追求長生不老，是人類亙古不變的夢想?？顾?，也成為現(xiàn)代人經(jīng)久不衰的永恒話題。據(jù)統(tǒng)計，2022年全球抗衰老藥物市場規(guī)模已達670.46億元（人民幣），預(yù)測到2028年，全球市場規(guī)模將會擴增至1568.71億元，年均復(fù)合增長率約14.86%。目前衰老生物學(xué)機制主要分為基因程序性衰老和基因損失理論兩大類，基于這兩大理論，全球雖未有已上市的專門針對抗衰的藥品，但共有14款藥物在研（表1），其中臨床2期1款、臨床1期1款、臨床前7款、藥物發(fā)現(xiàn)5款，涉及的國家地區(qū)有美國、中國、韓國、加拿大等，藥物類型中小分子藥物數(shù)量排名第一，共7款。在研抗衰藥物目前公開的靶點且處于臨床階段的有TNF-α、SIRT6、GSNOR、TERT + Telomerase和Erα（目前無進展)，下文將對以上靶點的作用機制及代表性藥物分別介紹。
表1.全球在研抗衰藥物
1、TNF-α（腫瘤壞死因子）
TNF-α是一種T細(xì)胞和活化的巨噬細(xì)胞分泌的多功能細(xì)胞因子,在調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫反應(yīng)中起著多種生理和病理作用。TNF-α能夠誘導(dǎo)多種細(xì)胞的增殖或凋亡,且可與受體結(jié)合后通過細(xì)胞內(nèi)多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑引發(fā)自由基的過量產(chǎn)生等,進而促進機體的衰老；TNF-α在炎癥反應(yīng)中誘發(fā)“次級”細(xì)胞因子如IL-6、IL-8等的產(chǎn)生,由此激發(fā)細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)和炎癥連鎖反應(yīng)而損失細(xì)胞功能；TNF-α通過炎癥連鎖反應(yīng)具有阻抑長時程記憶和神經(jīng)中毒作用。從結(jié)構(gòu)上看，TNF-α是一種由157個氨基酸組成的同型三聚體蛋白，主要由活化的巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞產(chǎn)生。從功能上講，它可以觸發(fā)一系列不同的炎癥分子，包括其他細(xì)胞因子和趨化因子。
圖1. TNFRs下游的信號形式和生物活性
來源：網(wǎng)絡(luò)公開資料
正因為TNF-α能促進機體衰老，所以TNF-α抑制劑也被用于抗衰藥物的開發(fā)。目前全球共有297款TNF-α上市藥物，雖然排名前列的適應(yīng)癥主要為各類免疫疾病，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、葡萄膜炎等，但Science于2021年就刊文表明免疫T細(xì)胞能調(diào)節(jié)機體的健康和壽命，如果阻斷由細(xì)胞引起的炎癥或增加關(guān)鍵代謝分子的供應(yīng)，就可以減輕機體衰老相關(guān)癥狀的嚴(yán)重程度。研究人員給實驗小鼠注射伊那西普（TNF-α抑制劑，阻斷T細(xì)胞釋放TNF-α的藥物）后，小鼠的肌肉力量增強、大腦認(rèn)知功能改善、心臟功能也得改善，由此可見，TNF-α藥物在治療炎癥的同時，也能延緩身體衰老。回顧藥物研發(fā)史，全球首款TNF-α藥物英夫利西單于1998年上市，開啟了生物治療RA等免疫疾病的時代，隨后國內(nèi)百奧泰、信達、復(fù)宏漢霖等都先后涌入該賽道。2005年，國內(nèi)首個TNF-α藥物——三生國健研發(fā)的依那西普生物類似藥被批準(zhǔn)上市用于治療自免疾病。弗若斯特沙利文報告顯示，中國TNF-α抑制劑市場預(yù)計至2030年達到約380億元，復(fù)合年增長率約16.5%，期待已上市的藥物一定會有更多抗衰這一新適應(yīng)癥的成果問世。
2、SIRT6
