外周神經(jīng)損傷修復的技術(shù)路線
外周神經(jīng)損傷發(fā)生后，軸突具有一定的再生能力，通過特定的方法使受損神經(jīng)與遠端組織重新建立突觸聯(lián)系，并提供適當?shù)姆椒ù龠M軸突再生從而加速其修復。外周神經(jīng)系統(tǒng)修復的方法很多，目前主要有外科治療，包括常規(guī)縫合、神經(jīng)移植、神經(jīng)移位等；非外科輔助治療，包括干細胞移植、神經(jīng)營養(yǎng)因子（neurotrophin，NT）、新型材料、生物電刺激等，如圖所示。
圖 周圍神經(jīng)損傷后再生與修復的潛在方法1
（1）常規(guī)縫合
周圍神經(jīng)損傷后，在沒有神經(jīng)缺損的情況下可以通過顯微外科手術(shù)進行神經(jīng)外膜縫合/束膜縫合，這也是無缺損情況下的首選治療方案。
目前常用的神經(jīng)縫合方式是神經(jīng)外膜縫合和神經(jīng)束膜縫合2，在此基礎(chǔ)上形成了神經(jīng)外膜 + 束膜縫合法。不同縫合方式的選擇需要根據(jù)神經(jīng)損傷的部位、時間、有無神經(jīng)缺損的情況綜合考慮，以達到最佳的治療效果，從而改善患者的預后。
① 神經(jīng)兩端應(yīng)于無張力下縫合，在有張力下縫合神經(jīng)是危險的，因為在有張力下縫合神經(jīng)外膜易造成縫合口處形成空隙，瘢痕形成，影響神經(jīng)再生?；蛲饽け凰浩疲窠?jīng)束散開，再生神經(jīng)易穿越縫合口裂隙，形成膨大的假性神經(jīng)瘤，此外在有張力的情況下縫合神經(jīng)，將影響神經(jīng)的血液循環(huán)，如圖所示。
圖 神經(jīng)縫合常見的錯誤（上：神經(jīng)對合粗糙，縫線過粗；中：神經(jīng)外膜上的血管未精確對合，神經(jīng)束外露；下：神經(jīng)在有張力下縫合神經(jīng)外膜，其內(nèi)的神經(jīng)束向兩端回縮，神經(jīng)斷端間形成問隙）
② 減少神經(jīng)斷端的縫線，神經(jīng)縫線過多將引起異物反應(yīng)，使瘢痕組織增生，縫合的要求以神經(jīng)或神經(jīng)束對合良好為準，不應(yīng)過密。
③ 神經(jīng)縫合需處置于血液循環(huán)良好的軟組織基床中，尤其是長段神經(jīng)處于游離狀態(tài)作縫合或進行游離神經(jīng)移植，神經(jīng)的血液來源依賴于周圍軟組織基床，小部分來源于兩端神經(jīng)組織。
（4）精確對合神經(jīng)束，縫合時損傷神經(jīng)的近遠端神經(jīng)束，必需做到精確對合，才能保證近端的神經(jīng)纖維有效地、數(shù)目盡可能多地向遠端神經(jīng)內(nèi)膜管生長。由于神經(jīng)下內(nèi)的支持組織占神經(jīng)干截面30%~70%，只有神經(jīng)束的精確對合才能保證這一點。
（2）神經(jīng)移植
當周圍神經(jīng)損傷后存在缺損，不能實現(xiàn)無張力縫合，因此可選擇神經(jīng)移植的方法，神經(jīng)移植術(shù)包括自體神經(jīng)移植術(shù)、異體神經(jīng)移植術(shù)【有文獻提到510（k）一般5cm以上的神經(jīng)缺損會選擇自體神經(jīng)移植】。
自體神經(jīng)移植是治療周圍神經(jīng)長段缺損的首選方法，其主要是以感覺和運動相對次要的周圍神經(jīng)為原料，切取并移植到神經(jīng)缺損處行斷端吻合修復周圍神經(jīng)缺損。但是在實際操作過程中，自體神經(jīng)移植面臨諸多問題，如自體神經(jīng)移植體來源極少，無法滿足長段神經(jīng)缺損的需求，并且所切取的神經(jīng)多為感覺神經(jīng)，很難與修復神經(jīng)內(nèi)部結(jié)構(gòu)相匹配，極易引發(fā)供體區(qū)神經(jīng)瘤的形成和感覺、運動功能的喪失；同時由于存在 2 個吻合口，進一步增加了神經(jīng)再生的難度，影響神經(jīng)功能的恢復3。
