在2022年11月，由RDPAC 的藥學團隊對中美歐藥學技術指導原則和指南進行了調研與對比，總結分析了中美歐指南的標準差異及實施情況差異，采用了主題詞及分類方式、深度對比、報告撰寫和定稿流程，最后呈現研究報告，給到藥審中心參考。
盡管國內已經實施了 ICHQ3A 和 Q3B，但在實施過程中仍存在差異，包括對于制劑納入了原料藥中的非降解雜質控制;沒有區(qū)分研發(fā)階段和研發(fā)類型，對臨床期間的產品也進行了上 市階段的要求。建議修改相關要求以與 ICH 指南保持一致。推薦盡快協(xié)調。
國外與 ICH 相關指導原則梳理 :
• 標題版本和適用范圍
1. Q3A(R2):新原料藥中的雜質 2. Q3B(R2):新藥制劑中的雜質
ICH Q3A 和 Q3B 已在絕大部分 ICH 成員國實施。EMA 和 FDA 均以 ICH Q3A 作為原料藥雜質控制要求的唯一指南，以 ICH Q3B 作為制劑雜質控制要求的唯一指南，同時歐洲藥典和 美國藥典上的所有各論也與 ICHQ3A 和 Q3B 要求一致。
• 關鍵技術要求
1. 中國藥典通則和各論中的一些雜質的方法和限度要求與 ICH Q3A 不一致;
2. 制劑中對雜質進行控制的范圍與 ICH Q3B 不一致;
3. 我國指導原則適用的申報范圍與 ICH Q3B 適用范圍不同;
• 中國實施實踐問題
1. ICHQ3B 中對于新藥制劑僅需要控制原料藥的降解產物或原料藥與賦形劑和 / 或包裝容器的反應產物。一般情況下存在于新原料藥中的雜質在新藥制劑中不需要監(jiān)控除非它們也同時也是降解產物(見 ICH Q6A“質量標準”指導原則)。而國內實際申報案例中，化藥曾被要求在新藥制劑中監(jiān)控存在于原料藥中的雜質，有時候這些雜質控制檢項也會被要求加入制劑的注 冊標準中?，F在申報藥檢中， 也偶出現此建議。 建議遵循 ICHQ3B，若研究證明原料藥中的某些雜質僅為工藝雜質，即并不會在后續(xù)的制劑生產和儲存中發(fā)生改變，則無需在制劑中重復控 制這些雜質，即這些雜質無需作為已知單一雜質進行控制，也無需計入總雜質中。
2. 除了新藥上市申請，藥審中心的雜質控制相關指導原則還適用于臨床試驗申請和仿制藥的申請。而 ICH Q3B 僅適用于新藥上市申請。不同研發(fā)階段的雜質控制和研究以及仿制藥的 雜質控制和研究與新藥上市申請的要求不完全一樣，應遵循藥物研發(fā)的規(guī)律，對不同研發(fā)階段 和不同研發(fā)類型的產品應區(qū)分管理，分別制定相對應的雜質研究和控制的具體要求。
• 相關的國內監(jiān)管法規(guī) :
《中國藥典》 《化學藥物雜質研究技術指導原則》 《化學藥物制劑研究基本技術指導原則》
建議
建議考慮多部門協(xié)調培訓并遵循 ICHQ3B，對于制劑按照單個降解雜質和總降解雜質來進 行雜質控制，不再將原料藥中的非降解雜質訂入制劑質量標準。對于已上市產品，也可根據 ICH Q3B 的要求，基于科學論證，刪除既往列入制劑質量標準中的原料藥的非降解雜質。
應調整雜質控制相關指導原則的適用范圍，對不同研發(fā)階段和不同研發(fā)類型的產品進行區(qū) 分管理，分別制定相對應的雜質研究和控制的具體要求。
參考文獻
1.國內外藥品技術指導原則體系對比研究 (藥學部分》，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，中國藥品監(jiān)督管理研究會，藥品監(jiān)管研究國際交流專業(yè)委員會，中國外商投資企業(yè)協(xié)會藥品研制和開發(fā)工作委員會(RDPAC)，2022年11月
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