SIRT6又被稱為“長壽蛋白”，是一種多功能酶，作為第三家族長壽蛋白中的一員，具有多種催化酶活性，且在抗衰老、染色質(zhì)調(diào)節(jié)、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、糖脂代謝、DNA損傷修復(fù)等生物學(xué)過程中起著重要的作用，因此不少學(xué)者認(rèn)為，激活SIRT6基因能延長人類壽命。相關(guān)研究屢見報道，比如2021年布朗大學(xué)在PNAS上發(fā)表表題為“SIRT6 regulates lifespan in Drosophila melanogaster”的文章，該文章發(fā)現(xiàn)dSIRT6在分子和生化水平上與哺乳動物SIRT6的功能非常相似，且dSIRT6過表達可通過對抗Myc的活性延長壽命；2022年東南大學(xué)中大醫(yī)院科學(xué)家在Nature Communications 發(fā)表文章，表明SIRT6通過抑制 IL-15/JAK3/STAT5信號通路可以減輕軟骨細(xì)胞衰老，靶向SIRT6有望成為一種非常有前途的治療骨關(guān)節(jié)炎的新方法。近期，著名心臟病學(xué)家、復(fù)旦大學(xué)葛均波院士團隊，在Aging and Disease上刊發(fā)綜述文章，闡述了NAD+依賴性酶SIRT6在衰老、代謝、炎癥等病理生理過程中發(fā)揮的作用，文章主要對三大類SIRT6激活劑的藥理作用進行了介紹：其中不乏淫羊藿苷、槲皮素等天然植物提取物，也有NAD+前體（NMN、NR）等分子化合物，還包括SGLT2抑制劑、GLP-1受體激動劑等已上市臨床藥物，都可能通過激活SIRT6，在改善代謝紊亂、炎癥和衰老方面發(fā)揮益處，從而對心血管疾病起到治療效果。
就MDL-800藥物而言，上海交通大學(xué)等研發(fā)人員首次證明MDL-800(一種新開發(fā)的選擇性SIRT6激活劑)通過激活兩種DNA修復(fù)途徑——非同源末端連接(NHEJ)和堿基切除修復(fù)(BER)在老鼠源性iPSC中提高基因組穩(wěn)定性，而且發(fā)現(xiàn)用MDL-800預(yù)處理通常表現(xiàn)出有限分化潛能的老鼠iPSC促進了由所有三個胚層組成的畸胎瘤的形成,并強烈刺激了嵌合體的產(chǎn)生，表明SIRT6的藥理學(xué)激活在使用基于iPSC的細(xì)胞療法治療與衰老相關(guān)的疾病方面具有很大的前景（圖2）。
來源：Aging Cell
3、GSNOR
GSNOR（S-亞硝基化谷胱甘肽還原酶）由ADH5基因編碼，是乙醇脫氫酶（ADH）家族中的成員。谷胱甘肽一直以來在各美容護膚產(chǎn)品中作為功效成分廣為所知，谷胱甘肽是重要的細(xì)胞抗氧化物，除了有一定美白效果，也可以改善皮膚老化。2017年的一項研究中受試者補充谷胱甘肽后由紫外線引發(fā)的黑斑減少，部分受試者的皮膚皺紋減少且彈性增加。而谷胱甘肽還原酶是利用還原型NAD（P）將氧化型谷胱甘肽（GS－SG）催化反應(yīng)成還原型（GSH）的酶，目前也被證實在抗衰中發(fā)揮有效作用，生物體內(nèi)的GSNOR能調(diào)控多種蛋白的S-亞硝基化，參與多種生理和病理過程。
2022年中科院姚永剛團隊發(fā)表研究成果，在動物模型實驗中，GSNOR基因敲除小鼠明顯改善了MPTP誘導(dǎo)的帕金森樣癥狀諸如運動障礙、多巴胺神經(jīng)元的死亡，而敲除GSNOR后，CDK5的S-亞硝基化修飾增加，抑制了CDK5激酶活性，進而抑制CDK5介導(dǎo)的細(xì)胞自噬，最終表現(xiàn)為改善了MPTP誘導(dǎo)的帕金森樣癥狀，而且應(yīng)用GSNOR抑制劑N6022能針對GSNOR靶點進行帕金森樣疾病的預(yù)防和治療。2019年北京腦科學(xué)與類腦研究中心就刊文，衰老小鼠的海馬體中的S-亞硝基谷胱甘肽還原酶（GSNOR）顯著增加，而神經(jīng)元特異性GSNOR轉(zhuǎn)基因小鼠在行為測試中表現(xiàn)出認(rèn)知障礙，首次發(fā)現(xiàn)是GSNOR的增加降低了CREB信號傳導(dǎo)因此導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)認(rèn)知障礙，而Nobiletin（川陳皮素）能上調(diào)CREB信號通路挽救GSNOR轉(zhuǎn)基因小鼠的認(rèn)知困難，所以揭開了抗衰藥川陳皮素改善衰老認(rèn)知功能損傷的作用機理。
4、TERT + Telomerase
