導(dǎo)語(yǔ)：本文為學(xué)習(xí)性總結(jié)，主要源于審評(píng)五部趙艷紅老師《含銀鹽敷料產(chǎn)品的技術(shù)審評(píng)關(guān)注點(diǎn)》培訓(xùn)，同時(shí)參考ISO/TR10993-22《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第22部分納米材料指南》、《含銀敷料注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（征求意見(jiàn)稿）》及國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于規(guī)范含銀鹽醫(yī)療器械注冊(cè)管理有關(guān)事宜的公告（2015年第225號(hào)），主要從含銀敷料的監(jiān)管要求、含銀敷料技術(shù)評(píng)審關(guān)注點(diǎn)介紹，以為諸君提供點(diǎn)滴參考。
第一部分 含銀敷料監(jiān)管情況
2014年，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）暫停了對(duì)含銀鹽敷料的審批工作。經(jīng)過(guò)深入的討論和審慎的研究，最終在2015年CFDA發(fā)布了2015年第225號(hào)公告，決定將含銀鹽的醫(yī)療器械產(chǎn)品，包括但不限于敷料、導(dǎo)尿管等，統(tǒng)一納入三類醫(yī)療器械管理范疇。這一決定與之前許多產(chǎn)品以第二類醫(yī)療器械身份上市的情況有所不同。
對(duì)于含有硝酸銀、磺胺嘧啶銀等銀鹽的產(chǎn)品，若產(chǎn)品主要通過(guò)銀鹽的抗菌作用實(shí)現(xiàn)其預(yù)期用途，如含有銀鹽的溶液、凝膠等，不作為醫(yī)療器械管理；若產(chǎn)品所含的銀鹽僅為復(fù)合在醫(yī)療器械上增加抗菌功能，抗菌為輔助作用，如含銀鹽涂層的導(dǎo)尿管、含銀鹽敷料等，按照第三類醫(yī)療器械管理。
https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/ylqxggtg/ylqxqtggtg/20151109120001276.html
值得注意的是這里是指的含銀鹽敷料，之所以使用這個(gè)詞語(yǔ)，是為了明確區(qū)分含銀鹽產(chǎn)品和含銀納米顆粒的產(chǎn)品。也就是說(shuō)現(xiàn)在的分類目錄標(biāo)準(zhǔn)里的是不包含含納米銀顆粒的產(chǎn)品。
2018年發(fā)布的最新醫(yī)療器械分類目錄中，含銀敷料被歸類于14-10-13項(xiàng)下，這一分類下的產(chǎn)品明確排除了含有納米材料的產(chǎn)品。這些產(chǎn)品通常被視為以醫(yī)療器械功能為主的藥械組合產(chǎn)品，盡管歷年的文件中并未明確提及這一點(diǎn)，但這一理解隱含在藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)相關(guān)的通告中，例如2009年的16號(hào)通告，盡管該通告現(xiàn)已廢止。
帶藥物涂層的支架、帶抗菌涂層的導(dǎo)管、含藥避孕套、含藥節(jié)育環(huán)等產(chǎn)品 ，按醫(yī)療器械進(jìn)行注冊(cè)管理，含抗菌、消炎藥品的創(chuàng)口貼、中藥外用貼敷類產(chǎn)品等。 按藥品進(jìn)行注冊(cè)管理。
關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)有關(guān)事宜的通告（2009年第16號(hào)已廢止）
實(shí)際上這一規(guī)定與之前2015年公布的含銀鹽的醫(yī)療敷料作為第三類醫(yī)療器械管理的原則是一致的。2015年的醫(yī)療器械分類規(guī)則（微信公眾號(hào)內(nèi)回復(fù) 分類規(guī)則 即可獲得）中第六條的規(guī)定，當(dāng)醫(yī)用敷料有以下情形，按照第三類醫(yī)療器械管理，包括：預(yù)期具有防組織或器官粘連功能，作為人工皮膚，接觸真皮深層或其以下組織受損的創(chuàng)面，用于慢性創(chuàng)面，或者可被人體全部或部分吸收的。由于含銀產(chǎn)品的銀離子最終以開(kāi)放性傷口的形式被人體吸收，故按照第三類醫(yī)療器械管理，所以也和分類規(guī)則中的原則是一致的。
