產(chǎn)工藝中提取、純化等工藝步驟引入的有機(jī)溶劑殘留、樹脂殘留等，應(yīng)根據(jù)所用樹脂、溶劑的殘留、富集情況制定合理的控制方法。
由于中藥新藥的質(zhì)量研究是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，在毒理研究時(shí)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可能尚未建立完善，因此，后續(xù)可根據(jù)完善后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)重新對(duì)毒理研究用受試物進(jìn)行檢驗(yàn)，進(jìn)一步比較與臨床試驗(yàn)用樣品及申請(qǐng)上市樣品質(zhì)量的一致性。
3.3 穩(wěn)定性
毒理試驗(yàn)中受試物的穩(wěn)定性研究是為了支持毒理試驗(yàn)給藥期限內(nèi)樣品質(zhì)量穩(wěn)定，建議根據(jù)毒理試驗(yàn)給藥期限確定受試物的穩(wěn)定性考察方法、考察時(shí)間等，可參考《中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》［８］進(jìn)行穩(wěn)定性研究，并應(yīng)考慮溫度、光照、濕度、包裝材料等因素對(duì)受試物質(zhì)量的影響。
受試物的穩(wěn)定性研究可在毒理學(xué)試驗(yàn)前完成，也可與毒理學(xué)試驗(yàn)同期進(jìn)行。若與毒理學(xué)試驗(yàn)同期進(jìn)行，則受試物標(biāo)簽中的“有效期”可根據(jù)已完成的穩(wěn)定性考察結(jié)果和變化趨勢(shì)進(jìn)行預(yù)測，為暫定的有效期，實(shí)際的有效期應(yīng)根據(jù)最終穩(wěn)定性研究結(jié)果確定。
應(yīng)采用擬定的受試物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)穩(wěn)定性研究用樣品進(jìn)行測定，但同時(shí)應(yīng)根據(jù)受試物理化性質(zhì)等特性增加檢測指標(biāo)（如吸濕增重等），以降低因受試物放置過程中質(zhì)量波動(dòng)較大而影響毒理試驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確性的風(fēng)險(xiǎn)。受試物穩(wěn)定性考察過程中，如對(duì)受試物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂完善，建議按照修訂后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)后續(xù)穩(wěn)定性試驗(yàn)用樣品進(jìn)行測定。應(yīng)根據(jù)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果確定受試物的貯藏條件、包裝和有效期，所選包裝材料性質(zhì)應(yīng)穩(wěn)定，不與受試物發(fā)生相互作用，不影響受試物質(zhì)量。
４、 給藥制劑研究中需關(guān)注的問題
毒理學(xué)試驗(yàn)中如受試物直接作為給藥制劑則按照受試物相關(guān)要求進(jìn)行研究，對(duì)于受試物經(jīng)適當(dāng)溶媒配制后作為給藥制劑的情況，鑒于其在配制、分析、穩(wěn)定性考察等方面有其自身特點(diǎn)，因此應(yīng)關(guān)注以下內(nèi)容。
4.1 建立合理的配制方案
4.1.1 關(guān)于溶媒的選擇
配制用溶媒的選擇應(yīng)從保證給藥制劑與受試物質(zhì)量一致為前提綜合考慮多方面因素，如所選溶媒的安全性、溶媒刺激性、受試物理化性質(zhì)、受試物在溶媒中的穩(wěn)定性、不同劑量組的質(zhì)量差異等。
