在2022年11月，由RDPAC 的藥學(xué)團(tuán)隊(duì)對(duì)中美歐藥學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則和指南進(jìn)行了調(diào)研與對(duì)比，總結(jié)分析了中美歐指南的標(biāo)準(zhǔn)差異及實(shí)施情況差異，采用了主題詞及分類方式、深度對(duì)比、報(bào)告撰寫和定稿流程，最后呈現(xiàn)研究報(bào)告，給到藥審中心參考。
全球質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的協(xié)調(diào)和趨同是使全球制藥公司能夠開發(fā)、制造和供應(yīng)安全有效的藥品供應(yīng) 包括中國在內(nèi)的世界各地患者使用的基石，ICH Q6A 和 Q6B 對(duì)制定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原則進(jìn)行 了協(xié)調(diào)統(tǒng)一。此外，促進(jìn)藥典協(xié)調(diào)，基于科學(xué)的充分考慮，靈活實(shí)施《中國藥典》也很重要。
當(dāng)前為了納入 ICH Q8-Q12 的理念，國際組織有計(jì)劃對(duì) ICH Q6A 和 Q6B 進(jìn)行修訂，并會(huì) 更靈活的對(duì)待質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的要求，以促進(jìn)臨床急需產(chǎn)品的研發(fā)。建議全面實(shí)施 ICH Q6A 和 ICH Q6B，協(xié)調(diào)我國藥典要求，并對(duì)工業(yè)界進(jìn)行相關(guān)培訓(xùn)。
國外與ICH相關(guān)指導(dǎo)原則梳理：
• 標(biāo)題版本和適用范圍:
1. 標(biāo)題:ICHQ6A《SPECIFICATIONS: TEST PROCEDURES AND ACCEPTANCE CRITERIA FOR NEW DRUG SUBSTANCES AND NEW DRUG PRODUCTS: CHEMICAL SUBSTANCES》
版本:Current step 4 version;1999.10.06
適用范圍:本指導(dǎo)原則適用于申請(qǐng)上市的新藥制劑(包括復(fù)方制劑)或原料藥，不涵蓋臨 床研究階段的藥物。本指導(dǎo)原則適用于合成及半合成抗生素和低分子合成肽;不適用于高分子 肽、多肽、生物 / 生物技術(shù)制品。
本指導(dǎo)原則中所述的劑型包括固體口服制劑、液體口服制劑和非腸道用制劑(大、小容積)。 這并不意味著只有這些劑型，也并不限制指導(dǎo)原則對(duì)其他劑型的適用性。
2. 標(biāo)題:ICH Q6B《SPECIFICATIONS: TEST PROCEDURES AND ACCEPTANCE CRITERIA FOR BIOTECHNOLOGICAL/BIOLOGICAL PRODUCTS》
版本:Current step 4 version; 1999.3.10
適用范圍:本指導(dǎo)原則適用于蛋白質(zhì)、多肽及其衍生物和含有這些成分的產(chǎn)品 ( 如:與其 形成的結(jié)合物 )。這些蛋白質(zhì)和多肽由基因重組或非重組工程細(xì)胞培養(yǎng)表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)，可被高 度純化，并可用一套適宜的分析方法予以鑒定。本指導(dǎo)原則也適用于其他類型的產(chǎn)品，如從動(dòng) 物組織或 體液中分離的蛋白質(zhì)和多肽。但關(guān)于其適用性，生產(chǎn)商應(yīng)向有關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)咨詢。 本 指導(dǎo)原則不涵蓋抗生素、合成肽和多肽、肝素、維生素、細(xì)胞代謝物、DNA 產(chǎn)品、變應(yīng)原提取物、 傳統(tǒng)疫苗、細(xì)胞制品、全血和血細(xì)胞成分。本文件不介紹具體的檢測方法和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，也不適 用于臨床前和 / 或臨床研究用樣品的監(jiān)管。
• 關(guān)鍵技術(shù)要求
1. ICH Q6A
將質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)作為整體控制策略的一部分進(jìn)行評(píng)估，包括參數(shù)控制和過程測試。國內(nèi)現(xiàn)有指 南《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則》的適用范圍(即:化學(xué)藥，包括新藥，進(jìn)口藥和已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品)與 ICHQ6A 不同，而且更傾向于與中國藥典中描述的國家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法進(jìn)行統(tǒng)一。
ICH Q6A 清楚地描述“選定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)用于確認(rèn)原料藥和制劑的質(zhì)量， 而不是建立完整的特性，應(yīng)關(guān)注對(duì)于確保原料藥和制劑的安全性和有效性的特性”(如異常毒性測試、某些輔料的內(nèi)容物 / 雜質(zhì)、生物測定法 / 生物活性 / 生物識(shí)別通常在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中不是必需檢項(xiàng)， 殘留 DNA、宿主細(xì)胞蛋白、N- 端氨基酸序列在原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中也不是必需檢項(xiàng))。
ICH Q6A 的培訓(xùn)中包括了使用“替代方法”的指南，以及與協(xié)調(diào)后的 ICH Q4 藥典方法關(guān) 聯(lián)的指南。ICH Q6A 里還描述了“在制劑中不必檢查原料藥專屬的質(zhì)量屬性”，并且附錄定義了哪些測試可能是必須的或可以被省略的。
2. ICH Q6B:
