藥用輔料是指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時(shí)所用的賦形劑和附加劑，是藥品的重要組成部分。藥用輔料的質(zhì)量對(duì)藥品的質(zhì)量具有直接且重要的影響，藥用輔料行業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展對(duì)提升醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈穩(wěn)定性和競(jìng)爭(zhēng)力具有重要作用，是藥品監(jiān)管的重點(diǎn)對(duì)象。我國(guó)藥監(jiān)部門(mén)根據(jù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展階段，在不同的歷史時(shí)期對(duì)藥用輔料分別采取單獨(dú)注冊(cè)審批制度和關(guān)聯(lián)審評(píng)制度，2015年以來(lái)探索建立的關(guān)聯(lián)審評(píng)制度是更加契合我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)蓬勃發(fā)展新階段的重要舉措，對(duì)于促進(jìn)產(chǎn)業(yè)發(fā)展意義深遠(yuǎn)。
本文研究了中國(guó)和美國(guó)的藥用輔料管理制度，通過(guò)比較研究對(duì)未來(lái)完善我國(guó)藥用輔料管理制度提出了幾點(diǎn)建議。
一、我國(guó)藥用輔料關(guān)聯(lián)審評(píng)制度核心要素
登記范圍。56號(hào)公告規(guī)定已在食品、藥品中長(zhǎng)期使用且安全性得到認(rèn)可的藥用輔料可不進(jìn)行登記，主要包含部分矯味劑（甜味劑）、香精、香料、色素（著色劑）、pH調(diào)節(jié)劑、制備工藝簡(jiǎn)單、理化性質(zhì)穩(wěn)定的無(wú)機(jī)鹽類、口服制劑印字使用的無(wú)苯油墨，此部分輔料由藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)人在制劑申報(bào)資料中列明產(chǎn)品清單和基本信息即可。其他輔料均應(yīng)按照56號(hào)公告附件1資料要求進(jìn)行登記，因特殊原因無(wú)法在平臺(tái)登記的原輔包，也可在藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，由藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)人一并提供輔料研究資料。
登記主體。2020年實(shí)施的新版《藥品注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第27號(hào)）第四十一條規(guī)定，由輔料生產(chǎn)企業(yè)在登記平臺(tái)進(jìn)行登記，境外輔料企業(yè)應(yīng)委托中國(guó)境內(nèi)代理機(jī)構(gòu)進(jìn)行登記，境外輔料企業(yè)和代理機(jī)構(gòu)共同對(duì)登記資料的真實(shí)性和完整性負(fù)責(zé)。
登記資料要求。目前輔料登記資料要求按照56號(hào)公告附件1《藥用輔料登記資料要求（試行）》，國(guó)家藥監(jiān)局對(duì)輔料的登記資料實(shí)施分類管理制度，將輔料分為3大類：境內(nèi)外上市藥品中未有使用歷史的、境內(nèi)外上市藥品中已有使用歷史的、在食品或化妝品中已有使用歷史的，每大類又細(xì)分了數(shù)個(gè)小的類別，不同類別的輔料按照《藥用輔料登記資料要求（試行）》提交相應(yīng)的注冊(cè)資料。
完整性審查。藥審中心在收到登記資料后5個(gè)工作日內(nèi)，對(duì)登記資料進(jìn)行完整性審查。資料不齊全的，一次性告知所需補(bǔ)正的登記資料；資料符合要求的，由藥審中心進(jìn)行公示，此時(shí)登記狀態(tài)為I。
關(guān)聯(lián)審評(píng)。藥品制劑申請(qǐng)人提出上市申請(qǐng)或者變更藥用輔料申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)在申報(bào)資料中提供藥用輔料企業(yè)的授權(quán)使用書(shū)，藥審中心在審評(píng)藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，對(duì)藥品制劑選用的輔料進(jìn)行關(guān)聯(lián)審評(píng)，需補(bǔ)充資料的，按照補(bǔ)充資料程序要求輔料登記企業(yè)補(bǔ)充資料，可以基于風(fēng)險(xiǎn)提出對(duì)輔料進(jìn)行延伸檢查。藥品制劑獲得批準(zhǔn)時(shí)，關(guān)聯(lián)藥用輔料在登記平臺(tái)的狀態(tài)更新為A，未通過(guò)審評(píng)的標(biāo)識(shí)仍為I。