應(yīng)確保所選溶媒的安全性，以減少因溶媒自身有毒而影響對(duì)受試物潛在毒性的評(píng)價(jià)。所選溶媒不應(yīng)與受試物發(fā)生相互作用，避免產(chǎn)生影響安全性評(píng)價(jià)的物質(zhì)。為使毒理試驗(yàn)過程中試驗(yàn)動(dòng)物的順應(yīng)性較好，應(yīng)避免選用有刺激性、氣味較大的溶媒配制受試物。保證給藥制劑質(zhì)量的穩(wěn)定、均一是進(jìn)行毒理試驗(yàn)的基礎(chǔ)，對(duì)于水溶性較差的受試物，可考慮配制成混懸液。特殊溶媒應(yīng)考慮在試驗(yàn)中增設(shè)溶媒對(duì)照組。另外，應(yīng)同時(shí)結(jié)合給藥劑量、試驗(yàn)周期選擇溶媒，考慮配制用溶媒對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。
4.1.2 配制過程中的注意事項(xiàng)
應(yīng)關(guān)注影響受試物配制的關(guān)鍵因素，如配制溫度、攪拌時(shí)間、攪拌轉(zhuǎn)速、光照（是否需要避光配制）、加熱溫度等?？紤]到中藥的復(fù)雜性以及有些毒理試驗(yàn)給藥期限較長，給藥制劑長時(shí)間放置可能導(dǎo)致其質(zhì)量發(fā)生明顯改變，因此建議給藥制劑采用現(xiàn)用現(xiàn)配的方式。
應(yīng)采用所建立的配制方案進(jìn)行給藥制劑的配制，并應(yīng)有完整的配制記錄，如配制日期、配制條件（溫濕度、是否避光等）、配制方法、受試物取樣量、溶媒加入量、配制濃度等。配制后的給藥制劑應(yīng)標(biāo)注有效期、配制日期、貯存條件等信息。
4.2 加強(qiáng)給藥制劑的質(zhì)量控制
給藥制劑的質(zhì)量分析是為了檢測其與受試物質(zhì)量的一致性，應(yīng)關(guān)注受試物與給藥制劑的量質(zhì)傳遞，必要時(shí)進(jìn)行質(zhì)量相關(guān)性分析。除參照受試物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)相應(yīng)的質(zhì)控指標(biāo)進(jìn)行檢測外，給藥制劑的質(zhì)量控制還應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注對(duì)穩(wěn)定性、均一性的考察。
由于給藥制劑的配制、分析一般由毒理研究機(jī)構(gòu)完成，因此，可能未形成給藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但應(yīng)明確檢測方法、檢測指標(biāo)、限度或限度范圍等，通過系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證確保所建立檢測方法可行、檢測結(jié)果可靠。在選擇給藥制劑質(zhì)量控制指標(biāo)時(shí)，一方面可參考受試物的質(zhì)量研究結(jié)果選擇合適的指標(biāo)，另一方面應(yīng)根據(jù)給藥制劑的特點(diǎn)建立考察樣品混合均勻性的檢測項(xiàng)目，并根據(jù)受試物特點(diǎn)以及具體毒理試驗(yàn)的要求明確各檢測項(xiàng)目的可接受限度，以確保試驗(yàn)期間給藥制劑的質(zhì)量穩(wěn)定、均一。檢測次數(shù)應(yīng)結(jié)合毒理試驗(yàn)給藥期限的長短確定，對(duì)于試驗(yàn)期限較短的毒理試驗(yàn)，通常在試驗(yàn)首末次對(duì)給藥制劑進(jìn)行檢測。如試驗(yàn)期限較長，則應(yīng)規(guī)定合適的檢測頻率。對(duì)于給藥制劑為混懸液等非真溶液的，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注給藥制劑的均一性，一般對(duì)混懸液的上、中、下３層進(jìn)行采樣分析，計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)偏差，并規(guī)定可接受的標(biāo)準(zhǔn)偏差范圍。
另外，毒理試驗(yàn)期間需關(guān)注受試物批號(hào)是否發(fā)生變化，如因某一批次受試物制備量不足等原因而增加新批號(hào)受試物的，應(yīng)對(duì)新批號(hào)受試物制備的給藥制劑重新進(jìn)行分析。
4.3 保證給藥制劑的穩(wěn)定性
