引言
本文提出了印度人對(duì)生物相關(guān)介質(zhì)的認(rèn)知與進(jìn)食和禁食狀態(tài)的生物相關(guān)介質(zhì)的細(xì)節(jié)與注意事項(xiàng)，以及生物相關(guān)介質(zhì)的研究步驟與應(yīng)用，特譯此文與君共享。
介紹
早在半個(gè)多世紀(jì)之前就已經(jīng)建立了溶出測(cè)試，多年來(lái)主要用于解決質(zhì)量控制問(wèn)題。近年來(lái)溶出試驗(yàn)開(kāi)始用于鑒定藥物制劑的生物利用度（BA）問(wèn)題。溶出試驗(yàn)的適用范圍已經(jīng)擴(kuò)大，包括處方篩選、預(yù)測(cè)制劑在體內(nèi)的性質(zhì)。要回答口服制劑的BA問(wèn)題，在與人體胃腸生理學(xué)關(guān)鍵參數(shù)非常相似的條件下進(jìn)行溶出試驗(yàn)至關(guān)重要。除了選擇適當(dāng)?shù)脑O(shè)備和儀器參數(shù)，使用生物相關(guān)的溶出介質(zhì)也是非常重要的。國(guó)際藥典中收載了許多種溶出介質(zhì)，但都不能達(dá)到這個(gè)目的。在過(guò)去的十年中，已經(jīng)開(kāi)發(fā)出生物相關(guān)介質(zhì)來(lái)模擬餐前和餐后胃和小腸的情況。在本文中，將描述這些介質(zhì)的組成以及體外研究中預(yù)測(cè)食物效應(yīng)的應(yīng)用實(shí)例。特別是難溶性化合物，通常難溶性藥物的BA依賴于給藥條件。
通常難溶性藥物溶出介質(zhì)的設(shè)計(jì)包括以下幾個(gè)方面：
增加溶出介質(zhì)的體積或?qū)⑷艹龅乃幬锍?lái)提高藥物的溶出度。
在臨界膠束濃度下向溶出介質(zhì)中加入陰離子或非陰離子型表面活性劑，使用助溶劑提高溶解度高達(dá)40%。
改變pH值提高不溶性藥物的溶解度。
通常在溶出介質(zhì)中加入表面活性劑作為難溶性藥物的溶出介質(zhì)。通常這種表面活性劑的水溶液可以更準(zhǔn)確地模擬生理環(huán)境，而不使用吸附劑或水醇溶液或脂肪族化合物。然而Tang和同事的研究表明對(duì)于低溶解性藥物，通過(guò)添加表面活性劑來(lái)提高溶解度以滿足吸收條件（基于大量藥物溶解性數(shù)據(jù)）可能并不總是具有生物相關(guān)性。水性緩沖溶液可用于反應(yīng)胃腸道中典型的pH條件，但不代表可能與藥物相關(guān)的GI含量組成的其他關(guān)鍵方面（如質(zhì)量摩爾滲透壓濃度、離子強(qiáng)度、黏度、表面張力）可能與待測(cè)劑型的藥物釋放有關(guān)。特別是不能用于模擬食物攝入對(duì)藥物釋放的影響。
正常成人飲食中含有約150g脂質(zhì)，其中95%是長(zhǎng)鏈甘油三酯和4-8g磷脂，主要由卵磷脂組成。在進(jìn)食狀態(tài)下，GI環(huán)境發(fā)生變化可以提高藥物的生物利用度，如：
胃排空時(shí)間延長(zhǎng)、腸道蠕動(dòng)降低、增加了釋放時(shí)間；
膽鹽和脂肪酶的分泌，提高了溶出速率和混合膠束中藥物的溶解度；
由于脂質(zhì)保護(hù)，防止胃/管腔的降解作用；
增加淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)，從而避免首過(guò)效應(yīng)。
