在2022年11月，由RDPAC 的藥學團隊對中美歐藥學技術指導原則和指南進行了調(diào)研與對比，總結(jié)分析了中美歐指南的標準差異及實施情況差異，采用了主題詞及分類方式、深度對比、報告撰寫和定稿流程，最后呈現(xiàn)研究報告，給到藥審中心參考。
隨著全球同步研發(fā)理念的推進，創(chuàng)新藥的全球申報也逐漸變得同步，符合我國新注冊管理 辦法全球新注冊分類的申報也逐漸增多。同時，工藝驗證是產(chǎn)品工藝生命周期中的重要環(huán)節(jié)， 充分全面的工藝驗證對保障產(chǎn)品安全有效質(zhì)量可控必不可少。我國藥品相關管理法規(guī)、GMP 中產(chǎn)品生產(chǎn)工藝驗證的要求，與 ICH 主要國家監(jiān)管趨同。
但是對比歐美日等國家及我國對工藝驗證批次生產(chǎn)完成時間、上市許可申報資料要求等可 見，我國要求工藝驗證批次的生產(chǎn)發(fā)生在上市申請前，工藝驗證方案及報告，兩者均作為注冊 申報資料的一部分。工藝驗證完成時間點，何時遞交及遞交內(nèi)容等，影響了全球同步研發(fā)。
為保證境外生產(chǎn)藥品在境內(nèi)外的同步亦或首先申報和獲批，建議在相關指南中，或在問與 答(Q&A)等，或在相關培訓中，對在上市申請中，適當減免對于部分區(qū)域性文件(例如驗證報告， 批記錄等)的要求，在批準后隨年報遞交或在檢查時重點確認?；蛘甙l(fā)布工藝驗證相關管理文 件，統(tǒng)一不同法規(guī)中對工藝驗證的要求，應用 ICHQ8-11 主要概念和引入“連續(xù)工藝驗證確認” 的概念，并相應的調(diào)整遞交文件的要求。
中國及歐美現(xiàn)行法規(guī)文件對比：
對比歐美日等國家及我國對工藝驗證批次生產(chǎn)完成時間、上市許可申報資料要求等，我國要求工藝驗證批次的生產(chǎn)發(fā)生在上市申請前，工藝驗證方案及報告，兩者均作為注冊申報資料的一部分。
如表格 3 的指南比對的結(jié)果，中國缺少 EMA 的成品工藝驗證指南 - 監(jiān)管文件中提供的信 息和數(shù)據(jù)(Guideline on process validation for finished products-information and data to be provided in regulatory submissions)和生產(chǎn)生物技術活性物質(zhì)的工藝驗證和監(jiān)管提交文 件 中 提 供 數(shù) 據(jù) 的 指 南(Process validation for the manufacture of biotechnology-derived active substances and data to be provided in the regulatory)，所以驗證信息的遞交期待和原液的驗證具體要求不清晰。
根據(jù)《生物制品注冊受理審查指南》法規(guī)，產(chǎn)品上市申報時，被要求提供如工藝驗證方案和報告，批記錄 / 檢驗記錄，分析方法驗證報告，穩(wěn)定性圖譜等。但參考境外的要求，對某些產(chǎn)品上述部分研究并未要求開展且對審評的參考價值有限，尤其工藝驗證報告。而且根據(jù) ICH 的協(xié)調(diào)結(jié)果，目前提供的 CTD 資料，以及在模塊一中遞交的“生產(chǎn)工藝信息表”及“藥 品注冊標準”，已基本包含國際公認的產(chǎn)品上市審評所需信息。
比如，歐洲指南指出小規(guī)模研究可用于工藝驗證的不同研究，并說明可以考慮小規(guī)模研究的情況(例如瀝濾物和下游工藝研究等等)，同時，明確提出多場地生產(chǎn)(Multifacility production)必須注意的原則與要求。
1. 基本概念和術語比對:
1)美國術語不同，將 Process Design 也包括在 Process validation 下，并在內(nèi)容和理念上強調(diào)了各個階段的相互關系。歐洲和中國基本理念相同，雖然都有研發(fā)設計理念(ICH Q8)， 但是都沒放在確認和驗證概念下。在實踐層面，可能歐美在研發(fā)階段工作更全面，而我國對工藝驗證(FDA 第二階段)相對監(jiān)管期待更高。
在藥品全生命周期的理念及我國倡導創(chuàng)新的需求下，F(xiàn)DA 對驗證三階段的明確描述，更加值得借鑒。
2)歐洲明確提出工藝驗證有傳統(tǒng)工藝驗證，連續(xù)工藝確認(Continuous process verification)和混合方式，美國沒有明確提出概念以區(qū)分不同的驗證方式(注美國術語 continuous process verification 與歐洲的內(nèi)涵不同，是第三階段，詳見下表，但是文字描述 上也有提出了工藝驗證(FDA 術語 PPQ)的不同方式，比如 PAT 的驗證不同。
