強制降解試驗也稱為強力試驗，是系統(tǒng)穩(wěn)定性研究的一部分，即根據(jù)原料藥或制劑產(chǎn)品的性質(zhì)及劑型特點，通過人為設(shè)置較為強烈的條件（如高溫、酸、堿、氧化、光照或高濕等）使原料藥或制劑產(chǎn)品發(fā)生一定程度（5%~20%）的降解。
二、強制降解試驗開展的作用與意義
（1）強制降解試驗是建立穩(wěn)定性指示的分析方法的不可或缺的重要手段，通過強制降解試驗可以快速獲得幾乎所有潛在雜質(zhì)，配合峰純度考察，可以最大限度的確保方法專屬性，避免后期方法因?qū)傩栽斐傻淖兏霸衮炞C。
（2）在研發(fā)初期進行強制降解試驗有助于確定潛在的降解產(chǎn)物，并進一步了解產(chǎn)品的降解途徑和分子內(nèi)在穩(wěn)定性，可以為設(shè)計符合監(jiān)管要求的穩(wěn)定性計劃提供重要支撐同時還可以為包裝、貯藏條件以及處方工藝的選擇提供支持。
三、降解條件設(shè)置
強制降解條件主要包括高溫、光照、酸/堿水解、氧化對于易吸濕的樣品還應(yīng)考慮高濕的影響。
表1 強制降解條件類型、原理及參數(shù)設(shè)置
強制降解試驗的終點是使樣品在個降解條件下均有一定程度的降解，降解雜質(zhì)得到充分暴露。對于全新的化合物，降解條件不是一蹴而就的，需要先做預(yù)降解對化合物在不同條件下的穩(wěn)定性有大致的判斷，然后再根據(jù)預(yù)降解結(jié)果對降解條件進行調(diào)整，最后在方法學(xué)驗證開始之前開展正式強制降解試驗。
四、強制降解試驗應(yīng)考察項目
一般在強制降解試驗中應(yīng)考察主峰及雜質(zhì)與相鄰組分的分離度、考察主峰及雜質(zhì)的峰純度、計算質(zhì)量守恒并做初步雜質(zhì)譜研究。強制降解試驗的試驗報告中應(yīng)包含下表的結(jié)果。
表2 強制降解試驗考察項目匯總
分離度：分離度是專屬性的體現(xiàn)，降解雜質(zhì)與已知雜質(zhì)及主峰應(yīng)基線分離，分離度至少1.5。
峰純度：峰純度是專屬性的補充考察，主要降解雜質(zhì)及主峰的峰純度應(yīng)符合要求。
質(zhì)量守恒：質(zhì)量守恒是建立穩(wěn)定性指示分析方法的重要指標(biāo)，一般認(rèn)為質(zhì)量守恒在90%~110%之間認(rèn)為是對有關(guān)物質(zhì)評估無顯著影響的，誤差主要來源于儀器、操作、校正因子、積分設(shè)置等。
新增雜質(zhì)統(tǒng)計及雜質(zhì)譜分析：應(yīng)統(tǒng)計各降解條件下的主要新增雜質(zhì)，必要時采用液質(zhì)聯(lián)用法確定雜質(zhì)分子量，并通過結(jié)構(gòu)特征推測降解雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)。下圖（圖譜來源于文獻5）是替格瑞洛強制降解試驗的雜質(zhì)譜研究結(jié)果。
五、強制降解試驗結(jié)果的提示作用
六、強制降解試驗的常見問題
降解程度不足怎么辦？
強制降解試驗要求主成分降解5%~20%之間，但是在實際的操作過程中某些化合物在較為劇烈的條件下仍無法滿足降解需求，這時候其實沒有必要再繼續(xù)增加條件的苛刻性了，因為降解的目的是想了解潛在的降解途徑，用于指導(dǎo)穩(wěn)定性放置條件的設(shè)計或者分析方法的開發(fā)，對于在劇烈條件下仍不會產(chǎn)生的雜質(zhì)可以不作為考察對象了。
降解后質(zhì)量不守恒怎么辦？
七、小結(jié)
在新藥研發(fā)過程中合理設(shè)計強制降解試驗是QbD理念具體實施的一部分，強制降解試驗不僅是確保分析方法專屬性的手段，還可以為合成工藝選擇和處方開發(fā)提供依據(jù)。
所以，強制降解試驗不是照葫蘆畫瓢或套用固定經(jīng)驗?zāi)Ｊ降臋C械勞動，而是需要質(zhì)量研究人員精心設(shè)計，并最大限度挖掘在其中所能獲得的關(guān)于穩(wěn)定性及降解機制的信息，助力合成、制劑等學(xué)科工作順利進展。
參考文獻：
[1] FDA Perspectives： Scientific Considerations of Forced Degradation Studies in ANDA Submissions,2012,36(5),73-80
[2] ICH Q1A /Q1B
[3] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局．化學(xué)藥物(原料藥和制劑)穩(wěn)定 性研究技術(shù)指導(dǎo)原則。
[4] 淺談化學(xué)藥物強制降解試驗的設(shè)計與開展，中國新藥雜質(zhì)，2019,28（20）
[5] 基于AQbD 理念的替格瑞洛原料藥雜質(zhì)研究與質(zhì)量控制，P29
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