最近中檢院在2月份發(fā)布了公開征求《藥品注冊檢驗(yàn)工作程序和技術(shù)要求規(guī)范(修訂草案征求意見稿)》，建議大家細(xì)看，意見稿中與上一版的內(nèi)容還是有一些重要有修訂。
當(dāng)中檢院/省檢院復(fù)核的校正因子與申請人做出來的不同時(shí)，應(yīng)怎么處理？
首先需要有一輪溝通，以確認(rèn)中檢院/省檢院的數(shù)據(jù)沒有偏差；第二就是要以官方的數(shù)據(jù)為準(zhǔn)，進(jìn)行修訂與風(fēng)險(xiǎn)評估申請人產(chǎn)生的數(shù)據(jù)有多大影響。
溶出曲線內(nèi)容通常會(huì)在制劑開發(fā)章節(jié)體現(xiàn)，用于支持溶出方法開發(fā)，以及相關(guān)變更橋接的支持。
溶出對于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和變更都是相關(guān)的，溝通交流中如果有涉及以上相關(guān)的問題，是建議增加相關(guān)的溶出曲線數(shù)據(jù)。
IND相關(guān)問題
問題1:對于注射液，處方不變，如果工藝有調(diào)整以及生產(chǎn)場地有變更，那是否要重新做特殊安全性研究呀。
答：需要的，CDE培訓(xùn)時(shí)有提到。
問題2:化藥申報(bào)IND，原料藥自行合成，原料藥的穩(wěn)定性問題：比如2023.01生產(chǎn)的原料藥 ，做了毒理批 批量為中試批大小，僅測了0天的數(shù)據(jù)，然后后面沒做穩(wěn)定性，現(xiàn)在計(jì)劃申報(bào)IND，想補(bǔ)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，直接用當(dāng)時(shí)生產(chǎn)的放行檢測數(shù)據(jù)當(dāng)做0天 現(xiàn)在開始放穩(wěn)定性可以不？或者可以采用什么補(bǔ)救措施呢？
答：時(shí)間過了太久，不建議用放行的檢測數(shù)據(jù)做0天，需要重新檢測做0天。至于是否使用該批次做穩(wěn)定性還是要基于風(fēng)險(xiǎn)評估。
問題3:固體片劑更換原料藥供用商（合成路線雜質(zhì)譜一致，I）是走補(bǔ)充申請還是備案？
答：備案時(shí)省局無法調(diào)取資料，走補(bǔ)充申請。除非原料藥拿到了A，然后制劑評估下來是中等再走備案。
問題4:原料藥生產(chǎn)過程中返工，混批，重加工有研究資料能被CDE批準(zhǔn)嗎？
答：需要研究和工藝驗(yàn)證，得到批準(zhǔn)了才能寫入生產(chǎn)工藝信息表。
問題5:玻璃安瓿包裝的注射液進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)研究時(shí)，還有正置、倒置研究嗎？
答：接觸的材質(zhì)都是一樣的，一般不需要。
問題6:質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中或制劑投料以無水物計(jì)的含量是什么含義？
答：計(jì)算含量的時(shí)候，扣除測得的水分
問題7:有關(guān)物質(zhì)方法開發(fā)，采用高效液相法時(shí)，必須考察靈敏度嗎？在有關(guān)物質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)部分一定要有靈敏度溶液這一項(xiàng)嗎？一般這個(gè)靈敏度溶液的濃度多大比較合適？
答：有關(guān)物質(zhì)方法驗(yàn)證時(shí)必須考察靈敏度。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否定靈敏度溶液，取決于靈敏度是不是容易達(dá)到，若是方法靈敏度低，耐用性差，是需要定在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的，方便注冊檢驗(yàn)及后續(xù)檢驗(yàn)時(shí)，先確認(rèn)方法可行，再進(jìn)行檢測。
問題8:一個(gè)原料藥合成工藝中用到了脯氨酸做催化劑，請問脯氨酸在原料藥成品中的質(zhì)控限度怎么制定呢？
答：找該物質(zhì)毒理數(shù)據(jù)計(jì)算PDE，實(shí)在找不到毒理數(shù)據(jù)按照已知雜質(zhì)0.15%。
問題9:原料藥起始物料和中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中以面積歸一化法控制的RRT雜質(zhì)，用主成分做RRT雜質(zhì)的線性，范圍為定量限做到主成分的120%全段線性做不過，可以放寬為分段做（定量限~雜質(zhì)限度濃度150%，主成分濃度80~120%）嗎？有做過類似的情況不？