第二部分 傷口愈合情況簡(jiǎn)介
主要是介紹產(chǎn)品的實(shí)際使用，幫助我們理解關(guān)于含銀敷料的生物學(xué)評(píng)價(jià)的一些要求。
敷料的功能應(yīng)該具有一系列特點(diǎn)（具體如下），最基本的功能是屏障與保護(hù)。皮膚受傷后，敷料需要保持一定的溫度和濕度，若傷口有液體滲出，產(chǎn)品應(yīng)具有一定的液體吸收性和組菌性，容易去除，有助于減輕疼痛。推出這類產(chǎn)品的原因是長(zhǎng)期應(yīng)用能釋放活性物質(zhì)的產(chǎn)品，這也是基于傷口的特點(diǎn)。
?體溫調(diào)節(jié)功能：使傷口保持恒定的溫度（37°C）；
???水蒸氣透過(guò)性：敷料與傷口接觸面需保持一定濕度；有類似于皮膚的水分蒸發(fā)率；
??液體吸收性：能吸收多余滲出物，有利于引流
??阻菌性：防止微生物、有害微粒及其他有害物質(zhì)污染傷口，起到屏障作用；
容易去除、減輕疼痛：移去敷料時(shí)不會(huì)損傷傷口，容易揭除，不傷肉芽組織，給患者帶來(lái)較輕的疼痛；
持粘性、剝離強(qiáng)度：良好的粘附性，有些敷料自身不具有粘附性，需要第二層敷料覆蓋。
正常皮膚的解剖結(jié)構(gòu)包括表皮層、真皮層和皮下組織，真皮層下有許多血管和神經(jīng)。皮膚除了具有屏障與保護(hù)功能外，還具備感覺(jué)、體溫調(diào)節(jié)、吸收、免疫等功能。傷口雖然位于體表，但如果有一定缺損，對(duì)人體影響較大，尤其在面積損傷較大的情況下。傷口在定義上是指外界致傷因子，如外力手術(shù)、電燒傷、燙傷等，以及機(jī)體內(nèi)在因素。老年人或生病者，由于機(jī)體局部血液循環(huán)障礙，在內(nèi)外雙重作用下，可能導(dǎo)致組織損傷或缺損，同時(shí)皮膚正常功能受損。
傷口的原因多種多樣，各種傷口的病理生理過(guò)程也不同，沒(méi)有一種敷料可以滿足所有類型傷口。不同企業(yè)會(huì)針對(duì)傷口愈合過(guò)程中的特點(diǎn)研發(fā)不同的敷料產(chǎn)品。普通的手術(shù)切口，雖然看起來(lái)沒(méi)有組織損失，但術(shù)后可能會(huì)留下疤痕。燒傷較嚴(yán)重時(shí)，皮膚缺損較重，血管和神經(jīng)暴露，會(huì)有大量滲出液期。初期是慢性傷口，可分為幾個(gè)階段。剛開(kāi)始可能存在感染狀態(tài)，經(jīng)過(guò)炎癥滲出期后，毛細(xì)血管開(kāi)始增生，進(jìn)入肉芽增長(zhǎng)期。在傷口愈合前，敷料會(huì)大量釋放到局部傷口，從而被體內(nèi)吸收。
正如之前所述，傷口的三個(gè)階段實(shí)際上是重疊的，并非截然分開(kāi)的過(guò)程。因此，臨床醫(yī)生可能需要根據(jù)經(jīng)驗(yàn)選擇合適的產(chǎn)品。
第三部分 含銀敷料技術(shù)評(píng)審關(guān)注點(diǎn)
在接下來(lái)的部分，我將詳細(xì)闡述含銀輔料產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)的關(guān)鍵焦點(diǎn)。申報(bào)資料的輸出主要遵循2021年第121號(hào)公告所規(guī)定的五大模塊進(jìn)行。鑒于含銀敷料被視為以醫(yī)療器械為主的藥械組合產(chǎn)品，企業(yè)在提交申報(bào)資料時(shí)，應(yīng)參考藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)的相關(guān)指導(dǎo)原則，《以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》和《以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品中藥物定性定量及體外釋放研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》，這一部分可查看之前撰寫的藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料要求。
3.1綜述資料