鑒于連續(xù)工藝確認和持續(xù)深入的研發(fā)(Q8)以及連續(xù)生產(chǎn)(Q13)等存在內(nèi)在聯(lián)系，歐洲方式更加值得借鑒。
3)歐美都明確提出了驗證和 ICH Q8, 9, 10, 11 概念的一致。
2. 其他
通過比對發(fā)現(xiàn)我國的 GMP 附錄確認和驗證與 EU GMP Annex 15 高度協(xié)調(diào)但是有一些基本原則(principle 和 general 部分)沒有明確表述。比如對于驗證批次的問題，中歐都是基于風險至少三批，但是歐洲在工藝驗證的一般原則部分明確提出可以使用括號法，并說明可以考慮 括號法的情況。具體各個部分的詳細內(nèi)容，見表格 4。
中國現(xiàn)存在的問題：
1. 盡管 NMPA 已公告推薦適用 ICH Q8~11 ，但其概念和原則尚未在驗證領域中得以良好實施。比如:
1)Q8, 11 基于質(zhì)量源于設計(QbD)，研發(fā)階段工作的監(jiān)管期待需明確，要求需強化。
2)Q10 基于全生命周期的理念，明確研發(fā)對驗證的影響以及兩者之間的銜接。
3)Q9 明確基于風險的驗證工作。
2. 潛在由于以上理念的實施和監(jiān)管期待不明確，我國對于驗證的要求傾向于一刀切，而無法基于產(chǎn)品和工藝的風險來進行，可能無法具有監(jiān)管的靈活性。比如:
1)驗證都要在注冊遞交前完成，而歐美低風險產(chǎn)品和工藝可在上市前完成。(詳見表格 5)
2)批次數(shù)量基于風險可以使用括號法等(詳見表格 6)
3. 我國對傳統(tǒng)工藝驗證的要求較為充分，但是替代方式(連續(xù)工藝確認，EU 概念 continuous process verification)沒有描述。傳統(tǒng)工藝驗證的替代方式，主要應用于連續(xù)生產(chǎn)包括相關的 PAT(Process Analytical Technology)和 RTRT(Real Time Release Test)。缺乏相關指南，對我國未來新技術的應用可能產(chǎn)生一定影響。國外要求描述(詳見表格 7)。
表格 7 連續(xù)工藝確認的概念和描述
• 制定新指南可以給工業(yè)界和監(jiān)管機構帶來的益處
第一、全面深入落實 ICH 的基本概念，強化產(chǎn)品開發(fā)階段，強化 QbD 理念，將基于風險和全生命周期的理念真正貫穿于產(chǎn)品開發(fā)到驗證，到驗證狀態(tài)的維護(FDA 的階段一、二、三)。 從而從根本上保證了產(chǎn)品質(zhì)量，提高了行業(yè)的質(zhì)量管理水平。
第二、在此基礎上，監(jiān)管基于風險而具有一定靈活性成為了可能。在靈活的監(jiān)管下，產(chǎn)業(yè)發(fā)展得到了促進，產(chǎn)品更快上市，利于患者及時快速穩(wěn)定獲得高質(zhì)量的產(chǎn)品。依據(jù)產(chǎn)品類別和 生產(chǎn)工藝的風險情況，對工藝驗證的完成時間點和遞交信息，進行差異化管理，也成為了可能， 更加快速的讓產(chǎn)品惠及患者也成為了可能。
第三、國際協(xié)調(diào)有利于產(chǎn)品的同步研發(fā)，同步在中國上市。同時也有利于中國行業(yè)進一步 加入國際供應鏈，參與國際競爭。
• 相關的國內(nèi)監(jiān)管法規(guī) :
《注冊管理辦法》第三十四條申請人在完成支持藥品上市注冊的藥學、藥理毒理學和藥物 臨床試驗等研究，確定質(zhì)量標準，完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證，并做好接受藥品注冊核查檢驗 的準備后，提出藥品上市許可申請，按照申報資料要求提交相關研究資料。
建議：
如果我國的工藝驗證要求和監(jiān)管期待與國際普遍實踐存在差異，比如，全球工藝驗證尚未完成，歐美已接受遞交而我國遞交要等到工藝驗證之后，那么這將潛在影響創(chuàng)新藥的全球同步研發(fā)，并造成全球新的創(chuàng)新藥在我國同步上市的可能性降低，影響全球新的創(chuàng)新藥在中國上市，惠及中國患者。所以建議出臺相關文件細化以下要求:
1. 檢查部門針對 ICH Q8、9、10、11 原則在工藝驗證領域的落實應用，強化的研發(fā)方式 (Enhanced approach)驗證的替代方法等，給與明確指導。
2. 細化監(jiān)管要求。建議內(nèi)容包括，基于產(chǎn)品類別和工藝判定風險的基本原則;依據(jù)風險 確定工藝驗證完成時間和遞交信息的具體要求;括號法的應用等。
3. 為保證及時將藥品惠及中國患者，建議在產(chǎn)品上市申報及某些變更申請時，免除或優(yōu)化工藝驗證相關資料的申報要求?？筛鶕?jù)需要在年報或藥品現(xiàn)場檢查時提供?；蛘咴谏鲜猩陥髸r要 求遞交工藝驗證方案，批準后按年報或按承諾時間遞交報告。
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