特別是難溶性藥物，經(jīng)常觀察到餐后給藥后吸收增加。因此，為了模擬食物對(duì)藥物在胃腸道溶出的影響，需要開(kāi)發(fā)進(jìn)食和禁食狀態(tài)下的代表性的溶出試驗(yàn)。本文主要關(guān)注難溶性藥物的生物相關(guān)的溶出介質(zhì)的組成，以及開(kāi)發(fā)生物相關(guān)介質(zhì)需要考慮的必要步驟。
生物相關(guān)的溶出介質(zhì)
由于沒(méi)有考慮相關(guān)的生理參數(shù)，藥典中的溶出介質(zhì)通常不能建立BCS II類藥物的IVIVC。合適的體外模型應(yīng)包括攝入食物后盡可能地模擬胃腸道物質(zhì)含量的介質(zhì)。生物相關(guān)的體外溶出測(cè)試可用于定性預(yù)測(cè)制劑和食物對(duì)口服藥物溶出度的影響。這些生物相關(guān)介質(zhì)可用于評(píng)估難溶性藥物的不同處方的性質(zhì)。在過(guò)去的十年中，生物相關(guān)的介質(zhì)已經(jīng)成功地獲得IVIVC的生物相關(guān)的溶出方法，結(jié)合滲透性測(cè)定和計(jì)算模擬，用于預(yù)測(cè)藥物的口服吸收。由于成分復(fù)雜，這些介質(zhì)需要當(dāng)天配制且價(jià)格昂貴。
開(kāi)發(fā)生物相關(guān)介質(zhì)之前應(yīng)考慮以下步驟：
1）GIT中流體成分
2）GIT中流體動(dòng)力學(xué)
3）API/處方性質(zhì)
4）血藥濃度曲線的預(yù)測(cè)
5）IVIVC的研究
GIT流體的組成
GI內(nèi)流體在禁食和進(jìn)食狀態(tài)下會(huì)發(fā)生變化，并影響溶出。胃腸液的幾種生理化學(xué)和生理學(xué)特性如pH、緩沖能力、膽汁成分濃度和聚集狀態(tài)以及酶活性可以極大地影響藥物的溶出過(guò)程。對(duì)于GI流體的模擬，GI中的流體組成起重要作用，在方便的代替方案之后模擬生物體內(nèi)環(huán)境可以促進(jìn)體外溶出研究。最近已經(jīng)開(kāi)發(fā)了幾種用于GI轉(zhuǎn)運(yùn)和吸收的基于生理學(xué)的模型。
胃：
胃和小腸有兩種運(yùn)動(dòng)模式：禁食和進(jìn)食。空腹運(yùn)動(dòng)模式的特征在于循環(huán)重復(fù)的靜止期隨著收縮活動(dòng)而周期改變。進(jìn)食運(yùn)動(dòng)模式的特點(diǎn)是不規(guī)則但是是持續(xù)的階段性收縮運(yùn)動(dòng)。在任何時(shí)間進(jìn)食后進(jìn)食運(yùn)動(dòng)模式幾乎立刻取代禁食模式。禁食條件下健康人胃內(nèi)pH為酸性pH在1和3之間。禁食狀態(tài)下胃中流體體積約為300ml，進(jìn)食狀態(tài)下約為500ml或更多。在FeSSGF中進(jìn)行溶出試驗(yàn)時(shí)在介質(zhì)中存在乳滴（難溶性藥物被乳化），不能使用孔徑在20-500nm范圍內(nèi)的過(guò)濾器過(guò)濾。
腸：
腸運(yùn)動(dòng)包括腔內(nèi)流動(dòng)，引起流動(dòng)壁運(yùn)動(dòng)和調(diào)節(jié)壁運(yùn)動(dòng)的系統(tǒng)。小腸中禁食狀態(tài)下流體體積為200ml，進(jìn)食狀態(tài)下為1L。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，難溶性藥物的生物利用度可以通過(guò)膳食攝入以及胃腸道生理學(xué)的相關(guān)變化（如分泌物、消化過(guò)程和運(yùn)動(dòng)性）顯著提高。人體腸液中含有膽鹽、磷脂、甘油單酯、游離脂肪酸和膽固醇。在FeSSIF-V2中增加的溶解度可以通過(guò)膽汁鹽、卵磷脂、GMO（甘油單油酸酯）和油酸鈉形成增溶膠束理論解釋。Vertzoni等人提出胃蛋白酶和極低濃度膽鹽可以適當(dāng)降低表面張力。膽鹽和卵磷脂可以增加親脂性藥物的潤(rùn)濕性并將藥物溶解到由膽鹽和卵磷脂形成的膠束中。