在醫(yī)療器械的綜述資料中，主要包含以下幾個(gè)關(guān)鍵部分：首先是產(chǎn)品概述，其中應(yīng)詳細(xì)描述產(chǎn)品的原材料，并突出其與同類產(chǎn)品不同的特性，同時(shí)確保產(chǎn)品名稱的準(zhǔn)確性；其次是型號(hào)規(guī)格的對(duì)比表格，這在某些情況下可能需要進(jìn)行詳細(xì)的說(shuō)明。
在產(chǎn)品包裝方面，我們有特定的要求，特別是在適用范圍和禁忌癥方面。在產(chǎn)品研發(fā)階段，參考同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的情況有助于企業(yè)更清晰地定位產(chǎn)品設(shè)計(jì)，并讓審評(píng)人員了解產(chǎn)品的具體特點(diǎn)。
以往，產(chǎn)品名稱可能簡(jiǎn)單地稱為“銀離子敷料”，但如今要求產(chǎn)品的具體化學(xué)成分，如硫酸銀、磺胺嘧啶銀等，應(yīng)在產(chǎn)品名稱中明確體現(xiàn)銀的成分，同時(shí)也要詳細(xì)說(shuō)明敷料的具體成分。
具體名稱可參考已經(jīng)發(fā)布的《注輸、護(hù)理防護(hù)器械的通用名稱命名指導(dǎo)原則》。含銀產(chǎn)品是一類廣泛使用的醫(yī)療器械，主要用于敷料，例如聚氨酯泡沫、藻酸鹽纖維、水膠體油砂等，這些產(chǎn)品都含有不同形式的銀成分。銀的成分可能包括金屬銀、磺胺嘧啶銀、硫酸銀等，形式多樣。不同敷料的設(shè)計(jì)和不同企業(yè)的生產(chǎn)工藝會(huì)導(dǎo)致含銀量有所不同，有的產(chǎn)品可能含銀量較高，釋放曲線相似，有的則可能迅速達(dá)到平臺(tái)期，有的則可能表現(xiàn)為累積釋放。
自2015年起，總局對(duì)這類產(chǎn)品提出了關(guān)于這類產(chǎn)品適用范圍的意見(jiàn)要求。要求增加這一句話：本產(chǎn)品為敷料，僅供外用，所含銀鹽僅為復(fù)合在敷料上增加抗菌功能，抗菌為輔助作用。（內(nèi)容出自CMDE云課堂2023年審評(píng)五部培訓(xùn)）
3.2非臨床研究資料
由于前期已經(jīng)介紹過(guò)多關(guān)于申報(bào)資料的文章，這里著重介紹不同之處。
1.風(fēng)險(xiǎn)管理資料
在電子申報(bào)系統(tǒng)中，對(duì)于原材料的控制不夠明確，但仍然要求企業(yè)對(duì)原材料進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制，并提交相關(guān)資料。特別地，對(duì)于添加了銀成分的敷料產(chǎn)品，其風(fēng)險(xiǎn)分析尤為重要，因?yàn)殂y成分雖然具有殺菌作用，但在傷口局部可能表現(xiàn)出細(xì)胞毒性，可能會(huì)影響傷口的愈合過(guò)程。因此，需要對(duì)這部分進(jìn)行細(xì)致的產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)和受益分析。
2.技術(shù)要求
產(chǎn)品技術(shù)要求的編寫應(yīng)主要參考相關(guān)指導(dǎo)原則。
物理性能：參考的主要標(biāo)準(zhǔn)如下：
YY/T0471.1-2004接觸性創(chuàng)面敷料試驗(yàn)方法 第1部分：液體吸收性
YY/T0471.2-2004接觸性創(chuàng)面敷料試驗(yàn)方法 第2部分：透氣膜敷料水蒸氣透過(guò)率
YY/T0471.3-2004接觸性創(chuàng)面敷料試驗(yàn)方法第3部分：阻水性
YY/T0471.4-2004接觸性創(chuàng)面敷料試驗(yàn)方法第4部分：舒適性
YY/T0471.5-2017接觸性創(chuàng)面敷料試驗(yàn)方法第5部分：阻菌性
YY/T0471.6-2004接觸性創(chuàng)面款料試驗(yàn)方法第6部分：氣味控制
YY/T0148-2006醫(yī)用膠帶通用要求
以敷料產(chǎn)品為例，其物理性能的評(píng)估可參考YY/T 0471標(biāo)準(zhǔn)系列，這些標(biāo)準(zhǔn)主要針對(duì)接觸性創(chuàng)面敷料，包括液體吸收性、水蒸氣過(guò)濾性能、過(guò)濾率、透過(guò)率、濁水性和抗菌性等。在編寫技術(shù)要求時(shí)，應(yīng)明確說(shuō)明產(chǎn)品性能，而不僅僅是參考標(biāo)準(zhǔn)。