早在2009年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者Elizabeth Blackburn、Carol Greider、Jack Szostak就開始了端粒和端粒酶是如何保護染色體的研究，此后端粒也被大眾熟知。端?，F(xiàn)在被視為細(xì)胞壽命的“有絲分裂鐘”，隨著年齡增長，DNA損傷的積累會隨機影響基因組，而端粒作為覆蓋每個染色體臂末端的核蛋白結(jié)構(gòu)，特別易受到增齡性損傷。當(dāng)端粒因細(xì)胞分裂持續(xù)縮短時，會加劇體內(nèi)細(xì)胞的凋亡和死亡，最終導(dǎo)致機體衰老，而通過實驗干預(yù)這一過程，可使細(xì)胞規(guī)避衰老，并實現(xiàn)無限增殖。有研究表明，通過激活端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（telomerase reverse transcriptase，TERT），可以增加端粒酶的產(chǎn)生，減慢端粒縮短進程，進而延緩衰老?？傊?，端粒伴隨著機體衰老而持續(xù)縮短，而通過實驗手段干預(yù)則可實現(xiàn)延緩衰老。2012年，西班牙著名學(xué)者Maria Blasco教授在實驗中使用端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶基因，成功為小鼠延壽24%，開創(chuàng)了基因療法抗衰的先河。2015年，時年44歲的美國生物科技公司BioViva的CEO Elizabeth Parrish身先士卒，接受了向自己的細(xì)胞中注入TERT基因的實驗，該基因能促進細(xì)胞生產(chǎn)端粒酶延長端粒長度。經(jīng)過半年實驗期，Parrish的端粒長度從6.71kb增加到7.33kb，換算成細(xì)胞生理年齡，大約年輕了20歲。不論該壯舉是否是噱頭，但端粒檢測技術(shù)確實在衰老及衰老相關(guān)疾病中已有廣泛應(yīng)用。
5、Erα
全球目前僅有一款Erα靶點相關(guān)的抗衰藥HM-144,且當(dāng)前狀態(tài)并無進展。實際上，此前，學(xué)界已對ERα的功能進行了廣泛深入的研究，尤其在細(xì)胞核內(nèi)調(diào)控轉(zhuǎn)錄過程中如何影響乳腺癌病程等方面積累了大量工作。研究發(fā)現(xiàn)，ERα（核內(nèi)荷爾蒙受體雌激素受體α，estrogen receptor）在70%乳腺癌病人的體內(nèi)都處于活化狀態(tài)，而ERα拮抗劑它莫昔芬在臨床上是治療乳腺癌的一線藥物，它可以通過抑制ERα的活性來調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄過程，延長病人的生存周期。
2021年Cell上也刊文稱，ERα是一類核質(zhì)穿梭蛋白（nucleocytoplasmic shuttling protein），可以在細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)之間自由而迅速的移動，ERα被發(fā)現(xiàn)可以與多種RNA結(jié)合蛋白發(fā)生蛋白質(zhì)相互作用，由此確定ERα亦是一類RNA結(jié)合蛋白。在乳腺癌細(xì)胞系MCF7 和T47D中， ERα都可以與大量poly(A) RNA相結(jié)合，最終支持腫瘤細(xì)胞生存和抵抗抗癌藥物，再次證實ERα拮抗劑有治療乳腺癌，延長腫瘤患者生命周期的作用。
雖然衰老不可逆轉(zhuǎn)，但慶幸的是，越來越多的藥物可以延緩及預(yù)防衰老，不論是減少年齡相關(guān)的炎癥藥物、調(diào)控能量代謝藥物還是直接靶向衰老基因藥物或修復(fù)損傷基因藥物，都可以看到在全球范圍內(nèi)相關(guān)研發(fā)正如火如荼地開展，期待未來有更多高價值的“長生抗老藥”及早上市，滿足人們逆齡生長的愿望。
參考文獻：
1.https://www.163.com/dy/article/HOFO2VJA05329KGN.html
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