變更管理。已獲得登記號(hào)的藥用輔料在產(chǎn)品發(fā)生變更時(shí)，登記人應(yīng)當(dāng)主動(dòng)開(kāi)展研究并及時(shí)在登記平臺(tái)中變更相關(guān)信息，并在實(shí)施變更前主動(dòng)告知使用其產(chǎn)品的藥品制劑申請(qǐng)人。藥品制劑申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)對(duì)選用藥用輔料的質(zhì)量負(fù)責(zé)，充分研究和評(píng)估藥用輔料變更對(duì)其產(chǎn)品質(zhì)量的影響，參照變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究，按相應(yīng)的變更分類提出補(bǔ)充申請(qǐng)、備案或者在年度報(bào)告中提交。
已批準(zhǔn)上市的中藥、化藥、生物制品變更輔料可分別參照《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，這些指導(dǎo)原則對(duì)制劑變更輔料種類、用量、供應(yīng)商、技術(shù)等級(jí)等作了規(guī)定，包括變更分類及需要開(kāi)展的研究驗(yàn)證工作等內(nèi)容。
二、美國(guó)藥用輔料藥品主文件登記制度關(guān)鍵要素
輔料DMF登記范圍。美國(guó)對(duì)輔料實(shí)施藥品主文件（DMF）的登記范圍包括賦形劑、著色劑、矯味劑、香精或生產(chǎn)它們所用的原材料。輔料DMF登記通常僅適用于《美國(guó)藥典/國(guó)家處方集》或者相關(guān)法規(guī)中未包含其化學(xué)、制造與控制（CMC）和安全性信息的輔料，即主要適用于新型輔料。根據(jù)FDA《藥用輔料非臨床安全性評(píng)價(jià)研究指南》中的定義，現(xiàn)有的安全性數(shù)據(jù)無(wú)法完全證明該輔料在擬定的暴露水平、暴露時(shí)間或給藥途徑方面的安全性時(shí)，該輔料即為新輔料。
DMF登記主體。DMF的登記主體為DMF持有人，持有人可以為個(gè)人、合伙企業(yè)、公司和協(xié)會(huì)。FDA建議DMF持有人為該產(chǎn)品的生產(chǎn)企業(yè)，如不是生產(chǎn)企業(yè)，須在DMF中承諾由DMF持有人對(duì)該產(chǎn)品的生產(chǎn)負(fù)全部責(zé)任。境外DMF持有人可委托在美國(guó)的代理人辦理DMF登記，代理人應(yīng)熟悉FDA法規(guī)、指南及相關(guān)程序。
輔料DMF登記資料要求。DMF登記資料包含遞交信、行政信息和技術(shù)資料。Ⅳ型輔料DMF以eCTD方式申報(bào)，CMC研究資料在模塊三中提交，其中對(duì)于單一成分輔料，按照《ICH M4Q：The CTD—質(zhì)量》中“3.2.S原料藥”部分的格式要求提交CMC技術(shù)資料；對(duì)于混合輔料，則按照《ICH M4Q：The CTD—質(zhì)量》中“3.2.P制劑”部分的格式要求提交CMC技術(shù)資料。對(duì)于非臨床研究資料，可在模塊四中提交。
DMF行政審查。CDER下屬的藥品質(zhì)量辦公室（OPQ）中的DMF職員負(fù)責(zé)DMF的行政審查。審查其格式和內(nèi)容是否符合規(guī)定的最基本要求，如行政審查通過(guò)，藥品質(zhì)量辦公室（OPQ）將向持有人發(fā)送通知信。通知信中，應(yīng)告知持有人DMF序號(hào)、類型和主題，并提醒持有人的責(zé)任。此時(shí)該DMF的狀態(tài)變?yōu)锳，可以被制劑申請(qǐng)人參考；如果行政審查不合格，則向持有人發(fā)送行政歸檔缺陷信告知持有人缺失的信息，持有人對(duì)其作出完整回復(fù)之后，藥品質(zhì)量辦公室向持有人發(fā)送通知信，該DMF的狀態(tài)也變?yōu)锳，可以被申請(qǐng)人參考。
通過(guò)行政審查并向持有人發(fā)送通知信后，F(xiàn)DA將在DMF網(wǎng)頁(yè)中的DMF列表中公布DMF的序號(hào)、類型、狀態(tài)、持有者名稱、主題等信息。DMF持有人應(yīng)在初次提交申請(qǐng)的周年日提交年度報(bào)告。持有人36個(gè)月不提交年度更新報(bào)告時(shí)，F(xiàn)DA將向其發(fā)送逾期通知信（ONLs），持有人在收到之日起90天內(nèi)不提交年度報(bào)告，DMF將被關(guān)閉而變?yōu)镮狀態(tài)。
DMF技術(shù)審評(píng)。制劑申請(qǐng)人在提交制劑申請(qǐng)時(shí)，必須得到DMF持有人的授權(quán)。DMF持有人須向其DMF中補(bǔ)充提交授權(quán)信，授權(quán)FDA對(duì)該DMF進(jìn)行技術(shù)審評(píng)；還須向制劑申請(qǐng)人發(fā)送授權(quán)信的副本，授權(quán)其參考該DMF，收到授權(quán)信副本后，制劑申請(qǐng)人可將其作為制劑申請(qǐng)材料的一部分。DMF持有人對(duì)其A狀態(tài)的DMF按上述程序授權(quán)后，F(xiàn)DA藥品質(zhì)量辦公室（OPQ）即可對(duì)其與制劑進(jìn)行關(guān)聯(lián)審評(píng)，關(guān)聯(lián)審評(píng)過(guò)程中，審評(píng)人員發(fā)現(xiàn)DMF存在缺陷的，則將需要完善的詳細(xì)內(nèi)容告知DMF持有人，同時(shí)告知制劑申請(qǐng)人關(guān)聯(lián)DMF存在缺陷，但是不告知其DMF缺陷的細(xì)節(jié)，DMF持有人收到缺陷通知后，應(yīng)提交補(bǔ)充資料。