化學(xué)性能：對(duì)于銀的化學(xué)成分，建議以單位面積克重來(lái)表示其含量，而非每克的含量，以便于比較不同產(chǎn)品之間的差異。技術(shù)要求中還應(yīng)包括動(dòng)態(tài)釋放曲線的制定，這涉及到具體的實(shí)驗(yàn)方法。建議采用模擬滲出液的方法，而不是僅使用水作為質(zhì)量控制的參考，因?yàn)檫@與真正的傷口局部釋放存在差異。
無(wú)菌和抗菌性能：我們要求在產(chǎn)品技術(shù)要求中體現(xiàn)抗菌性能。企業(yè)應(yīng)選擇合適的代表性菌種和方法，建議以降低log值表示抗菌性能。如果目標(biāo)是要達(dá)到99.99%，那么在技術(shù)要求方面，審評(píng)中心還需要關(guān)注產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成和百分比。
原材料信息：應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求的第一部分中明確，同時(shí)也要說(shuō)明滅菌方式和有效期。包裝材料的選擇應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的具體特點(diǎn)來(lái)決定，特別是對(duì)于其他非固體產(chǎn)品，它們與包裝材料之間可能存在相互作用。因此，要求將初包裝材料明確到產(chǎn)品技術(shù)要求中。
關(guān)于敷料方面，山東省醫(yī)療器械和藥品包裝檢驗(yàn)研究院已發(fā)布了五個(gè)相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，并起草發(fā)布了關(guān)于敷料模型的標(biāo)準(zhǔn)，這些可以作為參考。
YY/T1293.1-2016接觸性創(chuàng)面數(shù)料第1部分：凡士林紗布
YY/T1293.2-2016接觸性創(chuàng)面敷料第2部分：聚氨酯泡沫敷料
YY/T1293.4-2016接觸性創(chuàng)面敷料第4部分：水膠體敷料
YY/T1293.4-2017接觸性創(chuàng)面敷料第5部分：藻酸鹽敷料
YY/T1293.4-2020接觸性創(chuàng)面款料第6部分：貽貝黏蛋白敷料
YY/T 1477.1-2016《接觸性創(chuàng)面敷料性能評(píng)價(jià)用標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)?zāi)Ｐ偷?部分：評(píng)價(jià)抗菌活性的體外創(chuàng)面模型》
YY/T 1477.2-2016《接觸性創(chuàng)面敷料性能評(píng)價(jià)用標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)?zāi)Ｐ偷?部分：評(píng)價(jià)促創(chuàng)面愈合性能的動(dòng)物燙傷模型》
YY/T 1477.3-2016《接觸性創(chuàng)面敷料性能評(píng)價(jià)用標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)?zāi)Ｐ偷?部分：評(píng)價(jià)液體控制性能的體外創(chuàng)面模型》
關(guān)于產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告：新法規(guī)實(shí)施后，這一項(xiàng)可能對(duì)企業(yè)有利。對(duì)于自檢的具體要求，藥監(jiān)局在2021年發(fā)布的126號(hào)文件中有明確說(shuō)明。
請(qǐng)注意自檢需要包含在體系考核報(bào)告中。新法規(guī)實(shí)施后，雖然企業(yè)提交了自檢報(bào)告，但在體系考核后可能會(huì)有其他要求。我們要求自檢必須包含在體系考核報(bào)告中。自檢報(bào)告模版及要求參見(jiàn)《醫(yī)療器械注冊(cè)自檢管理規(guī)定（2021年第126號(hào)）》（回復(fù) 自檢報(bào)告 即可獲得）的要求。對(duì)于第三方承檢，企業(yè)在立卷時(shí)需提交檢測(cè)機(jī)構(gòu)的承檢范圍。國(guó)家認(rèn)可委發(fā)布的認(rèn)可文件包括檢測(cè)資質(zhì)認(rèn)可附錄，以及具體標(biāo)準(zhǔn)中的哪項(xiàng)可以被檢測(cè)。由于許多檢驗(yàn)報(bào)告中沒(méi)有CMA的章，所以必須提交這些文件，以便了解具體檢測(cè)機(jī)構(gòu)的檢測(cè)能力。對(duì)于境外的則需要GLP資質(zhì)。