GLP中規(guī)定“當(dāng)受試物和對(duì)照品需要與溶媒混合時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行穩(wěn)定性分析，確保受試物和對(duì)照品制劑處于穩(wěn)定狀態(tài)，并定期測定混合物制劑中受試物和對(duì)照品的濃度、均一性”。鑒于給藥制劑可能并非全部現(xiàn)用現(xiàn)配，也存在需放置一定時(shí)間的情況，因此對(duì)于確需放置的給藥制劑應(yīng)對(duì)其進(jìn)行穩(wěn)定性考察，考察時(shí)間應(yīng)根據(jù)毒理試驗(yàn)的給藥期限確定，并應(yīng)對(duì)毒理試驗(yàn)涉及給藥制劑的全部濃度進(jìn)行檢測，根據(jù)考察結(jié)果確定給藥制劑的使用期限、貯藏條件等。若穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果顯示隨著放置時(shí)間的延長，給藥制劑質(zhì)量發(fā)生變化，則應(yīng)查找影響其質(zhì)量穩(wěn)定的原因并采取相應(yīng)措施。
５、 建立樣品檔案，保證可溯源性
2020年發(fā)布的《中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》［１］規(guī)定應(yīng)提供毒理試驗(yàn)用樣品的制備信息，一般應(yīng)包括：① 毒理試驗(yàn)用樣品的生產(chǎn)數(shù)據(jù)匯總，包括批號(hào)、投料量、樣品得量、用途等；毒理學(xué)試驗(yàn)樣品應(yīng)采用中試及中試以上規(guī)模的樣品。② 制備毒理試驗(yàn)用樣品所用處方藥味的來源、批號(hào)以及自檢報(bào)告等。③ 制備毒理試驗(yàn)用樣品的主要生產(chǎn)設(shè)備的信息。④ 毒理試驗(yàn)用樣品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、自檢報(bào)告及相關(guān)圖譜等。
因此，中藥新藥毒理研究過程中應(yīng)有完整、規(guī)范的原始記錄，既有利于注冊(cè)申報(bào)資料的整理，同時(shí)也便于對(duì)毒理試驗(yàn)進(jìn)行回顧性分析。GLP中對(duì)數(shù)據(jù)、樣品的管理已有相關(guān)規(guī)定，那么在符合 GLP要求的基礎(chǔ)上應(yīng)建立完善的樣品檔案，其涵蓋范圍應(yīng)盡可能全面，建議對(duì)受試物和給藥制劑研究全過程的數(shù)據(jù)、圖譜、信息等資料進(jìn)行存檔，包括但不限于工藝研究資料、質(zhì)量研究資料、穩(wěn)定性研究資料。一般申請(qǐng)人和毒理研究機(jī)構(gòu)分別對(duì)受試物和給藥制劑進(jìn)行研究，對(duì)于存檔內(nèi)容、檔案管理等方面的要求雙方應(yīng)自行協(xié)調(diào)安排。
６、 加強(qiáng)樣品管理，保證樣品質(zhì)量
申請(qǐng)人和毒理研究機(jī)構(gòu)應(yīng)按照 GLP中相關(guān)規(guī)定（如存放、轉(zhuǎn)運(yùn)、留樣等）對(duì)毒理研究用樣品進(jìn)行管理，確保樣品在試驗(yàn)各階段質(zhì)量穩(wěn)定、均一，避免因外界因素影響而使樣品質(zhì)量發(fā)生改變。
７、 結(jié)語
毒理研究是中藥新藥研發(fā)的關(guān)鍵階段，應(yīng)通過全過程質(zhì)量控制和整體性質(zhì)量設(shè)計(jì)來保障毒理研究用受試物的質(zhì)量，采用前期研究確定的處方、工藝制備受試物，使其能體現(xiàn)臨床試驗(yàn)用樣品及申請(qǐng)上市樣品的質(zhì)量屬性和安全性，為毒理試驗(yàn)結(jié)果的科學(xué)性和可靠性提供基礎(chǔ)，為臨床試驗(yàn)的實(shí)施提供參考?？紤]到中藥成分復(fù)雜、劑型多樣，應(yīng)結(jié)合品種特點(diǎn)有針對(duì)性地開展毒理研究用樣品的研究。
內(nèi)容來源：中國新藥雜志2024年第33卷第4期
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