異體神經(jīng)移植相比于自體神經(jīng)移植來講具有神經(jīng)來源充足這一最大的優(yōu)勢，但如何抑制移植后的免疫排斥反應(yīng)是其面臨的最大的問題，研究證明引起免疫排斥反應(yīng)的主要物質(zhì)是施旺細胞和髓鞘成分，為了去除這些物質(zhì)減少免疫排斥反應(yīng)，最經(jīng)典的方法是化學去細胞法，有實驗表明此法可以將許旺細胞和髓鞘成分全部清除，達到降低異體移植神經(jīng)引起免疫排斥反應(yīng)的目的。通過化學去細胞可以明顯降低其抗原性，但是仍然保留引導神經(jīng)再生的功能，臨床應(yīng)用較多，效果良好。
（3）人工神經(jīng)導管4
人工神經(jīng)導管是目前常見的治療方案，其作為軸突引導通道，可以連接被切斷的神經(jīng)的間隙，以促進神經(jīng)元的重新連接。此外，神經(jīng)導管可以作為外部環(huán)境的物理屏障和再生軸突穿過間隙損傷的物理引導，同時還能夠保留受損神經(jīng)殘端分泌的自然釋放的神經(jīng)生長因子，并減少瘢痕組織形成成纖維細胞對損傷部位的侵襲。
人工神經(jīng)導管其在材料上需要滿足以下要求：①滲透性，在導管血管化之前，營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣需要擴散到周圍神經(jīng)損傷后修復部位來確保支持細胞的活性；②相容性，人工神經(jīng)導管應(yīng)具有良好的組織相容性，避免對周圍組織和軸突再生造成機械損傷；③腫脹，局部腫脹可能會阻塞管道，阻礙管道內(nèi)的神經(jīng)再生，或者直接損傷管道中再生的神經(jīng)；④降解性，理想的人工神經(jīng)導管應(yīng)該在軸突從殘端通過間隙重新支配遠端神經(jīng)通路前保持完整，然后逐漸降解，如果降解速度太快，可能會導致腫脹和局部炎癥；如果降解速度太慢，導管可能會壓迫神經(jīng)，導致慢性免疫排斥反應(yīng)。
（4）干細胞移植5
誘導外源干細胞分化為施萬細胞或施萬細胞的前體細胞6，加速髓鞘重建，同時這些細胞可釋放多種神經(jīng)營養(yǎng)因子，促進軸突延伸，提高髓鞘形成和神經(jīng)的存活。如有研究將牙髓干細胞（ dental pulp stem cells，DPSCs）分化的神經(jīng)譜系細胞（neural lineage cells，NLCs）移植到具有10 mm坐骨神經(jīng)缺損的免疫缺陷大鼠模型中，移植2周后，NLCs分化成類施萬細胞，移植12周后類施萬細胞存活，軸突生長、髓鞘重新形成、神經(jīng)電生理活性增強、腓腸肌萎縮改善。
（5）神經(jīng)營養(yǎng)因子（neurotrophin，NT）
神經(jīng)營養(yǎng)因子在促進周圍神經(jīng)損傷的修復中起了積極的作用，其聯(lián)合干細胞比單獨干細胞更有利于周圍神經(jīng)再生和功能恢復。常見的神經(jīng)因子包括神經(jīng)生長一因子、膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子等。
神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）能刺激神經(jīng)再生，它是神經(jīng)元分化、促進突起生長和突觸連接的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子；
膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF）能夠促進神經(jīng)的修復；
腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育所需的營養(yǎng)因子，在自然發(fā)生的細胞死亡期間，缺乏BDNF營養(yǎng)支持的神經(jīng)元就會丟失7。
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[4] 資料來源：中國骨與關(guān)節(jié)損傷雜志2021年3月第36卷第3期、醫(yī)脈通
[5] 肖雨,翁秋燕,邵磊,薛陽,吳璨,郭蕾,牛艷芳,鮑曉明,徐淑君.周圍神經(jīng)損傷后再生與修復機制研究進展[J].生物化學與生物物理進展,2022,49(7):1243-1250
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