典型性樣品選擇問(wèn)題：有時(shí)企業(yè)提交的資料中提到規(guī)格或型號(hào)在市場(chǎng)上銷售最多，這是對(duì)典型性的誤解。在產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成、包裝材料、滅菌方式和預(yù)期用途不同的情況下，需要考慮樣本的產(chǎn)品是否能代表典型性。在選擇典型性樣品時(shí)，若申報(bào)型號(hào)較多，需提交立卷聲明。許多企業(yè)僅僅說(shuō)明規(guī)格型號(hào)能代表產(chǎn)品的安全性、有效性，不說(shuō)明原因。審評(píng)員無(wú)法判斷典型性，因此必須從各個(gè)角度闡述為何是典型性樣品。
送檢產(chǎn)品應(yīng)具備典型性，但這并不意味著僅憑一個(gè)典型性說(shuō)明就能說(shuō)明問(wèn)題。具體情況進(jìn)行產(chǎn)品分析，例如，尺寸大小的差異可能是合適的。但是，型號(hào)具有很多特殊性，不能隨意選擇 ABC型號(hào)，或者無(wú)依據(jù)的選擇。在選擇 aA型號(hào)后，需要提交典型性分析。通常我們是按照每一個(gè)性能指標(biāo)分析，送檢樣品在每個(gè)性能中是否具有典型性，一般典型選擇工藝實(shí)現(xiàn)最難或性能指標(biāo)最差水平的型號(hào)進(jìn)行。
無(wú)論是注冊(cè)檢測(cè)還是委托檢測(cè)，全性能檢測(cè)都是必須的，不能拼湊。例如，如果申報(bào)產(chǎn)品有 ABC 三個(gè)型號(hào)，選擇 A型號(hào)作為典型性型號(hào)，就需要提交針對(duì) A型號(hào)的全新檢測(cè)報(bào)告。如果此時(shí)有兩項(xiàng)A型號(hào)適用，但未檢測(cè)，而選擇了 B型號(hào)，那就相當(dāng)于拼湊。需要注意的是，如果產(chǎn)品需要補(bǔ)檢，應(yīng)委托具有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行。
3.性能研究
對(duì)于無(wú)源醫(yī)療器械產(chǎn)品的性能研究，其主要包括對(duì)物理、機(jī)械、性能、化學(xué)性質(zhì)以及材料表征的考察。尤其是，含銀添加劑的表征研究是至關(guān)重要的，這要求我們對(duì)含銀的化學(xué)成分及其原材料進(jìn)行詳盡的闡述。例如，銀粒子與輔料的結(jié)合方式、結(jié)合原理以及生產(chǎn)工藝中使用的助劑都應(yīng)予以明確。在產(chǎn)品最終形成時(shí)，還需對(duì)銀的存在形態(tài)、粒徑、價(jià)態(tài)等進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
我們注意到，許多企業(yè)可能錯(cuò)誤地認(rèn)為檢測(cè)中的銀鹽即為大粒徑的銀，然而根據(jù)我們掌握的資料，銀化合物實(shí)際上也可以以納米顆粒的形式存在。這種情況下，可能會(huì)導(dǎo)致一些重要的區(qū)分被忽略，從而影響報(bào)告的完整性。如果存在納米尺寸的顆粒，根據(jù)我們當(dāng)前的要求，需要開(kāi)展相應(yīng)的顆粒釋放研究，并參考ISO 10993第22部分關(guān)于納米材料的指南，評(píng)估產(chǎn)品在臨床應(yīng)用過(guò)程中可能存在的毒性風(fēng)險(xiǎn)。雖然銀具有抗菌作用，并已應(yīng)用于多種醫(yī)療器械中，但至今沒(méi)有確鑿的臨床實(shí)驗(yàn)證明其在實(shí)際應(yīng)用中的效果。