結(jié)腸：
與胃和小腸運(yùn)動(dòng)性不同，結(jié)腸的運(yùn)動(dòng)特征在于禁食條件下遷移運(yùn)動(dòng)，結(jié)腸運(yùn)動(dòng)相當(dāng)有限，其不可接近性結(jié)構(gòu)和功能的區(qū)域存在差異。
流體動(dòng)力學(xué)：
溶出流體動(dòng)力學(xué)特性應(yīng)由可預(yù)測(cè)的模式組成，該模式?jīng)]有不規(guī)則性或可變湍流。傳質(zhì)過(guò)程主要通過(guò)對(duì)流/擴(kuò)散來(lái)控制，如對(duì)于難溶性藥物通常流體動(dòng)力學(xué)對(duì)于總?cè)艹鏊俾适侵饕摹Ｔ谌艹龇椒ㄟ^(guò)程中，對(duì)于流體動(dòng)力學(xué)的全面了解對(duì)制藥行業(yè)質(zhì)量需求以及處方開(kāi)發(fā)是有用的。小腸壁的肌肉收縮實(shí)現(xiàn)兩個(gè)目的：一是攪拌內(nèi)容物以增加與酶的接觸并使消化產(chǎn)物貼近腸壁，二是將不可消化的物質(zhì)推向遠(yuǎn)端腸道。Abrahamsson證明了采用槳法約140轉(zhuǎn)的攪拌速率下能夠反映人體腸道動(dòng)力學(xué)。然而建立這種相關(guān)性的人體研究是昂貴且耗時(shí)的。他曾使用拉布拉多犬作為模擬人體腸道流體動(dòng)力學(xué)模型（拉布拉多犬胃腸道生理學(xué)類似于人體胃腸道）研究了非洛地平骨架片（難溶性、中性、親脂性）藥代動(dòng)力學(xué)。另一方面，微粉化和未微粉化的非洛地平以各種速度（較慢、中等、快速）溶出。該實(shí)驗(yàn)體外AUC比率設(shè)定顯示與最佳藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)一致。
API/處方特性：
了解化合物在生物相關(guān)介質(zhì)中的生理化學(xué)性質(zhì)對(duì)開(kāi)發(fā)處方是有用的?；谠撔畔?，可以通過(guò)改變制劑中表面活性劑或賦形劑來(lái)改變化合物的pka譜。許多新化合物具有不利于口服吸收的生理學(xué)性質(zhì)。
溶解性：
溶解性是成功開(kāi)發(fā)藥物的關(guān)鍵參數(shù)，因?yàn)槿芙庑圆顣?huì)影響藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性。溶解度可以通過(guò)熱力學(xué)或動(dòng)力學(xué)來(lái)測(cè)量。由于增強(qiáng)的潤(rùn)濕和膠束溶解，與在水性緩沖溶液中的溶解度相比，藥物在生物相關(guān)介質(zhì)中的溶解度增加。
粒徑：
溶出速率與藥物的表面積成正比。減小粒徑使藥物暴露于溶出介質(zhì)中的表面積增加，引起高溶解速率。因此，通過(guò)減小粒徑（如微粉化）通?？梢蕴岣唠y溶性藥物的溶出速率。然而減小粒徑并不是總能提高溶出速率，因?yàn)槭杷运幬锉砻鏁?huì)吸附空氣，吸附的空氣抑制了潤(rùn)濕作用而降低了有效表面積。另外，微粉化的顆粒傾向于發(fā)生團(tuán)聚以使表面能最小化，這也導(dǎo)致了溶出的有效表面積減小。
藥物pKa和胃腸道pH值：