三、對(duì)完善我國(guó)藥用輔料管理制度的思考
經(jīng)過(guò)近些年藥監(jiān)部門(mén)的積極探索和業(yè)界的共同努力，我國(guó)已基本建立起較為完善的輔料關(guān)聯(lián)審評(píng)制度，經(jīng)過(guò)與美國(guó)實(shí)施幾十年的DMF登記制度對(duì)比發(fā)現(xiàn)（詳見(jiàn)表1），我國(guó)關(guān)聯(lián)審評(píng)制度的核心要素與美國(guó)DMF登記制度基本一致，但實(shí)踐中FDA建議由生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行登記；我國(guó)的輔料的完整性審查、技術(shù)審評(píng)與美國(guó)DMF的行政審查、技術(shù)審評(píng)流程與內(nèi)涵也基本一致；在變更管理上，中美均以制劑申請(qǐng)人為責(zé)任主體評(píng)估輔料變更的影響程度并提交相應(yīng)的監(jiān)管申請(qǐng)。
但經(jīng)對(duì)比也不難發(fā)現(xiàn)，首先，我國(guó)藥用輔料關(guān)聯(lián)審評(píng)制在登記范圍方面明顯大于美國(guó)DMF制度要求的登記范圍；其次，我國(guó)藥用輔料登記狀態(tài)的內(nèi)涵與美國(guó)不盡相同，由此導(dǎo)致制劑上市許可持有人和輔料登記企業(yè)仍然難以擺脫輔料注冊(cè)審批制下形成的觀念，不利于促進(jìn)行業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展；另外，由于登記狀態(tài)的內(nèi)涵導(dǎo)致制劑變更輔料的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)方面也過(guò)于依據(jù)輔料的狀態(tài)登記而非實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)程度。本文據(jù)此對(duì)完善我國(guó)藥用輔料管理制度提出以下幾點(diǎn)思考。
以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的管理理念有待深入貫徹。我國(guó)當(dāng)前的關(guān)聯(lián)審評(píng)制度在一定程度上也體現(xiàn)了以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的管理理念，比如在登記范圍方面：56號(hào)公告規(guī)定已在食品、藥品中長(zhǎng)期使用且安全性得到認(rèn)可的藥用輔料可不進(jìn)行登記，由制劑申請(qǐng)人在制劑申請(qǐng)中列明產(chǎn)品清單和基本信息，同時(shí)也公布了《免登記的藥用輔料產(chǎn)品目錄》。《藥包材藥用輔料關(guān)聯(lián)審評(píng)審批政策解讀（一）》規(guī)定制劑臨床試驗(yàn)申請(qǐng)階段，除境內(nèi)外上市制劑中未使用過(guò)的藥用輔料，均不需登記。其他情況下輔料均應(yīng)登記。
對(duì)比之下，美國(guó)DMF登記主要適用于安全性尚未得到確證的新型輔料，《美國(guó)藥典/國(guó)家處方集》已收載的輔料通常不需要登記，因此真正需要登記，需要FDA關(guān)聯(lián)審評(píng)的輔料數(shù)量并不多。這不僅有利于減輕業(yè)界的負(fù)擔(dān)，更節(jié)約了審評(píng)資源，充分體現(xiàn)了以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的審評(píng)理念。為了進(jìn)一步深化“放管服”的改革，在輔料管理中深入貫徹以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的理念，在已有56號(hào)公告附件3的基礎(chǔ)上，后續(xù)可考慮對(duì)于美國(guó)藥典、歐洲藥典、日本藥典、英國(guó)藥典和中國(guó)藥典等藥品監(jiān)管成熟的國(guó)家或地區(qū)的藥典收載，已在藥品中長(zhǎng)期使用的，安全性得到確證的藥用輔料進(jìn)一步豁免登記。
