考慮到藥物晶型是影響藥品質(zhì)量的重要因素之一，所以僅定性分析原料藥或制劑中的晶型難以滿足藥品的質(zhì)量控制要求。為了測定原料藥或制劑中有效晶型的含量, 從而確保制劑的療效, 建立適當(dāng)?shù)亩嗑投糠椒ú豢苫蛉?。另一方面，當(dāng)藥物的多晶型或溶劑化物之間的理化性質(zhì)相差很大, 以致于影響到藥物制劑的質(zhì)量(如生物利用度或化學(xué)穩(wěn)定性)或制劑生產(chǎn)的重現(xiàn)性時(shí), 建立多晶型的定量方法必不可少。比如一種降血糖藥物那格列奈存在三種主要晶型——H晶型、S晶型和B晶型．其中H晶型和S晶型被認(rèn)定為降血糖的有效晶型，而B晶型的熱穩(wěn)定性和溶解性較差，應(yīng)嚴(yán)格控制，所以研究者們往往對那格列奈中以上三種晶型均進(jìn)行定量分析，以便保證藥物的安全和療效。再者，在知識產(chǎn)權(quán)方面, 具有與原研藥的晶型生物等效甚至藥效更高的新晶型, 可以作為一個(gè)附加專利, 以便延長藥物的專利保護(hù)期。綜上所述，建立藥物晶型的定量方法為藥物研發(fā)和生產(chǎn)過程中的重要環(huán)節(jié)。本文筆者總結(jié)了幾種常見的藥物晶型定量方法，旨在為廣大研究者選擇晶型定量方法時(shí)提供思路。
一、粉末X射線衍射法（XRPD）
XRPD是最常用的藥物多晶型定量方法，通過測量藥物晶體對X射線的衍射模式來確定晶型的種類和含量。該方法專屬性最強(qiáng)，通過晶型定量可直觀地獲得晶型變化、結(jié)晶度等信息。XRPD常用的定量方式分為兩種——單峰法和全譜法。
1.1 單峰法
單峰法的原理是同一藥物混晶分析的情況下，特定衍射峰的強(qiáng)度與某一晶型的濃度呈正比，衍射強(qiáng)度對濃度（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）回歸可以得到線性回歸曲線。然而，運(yùn)用此曲線定量分析制劑中的晶型含量時(shí), 需考慮到原料藥與輔料之間質(zhì)量吸收系數(shù)的差異可能會(huì)使回歸曲線偏離線性。根據(jù)《中國藥典》四部通則0451，單峰法又可細(xì)分為外標(biāo)法、內(nèi)標(biāo)法和標(biāo)準(zhǔn)加人法，此方法在藥物晶型定量方面應(yīng)用最廣泛。周新波等用單峰法對埃索美拉唑鎂鹽的多晶型進(jìn)行定量分析，他們將三水合物晶型和二水合物A晶型的峰面積比值為定量參數(shù)，建立標(biāo)準(zhǔn)曲線，結(jié)果表明：兩種晶型的特征衍射峰的峰面積比值與三水合物的含量呈良好的線性關(guān)系，在三水合物含量為 3 %～15 % 的范圍內(nèi)，相關(guān)系數(shù) r = 0. 9996，該法實(shí)現(xiàn)了對埃索美拉唑鎂鹽中三水合物晶型和二水合物 A 晶型的準(zhǔn)確定量分析。徐婷等同樣用單峰法對鹽酸文拉法辛的多晶型進(jìn)行定量分析，他們也是將晶型2的特征衍射峰和晶型6的特征衍射峰的峰面積比值為定量參數(shù)，建立標(biāo)準(zhǔn)曲線，測定鹽酸文拉法辛原料中晶型2和晶型6 的含量。結(jié)果：兩特征衍射峰峰面積比值，與晶型6的含量呈良好的線性關(guān)系，在晶型6含量為 5 %～95 %的范圍內(nèi)，得到的標(biāo)準(zhǔn)曲線為相關(guān)系數(shù) r = 0 999；方法重復(fù)性RSD為1.86 %；定量限為5.02 %，該方法準(zhǔn)確可靠、重復(fù)性良好，可用于鹽酸文拉法辛原料中晶型2和晶型6的定量分析。
單峰法對樣品的信息要求較小、方法簡單。但是，該定量方法靈敏度很難滿足微量或痕量晶型的定量分析，且定量時(shí)嚴(yán)重依賴標(biāo)準(zhǔn)品的含量，而且制樣時(shí)易產(chǎn)生的擇優(yōu)取向效應(yīng)會(huì)嚴(yán)重影響單峰法的定量準(zhǔn)確度。因此，在實(shí)際應(yīng)用中應(yīng)嚴(yán)格控制操作條件才能得到較可靠的數(shù)據(jù)。有研究者為減弱或消除擇優(yōu)取向的不良影響，進(jìn)行校正，比如Tiwari等通過建立標(biāo)準(zhǔn)曲線和對儀器、操作參數(shù)的二維最優(yōu)化處理，成功實(shí)現(xiàn)了對奧氮平多晶型的定量分析，方法檢測限和定量限分別為0.40 %和1.22 %，靈敏度極高。