以非離子形式存在的藥物量是藥物解離常數(shù)（pKa）和吸收部位的流體pH的函數(shù)。
提高溶出方法生物相關(guān)性的目標(biāo)：
為了節(jié)省與藥代動(dòng)力學(xué)和臨床研究需求相關(guān)的時(shí)間和成本，能夠通過(guò)體外-體內(nèi)相關(guān)性預(yù)測(cè)BA的溶出試驗(yàn)系統(tǒng)將是有價(jià)值的工具。理想情況下，該方法盡可能簡(jiǎn)單、可靠且可重復(fù)，并且可以對(duì)產(chǎn)品的性質(zhì)進(jìn)行不同程度的適當(dāng)區(qū)分。然后通過(guò)體外溶出數(shù)據(jù)，藥物及其制劑的物理化學(xué)性質(zhì)以及藥物的體內(nèi)釋放行為來(lái)獲得足夠的可預(yù)測(cè)性。必須同等考慮相關(guān)的生理?xiàng)l件。官方方法和規(guī)定主要規(guī)定籃法和槳法與水性緩沖介質(zhì)的組合使用。使用這些裝置的優(yōu)點(diǎn)如下：堅(jiān)固耐用、易于操作、幾乎普遍可用。此外這些方法有豐富的經(jīng)驗(yàn)，用戶和監(jiān)管機(jī)構(gòu)能夠很好地接受這些方法。槳法通常用于開(kāi)發(fā)速釋制劑的生物相關(guān)的溶出試驗(yàn)方法。然而，通常用于質(zhì)量控制的簡(jiǎn)單的水性緩沖溶液不適用于此目的。含水緩沖溶液可用于反應(yīng)胃或小腸中典型的pH條件，但不代表其他關(guān)鍵方面GI含量的組成（如質(zhì)量摩爾滲透壓濃度、離子強(qiáng)度、黏度、表面張力）可能與測(cè)試劑型的藥物釋放有關(guān)。特別是不能模擬攝入食物對(duì)藥物釋放的影響。對(duì)于難溶性化合物，經(jīng)常發(fā)現(xiàn)進(jìn)食后給藥體內(nèi)吸收增加。因此，為了模擬食物對(duì)胃腸道溶出的影響，需要開(kāi)發(fā)禁食和進(jìn)食狀態(tài)的代表性的溶出試驗(yàn)。
生物相關(guān)介質(zhì)的使用:
當(dāng)制劑從近端SI釋放時(shí)，最相關(guān)的pH值是十二指腸和近端空腸中的pH值。相反，使用具有不合適的高pH值的溶出介質(zhì)最有可能引起假陽(yáng)性結(jié)果，特別是難溶性藥物、弱酸性藥物的制劑和腸溶制劑。因此USP24/NF19將SIF的pH值改為pH6.8，模擬空腸中段的pH值。目前美聯(lián)儲(chǔ)國(guó)家的藥典介質(zhì)中沒(méi)有任何指南或國(guó)際藥典對(duì)模擬食物效應(yīng)的溶出介質(zhì)進(jìn)行描述，因此水性SGF和SIF仍然是最常用的介質(zhì)，但其沒(méi)有考慮攝入食物后胃腸道環(huán)境變化的其他關(guān)鍵參數(shù)，因此無(wú)法預(yù)測(cè)任何食物效應(yīng)。
結(jié)論
對(duì)于難溶性藥物，如果沒(méi)有生物相關(guān)的溶出介質(zhì)，就不可能預(yù)測(cè)其體內(nèi)性質(zhì)。因此第一代生物相關(guān)介質(zhì)是許多實(shí)驗(yàn)室的標(biāo)準(zhǔn)工具之一，亦有文章對(duì)第二代生物相關(guān)介質(zhì)進(jìn)行了報(bào)道。藥典溶出介質(zhì)不能模擬體內(nèi)溶出，因此生物相關(guān)介質(zhì)對(duì)于處方開(kāi)發(fā)是必要的。
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