登記狀態(tài)的意義有待進(jìn)一步澄清。我國(guó)登記平臺(tái)中藥用輔料的標(biāo)識(shí)狀態(tài)分為A和I，A表示與制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)通過(guò)，已有制劑企業(yè)使用該輔料，I表示未通過(guò)關(guān)聯(lián)審評(píng)或尚未與制劑進(jìn)行關(guān)聯(lián)。由于受多年以來(lái)注冊(cè)審批制度的觀念影響，部分制劑企業(yè)和輔料企業(yè)認(rèn)為標(biāo)記為A的產(chǎn)品為已批準(zhǔn)上市的輔料，標(biāo)記為I的產(chǎn)品為未批準(zhǔn)上市的輔料，制劑企業(yè)在選擇輔料供應(yīng)商時(shí)，將已標(biāo)記為A的輔料等同于改革前獲得注冊(cè)證的輔料，認(rèn)為不需再進(jìn)行關(guān)聯(lián)審評(píng)，因此傾向于選擇已標(biāo)記為A的輔料而忽視制劑所需輔料的要求。另一方面，輔料企業(yè)為了其輔料狀態(tài)由I變?yōu)锳，只能尋求愿意配合申報(bào)制劑申請(qǐng)的企業(yè)進(jìn)行合作，輔料企業(yè)在一定程度上處于被動(dòng)地位。這不僅不利于促進(jìn)輔料行業(yè)的技術(shù)創(chuàng)新，也不利于制劑企業(yè)科學(xué)合理地選擇真正符合藥用要求的輔料。
與此前的注冊(cè)審評(píng)制相比，關(guān)聯(lián)審評(píng)制度真正的內(nèi)涵是將藥用輔料的審評(píng)與關(guān)聯(lián)制劑的需求相聯(lián)系，已經(jīng)與某一制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)通過(guò)標(biāo)識(shí)為A，僅表示該輔料適用于該特定制劑，后續(xù)若該輔料用于不同的劑型、不同的產(chǎn)品，仍有可能需要重新審評(píng)其適用性。美國(guó)輔料DMF狀態(tài)為A僅表示該輔料通過(guò)行政審查且按時(shí)遞交年度報(bào)告，后續(xù)可參照國(guó)外經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)一步將A狀態(tài)的意義明確為企業(yè)進(jìn)行維護(hù)的輔料，而不再與審評(píng)情況掛鉤，制劑企業(yè)選擇輔料完全通過(guò)供應(yīng)商審計(jì)、自主評(píng)估對(duì)于制劑產(chǎn)品的適用性等市場(chǎng)手段完成，這樣更有利于強(qiáng)化制劑企業(yè)保證輔料質(zhì)量的責(zé)任主體意識(shí)，也更有利于促進(jìn)輔料行業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展。
輔料的變更管理可進(jìn)一步優(yōu)化。當(dāng)前我國(guó)已上市藥品變更指導(dǎo)原則中將變更后的輔料登記狀態(tài)作為判斷制劑變更類別的重要依據(jù)，如變更后的輔料狀態(tài)登記為I，則統(tǒng)一按照重大變更管理，需向藥審中心提出補(bǔ)充申請(qǐng)。在輔料取消行政許可的背景下，建議制劑變更輔料的變更分類更加回歸科學(xué)本質(zhì)，依據(jù)變更輔料的實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)程度判斷制劑的變更類別。如普通口服固體制劑變更輔料的供應(yīng)商，但是輔料的技術(shù)等級(jí)不變，輔料的質(zhì)量不降低本身屬于微小變更，若僅因?yàn)樽兏蟮妮o料狀態(tài)為I尚未有制劑使用則將該變更升級(jí)為重大變更，不符合以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的管理理念。制劑變更輔料依然應(yīng)基于科學(xué)、基于變更可能產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)高低來(lái)進(jìn)行管理，不宜簡(jiǎn)單地以登記狀態(tài)作為劃分依據(jù)。
藥用輔料關(guān)聯(lián)審評(píng)制度是2015年以來(lái)藥品審評(píng)審批制度改革推出的一項(xiàng)重要制度設(shè)計(jì)，通過(guò)藥監(jiān)部門(mén)的積極探索和業(yè)界的共同努力，我國(guó)輔料關(guān)聯(lián)審評(píng)制度各環(huán)節(jié)要素已基本完備，這對(duì)于提升審評(píng)審批效率，釋放產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新活力，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展起到重要的激勵(lì)作用，后續(xù)相關(guān)各方應(yīng)進(jìn)一步擺脫輔料注冊(cè)審批制度下形成的路徑依賴，制劑上市許可持有人與輔料企業(yè)應(yīng)圍繞關(guān)聯(lián)審評(píng)制度的內(nèi)涵建立一種更加不依賴于“強(qiáng)監(jiān)管”的契約關(guān)系，讓市場(chǎng)在資源配置中起決定性作用。
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