1.2 全譜圖法
全譜圖法是通過建立XRPD全譜圖與晶型含量之間的關(guān)系進(jìn)行分析的方法。與單峰法相比，全譜圖法需要更多的關(guān)于待分析物的信息。目前，全譜圖法主要有偏最小二乘法（PLS）、全粉末譜圖分解法（WPPD）和Rietveld法。
以化學(xué)計(jì)量學(xué)為基礎(chǔ)的全譜法可以通過分析布拉格衍射和彌漫散射來定量樣品, 因而其信噪比、靈敏度和專屬性明顯提高。Moore等分別以經(jīng)典最小二乘回歸法 (CLS)、主成分回歸法（PCR）和偏最小二乘法（PLS）為基礎(chǔ), 利用全譜法定量分析了兩種晶態(tài)樣品和兩種無定型樣品。模型比較表明，PLS回歸為較理想的定量模型。Croker等也利用全譜圖PLS模型建立了吡拉西坦晶型Ⅱ和晶型Ⅲ的定量分析方法。
WPPD 法的定量原理是將積分強(qiáng)度參數(shù)、晶胞參數(shù)及峰型參數(shù)等由最小二乘法結(jié)合某一晶型的可信度因子進(jìn)行修正，以提高晶型定量準(zhǔn)確度。Uvarov等應(yīng)用WPPD法對雙硫酸氯吡格雷二元混晶成功定量。他們將衍射圖分解為峰型方程和本底方程，通過CLS 使某一純晶型的衍射數(shù)據(jù)與上述方程計(jì)算所得的數(shù)據(jù)相擬合。每一組分的可信度因子通過 CLS 擬合，直到與未知組分的圖譜達(dá)到最好的吻合。馬樂偉等利用此法和單峰法分別對硫酸氫氯吡格雷二元混晶進(jìn)行定量, 所得數(shù)據(jù)結(jié)果表明, WPPD法具有更高的準(zhǔn)確度, 方法定量限在1.0 %～1.5 %。
Rietveld 法的原理本質(zhì)上與WPPD 法相同，但是需要結(jié)構(gòu)模型計(jì)算特定相的峰強(qiáng)度，即事先假設(shè)一種晶體結(jié)構(gòu)模型和結(jié)構(gòu)參數(shù), 在此基礎(chǔ)上，結(jié)合某種峰型參數(shù)計(jì)算晶體的衍射圖譜，通過計(jì)算機(jī)程序，逐點(diǎn)比較衍射強(qiáng)度的計(jì)算值與實(shí)驗(yàn)值, 利用PLS法調(diào)節(jié)晶體結(jié)構(gòu)和峰型參數(shù)，使計(jì)算圖譜與實(shí)驗(yàn)圖譜之間的加權(quán)剩余方差因子最小。Nemet等通過Rietveld法使用Fullprof軟件建立了法莫替丁晶型A和晶型B混合物的定量分析方法。該方法首先結(jié)合純組分的XRPD譜圖得到計(jì)算模型，再通過質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50%的晶型A和50%晶型B混合物對模型進(jìn)行修正后即可用于晶型的定量分析。結(jié)果顯示，晶型A和晶型B兩者的含量計(jì)算值與實(shí)際值的標(biāo)準(zhǔn)曲線相關(guān)系數(shù)（
）分別達(dá)到0.9999和0.9940，體現(xiàn)了較好的吻合性，說明該定量分析方法可靠性較高。與WPPD 法相比，Rietveld法盡管準(zhǔn)確度更高，但是需要更多的晶格參數(shù)信息，除了需要質(zhì)量吸收系數(shù)、結(jié)構(gòu)因子外, 還需要原子坐標(biāo)、位置占有率等用于分析結(jié)構(gòu)因子的參數(shù)。因此，當(dāng)所得的晶體結(jié)構(gòu)信息很少時(shí)，Rietveld法不如WPPD法有優(yōu)勢。
與單峰法相比，全譜圖法不需要標(biāo)準(zhǔn)品，降低了試樣粒度和擇優(yōu)取向等對定量分析的影響，但該方法需要較多的晶格參數(shù)信息，且方法建立及計(jì)算過程較為復(fù)雜，需借助特殊軟件才可實(shí)現(xiàn)定量分析。
二、差示掃描量熱法（DSC）
