美國 FDA 于 3 月 11 日發(fā)布“早期阿爾茨海默?。褐委?a href="http://www.bowken.cn/search/q-%E8%8D%AF%E7%89%A9.html">藥物的研發(fā)”修訂指南草案，描述了 FDA 目前關于使用生物標志物來選擇患有早期阿爾茨海默病參與者參加試驗的想法。
該指南草案是 FDA 于 2018 年 2 月發(fā)布草案的修訂版，是為考慮開發(fā)用于患者發(fā)展為明顯癡呆之前的散發(fā)性阿爾茨海默?。ˋD）階段的藥物申辦人編寫的指南文件。FDA 重新組織了最新版本的指南，以承認 AD 藥物開發(fā)格局的變化。
FDA 表示，“此次修訂描述了 FDA 目前的想法，包括：使用生物標志物來選擇早期 AD 參與者參加試驗，選擇早期 AD 臨床試驗的結(jié)局指標，以及利用對 AD 特征性病理生理變化的影響支持這些人群的批準。”
在 2018 年指南草案中，F(xiàn)DA 指出“疾病的生物標志物證據(jù)將在早期 AD 試驗中可靠地識別患者方面發(fā)揮作用。”FDA 對指南草案的最新修訂改變了這種措辭，F(xiàn)DA 表示，現(xiàn)在“預期疾病的生物標志物證據(jù)將為早期 AD 試驗中的受試者建立可靠的診斷。”
關于結(jié)局測量的一般部分在最新修訂版中已更改，現(xiàn)在納入了最初在 2018 年指南草案背景部分中的有關共同主要終點和認知的使用的描述。結(jié)局測量部分包括描述臨床終點、事件時間分析和替代終點的小結(jié)。關于具體 AD 疾病階段的小結(jié)最初是 2018 年指南草案結(jié)局部分的主要焦點，現(xiàn)已移至指南末尾的新小結(jié)中，其中包括早期 AD 階段的考慮因素，并且基本保持不變。
雖然最新修訂版指出，由認知和功能測量組成的共同主要終點仍然適用于 3 期及以上疾病的 AD 患者，但 FDA 承認，“由于在疾病的早期階段沒有出現(xiàn)認知和功能缺陷，因此可能需要更長的時間才能確定在早期 AD 中具有臨床意義的治療效果。”FDA 還指出，評價工具可能不夠靈敏，無法檢測這些變化。
FDA 表示，“FDA 可能會考慮其它方法，包括基于認知評價的終點或替代終點，這可能允許縮短作為在 AD 早期階段批準基礎的試驗持續(xù)時間。”
FDA 認為多項單獨測試中的類似結(jié)果增加可以說服 FDA 上市批準。對于早期階段的 AD 患者，“FDA 將考慮強有力的理由，即，考慮到影響的大小和研究結(jié)果的統(tǒng)計穩(wěn)健性，通過敏感的神經(jīng)心理學測試評價僅認知方面的說服作用可能為上市批準提供充分的支持。”FDA 指出，研究結(jié)果的說服力包括效果的大小和穩(wěn)健性。“在多個單獨的測試中證明的推定獲益效果的模式”對于支持上市批準來說，比通過單個未經(jīng)證實的神經(jīng)學效果的結(jié)果更有說服力。
FDA 在指南中還指出，“在沒有有意義的功能改變來支持傳統(tǒng)或加速批準的情況下，對認知結(jié)局測量的影響是否能夠提供有效性證據(jù)，需要與 FDA 進行詳細討論。”但，在相對短期評價的試驗中，例如，旨在治療 AD 癥狀的藥物的試驗，對不確定獨立臨床意義的神經(jīng)心理學表現(xiàn)敏感性指標的影響（例如，單詞列表回憶測試）在缺乏有意義的功能獲益的情況下，通常無法全面發(fā)現(xiàn)有效性。
FDA 最新版本的指南草案還包含關于替代終點的新部分，指出替代終點的可接受性取決于疾病階段、試驗人群、作用機制和當前治療可用性等因素。
FDA 指出，“考慮使用生物標志物作為主要效果衡量標準的申辦人應在開發(fā)初期與 FDA 討論他們的計劃。一般來說，即使是將加速批準作為初始批準途徑，臨床結(jié)局評價也應包含在早期 AD 的臨床試驗中，以評價早期臨床變化，這些變化可能為生物標志物上觀察到的變化提供支持。”
對于 AD 1 期，跨多個生物標志物的治療效果模式將使推定效果在支持上市批準方面更有說服力，就像在多個單獨的神經(jīng)心理學測試中看到的模式一樣。FDA 表示，“對生物標志物的影響是否會支持加速批準，需要與 FDA 進行詳細討論，包括隨后確證臨床獲益的計劃。”
FDA 表示，針對多項神經(jīng)心理學測試的治療效果模式的相同方法將適用于包括 2 期和 3 期疾病患者的試驗。“人們普遍預計，對認知測量的這種影響將得到對 AD 特征性病理生理變化的類似說服力影響的支持。在功能沒有發(fā)生有意義的變化的情況下，對認知結(jié)局測量的影響是會支持傳統(tǒng)批準還是加速批準，需要與 FDA 進行詳細討論。”
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