2015年，F(xiàn)DA曾就含有抗菌物質(zhì)的醫(yī)療器械產(chǎn)品進(jìn)行過(guò)討論，當(dāng)時(shí)的討論摘要中也指出，關(guān)于這類產(chǎn)品的臨床效果，文獻(xiàn)中的結(jié)論存在差異，有的認(rèn)為其有效，有的則認(rèn)為無(wú)效。因此，在引入納米尺寸的物質(zhì)時(shí)，需考慮評(píng)估產(chǎn)品臨床應(yīng)用中顆粒脫落進(jìn)入人體的毒性風(fēng)險(xiǎn)。在報(bào)告這類產(chǎn)品時(shí)，必須清楚地闡述諸多問(wèn)題。例如，美國(guó)指南曾提到含銀導(dǎo)尿管處于待研究狀態(tài)，盡管在某些臨床情況下可能被使用，但《柳葉刀》雜志幾年前的一項(xiàng)大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，含銀導(dǎo)尿管與普通導(dǎo)尿管相比并無(wú)顯著優(yōu)勢(shì)，因此并不推薦其使用。
對(duì)于含銀物質(zhì)的性能研究，我們需要進(jìn)一步評(píng)價(jià)其在敷料表面的均勻分布情況，銀離子的產(chǎn)生與釋放途徑，以及銀的釋放量及其動(dòng)力學(xué)特性，這些研究結(jié)果也需要被提交。選擇抗菌有效劑量是關(guān)鍵，不同企業(yè)之間的銀含量存在較大差異。因此，需要從最低抑菌濃度等多個(gè)角度評(píng)估抗菌藥物的有效性，并選擇最低劑量作為依據(jù)，同時(shí)提交安全閾值分析。含銀化學(xué)成分不僅包括銀離子，還有其他化合物和負(fù)電荷基團(tuán)，因此需要作為一個(gè)整體進(jìn)行研究。
在此，我以磺胺嘧啶銀為例進(jìn)行說(shuō)明，這是因?yàn)樗旧碜鳛橐环N藥品受到管理，其使用過(guò)程中也可能出現(xiàn)多種不良反應(yīng)。
4.生物學(xué)評(píng)價(jià)
在當(dāng)前的醫(yī)療器械評(píng)估流程中，生物相容性的評(píng)估研究通常作為報(bào)告內(nèi)容提交，而不是必須通過(guò)實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。關(guān)于生物學(xué)評(píng)價(jià)之前撰寫過(guò)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)路徑選擇、醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的技術(shù)評(píng)審關(guān)注點(diǎn)、醫(yī)療器械生物相容性評(píng)價(jià)和醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)操作SOP詳細(xì)介紹過(guò)生物學(xué)評(píng)價(jià)，具體步驟可以參考之前的文章進(jìn)行。這里著重基于敷料類產(chǎn)品具有吸水特性進(jìn)行差異性介紹。
這不僅涉及到與皮膚的接觸方式，還應(yīng)考慮到累積接觸時(shí)間，因?yàn)榉罅峡赡軙?huì)頻繁更換。同時(shí)，還應(yīng)考慮銀的代謝特性及其潛在的積累效應(yīng)。例如，如果產(chǎn)品在體內(nèi)僅停留28天，而銀的代謝可能需要更長(zhǎng)時(shí)間，那么在評(píng)估時(shí)就需要考慮到產(chǎn)品實(shí)際在體內(nèi)的停留時(shí)間。
在評(píng)估過(guò)程中，不僅應(yīng)關(guān)注產(chǎn)品使用時(shí)間是否小于30天，還應(yīng)考慮活性成分的急性毒性以及生物學(xué)實(shí)驗(yàn)方法的選擇。敷料產(chǎn)品具有特殊性，其對(duì)急性及非急性浸提液的吸收能力有所不同。因此，敷料的液體浸提方法需要得到驗(yàn)證，并且要考慮到輔料自身的液體吸收特性。由于醫(yī)療器械與人體接觸通常是以面積形式進(jìn)行的，因此需要考慮產(chǎn)品的厚度，并選擇最厚的一款進(jìn)行評(píng)估。在相同接觸面積的情況下，較厚的產(chǎn)品可能會(huì)釋放出更多的物質(zhì)。由于代表性生物學(xué)實(shí)驗(yàn)的周期較長(zhǎng)，因此在選擇實(shí)驗(yàn)方法時(shí)需要慎重考慮。