中國尚未實(shí)施 ICH Q6B。國內(nèi)雖無完全對(duì)應(yīng)的指南，但相關(guān)的指南和法規(guī)文件，比如《中 國藥典》重組制品總論以及所收載的重組制品的各論，都被監(jiān)管機(jī)構(gòu)作為審評(píng)審批時(shí)的參考。 ICH Q6B 是生物制品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法的國際標(biāo)準(zhǔn)，采用基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的原則。
例如:
1) 對(duì)于某些雜質(zhì)，如果通過適當(dāng)?shù)难芯孔C明有效控制或去除到可接受的水平，例如可由 IPC 控制或驗(yàn)證的殘留 DNA 和宿主細(xì)胞蛋白質(zhì)的過程相關(guān)雜質(zhì)，則無需對(duì)原液或藥物制劑產(chǎn) 品進(jìn)行測試，也無需將其納入其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。
2) 對(duì)于生物活性測定，如果有足夠的藥物物理化學(xué)信息，并且有良好的生產(chǎn)歷史，則可以 用物理化學(xué)試驗(yàn)代替，例如，生物活性測定可以用 HPLC 代替。
3) 對(duì)于特性分析，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的選擇是為了確認(rèn)原料藥 / 原液和藥物產(chǎn)品的質(zhì)量，而不是建 立完整的特性分析，并應(yīng)側(cè)重于那些有助于確保產(chǎn)品安全性和有效性的分子和生物特征。
4) 引入新概念，如過程控制、跳過或定期測試。
中國實(shí)施實(shí)踐問題
總的來說，中國的質(zhì)量要求(如:藥學(xué)要求和藥典標(biāo)準(zhǔn))在某些領(lǐng)域與國際要求相比更嚴(yán)或不同，并由此產(chǎn)生的實(shí)踐問題對(duì)藥物上市申請(qǐng)或生命周期管理造成不必要的負(fù)擔(dān)。
舉例如下:
1. 國內(nèi)指導(dǎo)原則《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則》未明確適用范圍。
2. 國內(nèi)指導(dǎo)原則《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則》第三部分檢查的第 3.7 節(jié)描述了異常毒性試驗(yàn)(ATT)。然而，ATT 是用于批量放行測試的質(zhì)量控制測試，主要由不同國家的生物制品、疫苗和其他產(chǎn)品制造商和國家控制實(shí)驗(yàn)室(NCL)提供。目的是確定 每批藥品是否含有任何意外污染。使用的物種是小鼠和豚鼠。ATT 導(dǎo)致不必要和不道德地使用 動(dòng)物，因?yàn)閷?duì)于該試驗(yàn)如何能夠?qū)崿F(xiàn)其檢測污染物的目標(biāo)，沒有科學(xué)依據(jù)。
3. 《中國藥典》規(guī)定了嚴(yán)苛的分析方法驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)(如回收率、精密度 )，這與現(xiàn)在基于質(zhì)控要求來建立分析方法驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)的新理念不同。
4. 部分省藥檢所要求在制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)里控制原料藥的工藝雜質(zhì)。這與 Q3B 和 Q6A 不一。
5. 藥審中心經(jīng)常要求申請(qǐng)人提供一個(gè)表格比對(duì)同一個(gè)產(chǎn)品在美國 / 歐盟 / 日本等國家批準(zhǔn)的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，并期望中國的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)能符合其中最嚴(yán)的標(biāo)準(zhǔn)，而不是基于風(fēng)險(xiǎn)和產(chǎn)品研發(fā)安全 和有效性數(shù)據(jù)考量合適的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于有些產(chǎn)品，當(dāng)中國要求所有指標(biāo)的組合為最嚴(yán)的時(shí)候， 實(shí)際生產(chǎn)中可以滿足中國要求的藥品可能是非常有限的批次，導(dǎo)致實(shí)際給中國供應(yīng)時(shí)產(chǎn)量不可控。
• 相關(guān)的國內(nèi)監(jiān)管法規(guī) :
- 《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則》，2005 年 3 月 - 《中國藥典》
- 《人用單克隆抗體質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則》
建議
全面實(shí)施 ICH Q6A 和 ICH Q6B。按照 ICH Q6A 協(xié)調(diào)國內(nèi)指南的內(nèi)容。明確國內(nèi)指南的適 用范圍。此外，ICH Q6A 和 Q6B 將很快進(jìn)行修訂，將更直接地闡述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在 ICH Q8-Q12 背 景下的角色，并會(huì)更詳細(xì)地考慮數(shù)據(jù)可能受到限制的情況(例如，基于未滿足的臨床需求的加 速研發(fā))。指南的修改或制定也需考慮此趨勢。
參考文獻(xiàn)
1.國內(nèi)外藥品技術(shù)指導(dǎo)原則體系對(duì)比研究 (藥學(xué)部分》，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，中國藥品監(jiān)督管理研究會(huì)，藥品監(jiān)管研究國際交流專業(yè)委員會(huì)，中國外商投資企業(yè)協(xié)會(huì)藥品研制和開發(fā)工作委員會(huì)(RDPAC)，2022年11月
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