答：RRT雜質(zhì)可使用自身對照法。
問題10:新藥早期臨床用的原料藥可以是分段生產(chǎn)的么，等制劑上市，原料藥去備案的時(shí)候肯定不分段生產(chǎn)了，這樣CDE認(rèn)可么？
答：IND階段一般問題不大。
問題11:現(xiàn)在國產(chǎn)輔料可以委托生產(chǎn)嗎？即登記方跟生產(chǎn)方不是一個(gè)單位。我看56號(hào)文的登記資料要求，感覺是可以委托生產(chǎn)。
答：實(shí)操登記表中的所有權(quán)人和生產(chǎn)企業(yè)名稱必須是一樣的。
問題12:參比制劑備案并公示后不久，持證商發(fā)生了變更，請問通過什么流程進(jìn)行持證商的更新？是否需要重新走一遍完整的參比制劑備案流程呢？
答：應(yīng)該是的，要重新走一遍。參比制劑調(diào)整程序針對的是參比錯(cuò)誤的情況。
問題13:ANDA進(jìn)行BE研究過程中使用的安慰劑需要進(jìn)行單獨(dú)DP的申報(bào)嗎？
答：不需要單獨(dú)申報(bào)，但資料需要一套完整的可以和制劑一起申報(bào)。
NDA相關(guān)問題
問題14:對于藥品中雜質(zhì)的界定， 毒理學(xué)動(dòng)物種屬的選擇有一些法規(guī)或者文獻(xiàn)的支持嗎？比如選擇大鼠或者犬。
答：雜質(zhì)ICH Q3 種屬選擇沒有特別規(guī)定，根據(jù)體外代謝和已完成的重復(fù)毒性試驗(yàn)判斷相關(guān)種屬，如犬鼠都相關(guān)選擇一個(gè)即可。
問題15:起始物料章節(jié)培訓(xùn)提到這個(gè)供應(yīng)商審計(jì)資料都放什么？放在哪一部分？
答：放在附件中。正文在起始原料質(zhì)量控制部分說明見附件x即可。
問題16:跨省的MAH和CDMO上市后中等變更是找MAH的省局報(bào)還是CDMO的省局，抑或是兩個(gè)省局都要報(bào)？
答：確定誰申報(bào)，建議在申請人所在的省局進(jìn)行申報(bào)。
問題17:一個(gè)創(chuàng)新藥上市產(chǎn)品，這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)備案一定得做嗎，不做會(huì)怎么樣？個(gè)別雜質(zhì)就是做不出來怎么辦？
答：標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)備案是明文要求做的，但不是所有標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)都要做，需要備案的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中涉及的物質(zhì)。
問題18:一個(gè)口服溶液劑品種，申報(bào)同濃度兩個(gè)不同裝量規(guī)格，三批工藝驗(yàn)證批可否按投料3批灌裝6批執(zhí)行？請問是否有法規(guī)文件支持？
答：我們有品種就是同一批投料得成品后包兩個(gè)不同的包裝形式。但也需要考慮各自的批量大小，關(guān)于批量的上市批量，與CDE溝通比較好。
問題19:NDA藥品檢驗(yàn)的樣本，到達(dá)中檢院后，有效期是不是要大于1年以上。有這樣的相關(guān)要求嗎？
答：要求是2個(gè)檢驗(yàn)周期，120-180個(gè)工作日。
問題20:現(xiàn)在做制劑時(shí)，原料藥要進(jìn)行方法學(xué)全驗(yàn)證嗎？有人堅(jiān)持原料藥也要全驗(yàn)證后，有一部分人說原料不需要全驗(yàn)證。
答：需要的，不體現(xiàn)在申報(bào)資料中，在核查時(shí)需要接受老師的檢查。全驗(yàn)證也可包括共同驗(yàn)證。
問題21:化藥上市后新增生產(chǎn)場地，補(bǔ)充申請時(shí)候的藥檢，是只做樣品檢驗(yàn)嗎，不需要標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核？
答：標(biāo)準(zhǔn)不變就不需要再次復(fù)核。
問題22:如果前置注冊檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核做下來，校正因子和我們內(nèi)部的有差異（比我們的大，但均在10%范圍之內(nèi)），我們后續(xù)申報(bào)給CDE的數(shù)據(jù)需要按省所復(fù)核的校正因子重新計(jì)算嗎？注冊標(biāo)準(zhǔn)中的校正因子也需要按省所意見進(jìn)行修訂？
答：需要的，如有不同意見提前和省所溝通交流。
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