在進(jìn)行亞慢性毒性實(shí)驗(yàn)時(shí)，需要考慮臨床最大使用量、接觸途徑和時(shí)間等因素。實(shí)驗(yàn)周期較長(zhǎng)，因此在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前，需要充分考慮所有方法和劑量，以評(píng)估亞慢性毒性的相關(guān)問(wèn)題。
在亞慢性毒性試驗(yàn)中，樣品的劑量選擇、接觸途徑和接觸時(shí)間需要綜合考慮。應(yīng)當(dāng)首先考慮臨床上的最大使用劑量和接觸途徑，然后評(píng)估時(shí)間是否能充分說(shuō)明產(chǎn)品的亞慢性毒性。有些直接按照動(dòng)物體重選擇劑量，但這種方法忽略了人與動(dòng)物在劑量換算上的差異。由于人體內(nèi)個(gè)體差異較大，而動(dòng)物相對(duì)均一，因此在大多數(shù)情況下，需要對(duì)動(dòng)物劑量進(jìn)行放大處理。放大的原則，CMDE回復(fù)如下：
對(duì)于試驗(yàn)中出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的評(píng)價(jià)指標(biāo)，試驗(yàn)報(bào)告需明確相關(guān)差異是否有生物學(xué)意義并提供理由、分析判斷相關(guān)差異與受試產(chǎn)品的關(guān)系，而非僅簡(jiǎn)單列出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的項(xiàng)目。另外，對(duì)于通過(guò)植入方式接觸受試品的亞慢性毒性試驗(yàn)，需提供植入劑量的確定依據(jù)，如，在動(dòng)物可耐受情況下，推薦樣本植入劑量為擬用人體臨床劑量的50~100倍。
https://www.cmde.org.cn/splt/ltgxwt/20180913154300403.html
5.滅菌工藝研究
首先，代表性產(chǎn)品族的選擇是一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。如果企業(yè)自行制定標(biāo)準(zhǔn)，可能會(huì)導(dǎo)致理解上的困難。代表性產(chǎn)品族應(yīng)當(dāng)是那些對(duì)細(xì)菌抵抗力最強(qiáng)的產(chǎn)品。當(dāng)考慮細(xì)菌接觸面積增加時(shí)，不僅細(xì)菌數(shù)量會(huì)增加，細(xì)菌種類也會(huì)增加。因此，評(píng)估時(shí)不能僅僅考慮單位面積，而應(yīng)關(guān)注代表性產(chǎn)品組的選擇。最大耐受劑量的確認(rèn)是在輻照滅菌過(guò)程中，由于劑量波動(dòng)范圍的不同，因此需要驗(yàn)證最大劑量。在輻照過(guò)程中給予大劑量后，是否可以放行產(chǎn)品？
對(duì)于最大耐受劑量的確認(rèn)，需要在輻照后經(jīng)過(guò)有效期階段的觀察，最終確定耐受劑量。這不僅僅是在輻照后產(chǎn)品性能沒(méi)有改變的情況下，還需要考慮產(chǎn)品的長(zhǎng)期穩(wěn)定性。
6.貨架有效期與包裝的研究
產(chǎn)品的儲(chǔ)存穩(wěn)定性和包裝設(shè)計(jì)。對(duì)于含有銀成分的敷料，其包裝并無(wú)特定要求，但應(yīng)主要旨在避光。
在探討產(chǎn)品的有效期時(shí)，我們需要認(rèn)識(shí)到含銀化合物與傳統(tǒng)高分子材料在老化過(guò)程中的特性存在差異。因此，建議企業(yè)在進(jìn)行產(chǎn)品有效期研究時(shí)，可以參考藥品化學(xué)制劑的相關(guān)研究，以確定產(chǎn)品的長(zhǎng)期穩(wěn)定性、加速穩(wěn)定性和可能的影響因素。
我們認(rèn)識(shí)到，活性成分的研發(fā)是按照藥物的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的，盡管這些產(chǎn)品并未經(jīng)過(guò)正式的藥品審批流程上市，但它們的研發(fā)目的是為了增強(qiáng)產(chǎn)品的功效。因此，在進(jìn)行非臨床研究時(shí)，應(yīng)當(dāng)將這些活性成分的研發(fā)背景和目的納入考量，以確保產(chǎn)品的性能研究和穩(wěn)定性評(píng)估能夠全面反映其預(yù)期用途。
7.動(dòng)物試驗(yàn)
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)在生物學(xué)評(píng)價(jià)時(shí)具有一定的細(xì)胞毒性，需進(jìn)一步評(píng)判傷口愈合的影響。目前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ痛嬖诰窒扌?，主要集中在皮膚缺損、燙傷等部位，慢性傷口較少。在傷口愈合模型中，選擇的動(dòng)物種屬，無(wú)論是是大鼠還是兔子，傷口愈合機(jī)制與人類差別很大。建議選擇豬作為代表性模型。
8.生產(chǎn)制造信息
對(duì)于原材料要點(diǎn)要求，建議盡量選擇具有藥用輔料生產(chǎn)資質(zhì)的供應(yīng)商。
9.臨床評(píng)價(jià)
早期，制定了含銀產(chǎn)品的指導(dǎo)原則，但僅限于征詢意見(jiàn)稿。臨床部分要求最好能達(dá)到優(yōu)效，目前尚無(wú)企業(yè)真正實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。
10.說(shuō)明書與樣稿
需要注意的是，說(shuō)明書中應(yīng)避免包含任何促銷性語(yǔ)言，且所有聲稱的產(chǎn)品指標(biāo)都必須有相應(yīng)的技術(shù)數(shù)據(jù)作為支撐。特別是在審評(píng)敷料產(chǎn)品時(shí)，需要明確指出單個(gè)產(chǎn)品的使用時(shí)長(zhǎng)以及累積使用時(shí)長(zhǎng)。
關(guān)于產(chǎn)品的抗菌性能，建議清晰地定義其操作方法和最大使用量。在培訓(xùn)中趙老師提到之前開(kāi)過(guò)的專家研討會(huì)上，關(guān)于禁忌癥達(dá)成了如下共識(shí)：
禁忌癥：
?對(duì)任何形式的銀過(guò)敏者，禁用。
??對(duì)肝、腎功能不良的患者，建議慎用。
??對(duì)孕婦、哺乳期婦女、新生兒及幼兒，建議慎用。
??對(duì)壞死組織導(dǎo)致的創(chuàng)面感染，禁止單一使用含銀鹽敷料作為創(chuàng)面感染的防治措施
注意事項(xiàng)、警示信息：
??如果同時(shí)使用油性藥膏過(guò)量，此敷料的作用會(huì)被減弱。當(dāng)進(jìn)行電生理檢查，如心電圖（ECG）、腦電圖（EEG）時(shí)，注意避免將此敷料接觸電極或?qū)щ娔z。
??當(dāng)患者進(jìn)行核磁共振成像（MIRI）檢查時(shí)，必須先將此敷料去除。
含銀鹽敷料僅為防治創(chuàng)面感染的輔助措施，不能替代創(chuàng)面清潔、清創(chuàng)和全身抗生素的使用。在創(chuàng)面壞死組織未經(jīng)徹底清創(chuàng)前，建議臨床醫(yī)生慎用：對(duì)嚴(yán)重感染創(chuàng)面，創(chuàng)面壞死組織較多，創(chuàng)面膿毒癥患者，有可能加重感染，建議臨床醫(yī)生慎用；出現(xiàn)系統(tǒng)性臨床感染的情況下，含銀鹽敷料不能取代全身系統(tǒng)性的治療或其他適當(dāng)?shù)目垢腥局委煛?/span>
| 類手術(shù)切口、無(wú)感染風(fēng)險(xiǎn)的淺度創(chuàng)面、痂皮完整干燥且無(wú)明顯創(chuàng)周炎癥反應(yīng)的深度創(chuàng)面、小面積的新鮮肉芽創(chuàng)面，不宜常規(guī)使用含銀鹽敷料。
??使用含銀鹽敷料后創(chuàng)面感染控制未達(dá)到預(yù)期者，應(yīng)積極從病因?qū)W角度分析原因，或?qū)で笮碌闹委煷胧?，?jǐn)防創(chuàng)面感染進(jìn)一步加重。
?含銀鹽敷料為短期使用產(chǎn)品，如長(zhǎng)期（>30d）或大面積使用含銀鹽敷料應(yīng)慎重，應(yīng)密切關(guān)注是否存在銀過(guò)敏、局部銀沉積、肝腎功能變化等不良反應(yīng)；必要時(shí)監(jiān)測(cè)血清銀或尿銀水平并進(jìn)行血液學(xué)相關(guān)檢查，應(yīng)以防嚴(yán)重毒性不良反應(yīng)。
??反復(fù)作用可產(chǎn)生耐藥性，使用含銀敷料需對(duì)創(chuàng)面定期行病原微生物調(diào)查，以客觀評(píng)價(jià)抗菌效果。
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