DSC是一種測量藥物晶體在加熱或冷卻過程中吸收或釋放熱量變化的方法，晶型轉(zhuǎn)變或熔融時(shí)會(huì)發(fā)生熱效應(yīng)，相應(yīng)的熱量變化與晶型含量之間存在比例關(guān)系，故可以用于測定晶型的含量。另外，在保證固態(tài)藥物100 %晶態(tài)的前提下，DSC還可以用于測定藥物的結(jié)晶度。Sheikhzadeh等采用DSC法開發(fā)了丁螺環(huán)酮鹽酸鹽晶型Ⅰ和晶型Ⅱ二元混合物的定量分析方法，分別以晶型Ⅰ含量對兩種晶型特征峰峰高的比值與晶型Ⅰ的特征峰峰面積做圖，發(fā)現(xiàn)兩者均存在良好的線性關(guān)系，但峰面積的準(zhǔn)確度更高。楊敏等采用DSC法定量分析固體分散體中的依折麥布晶型，通過在輔料中加入不同比例的晶型藥物，制備不同含量晶型藥物的固體分散體樣品，建立其吸熱峰焓值與晶型藥物含量間的線性關(guān)系。結(jié)果表明，當(dāng)固體分散體中晶型藥物含量為0.5 %～10 %時(shí)，其晶型含量與吸熱峰焓值間的線性關(guān)系良好，且方法具有良好的精密度，可作為檢測 1 固體分散體中無定形藥物轉(zhuǎn)化為晶型藥物的定量分析方法。
除了傳統(tǒng)的DSC法，還包括加強(qiáng)版的溫度調(diào)幅式DSC（MTDSC）和高效DSC（HSDSC）。MTDSC 是在線性加熱外疊加一個(gè)正弦振蕩方式的加熱。緩慢的線性加熱時(shí)，可得到較高的分辨率；而正弦波振蕩方式加熱時(shí), 造成了瞬間的溫度劇烈變化，故靈敏度較高。MTDSC克服了傳統(tǒng)的DSC不能同時(shí)具備高靈敏度和高分辨率的不足，配合傅里葉變換方法將總熱流分解成可逆成分和不可逆成分，從而將許多重疊的轉(zhuǎn)變峰分開。由于該法對無定型的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變溫度較為敏感, 因此多用于無定型藥物或輔料的定量分析。Guinot等利用純無定型 在玻璃化轉(zhuǎn)變溫度時(shí)熱容量的跳動(dòng)值建立了標(biāo)準(zhǔn)曲線, 成功地定量了X 化合物微粉化樣品的結(jié)晶度, 其檢測限和定量限分別低至0.9 %和3.0 %。Tong等也利用MTDSC 定量分析了昔萘酸沙美特羅中晶型Ⅱ雜質(zhì)的含量，定量限低于1 %。
傳統(tǒng)的DSC在測定很低含量的無定型藥物方面具有很大的困難，而HSDSC因高熱流率而提高了其檢測的靈敏度和準(zhǔn)確度，而且 HSDSC的加熱和冷卻速率可達(dá)到500 ℃/min。 亞穩(wěn)態(tài)或無定型屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定體系, 在較快的升溫速率下可以降低測量過程中晶型的轉(zhuǎn)變。因此, 該法的突出優(yōu)勢在于分析樣品中少量的亞穩(wěn)態(tài)或無定型組分，尤其是無定型含量低于10 %的樣品。Gabbott等用無定型乳糖驗(yàn)證HSDSC的性能，得出 HSDSC可以測試含量低于1.5 %的樣品，具有很高的靈敏度。McGregor等采用HSDSC法以250 ℃/min升溫速率定量測得卡馬西平混晶樣品中晶型的相對含量, 得出卡馬西平晶型Ⅱ熔融焓的檢測限能夠達(dá)到1 %，但是由于晶種引起的部分重結(jié)晶，嚴(yán)重限制了其定量方面的應(yīng)用。
DSC法所需樣品量少，操作簡單，但是測試過程對樣品的損害是不可逆的，因而不適于定量分析不易獲得或貴重樣品。晶型的熱力學(xué)差異在測量時(shí)受樣品粒徑、厚度、樣品盤位置及熱電偶等因素的影響較大，加之不同樣品本身的熱力學(xué)差異，往往導(dǎo)致不同樣品用同一定量方法的檢測限和定量限存在較大差異。
三、紅外光譜法（IR）
IR是一種通過測量藥物晶體對紅外光的吸收譜來確定晶型的方法，不同晶型的藥物會(huì)有不同的吸收峰。通過峰形、峰位和峰強(qiáng)度判斷是否存在晶型差異，進(jìn)行晶型鑒別和定量。目前用于晶型定量分析的紅外光譜法主要有衰減全反射-傅里葉變換紅外光譜法（ATR-FTIR）、漫反射傅里葉變換紅外光譜法（DRIFTS）和近紅外光譜法（NIRS）。
3.1 ATR-FTIR
ATR-FTIR的原理是當(dāng)入射角大于臨界角時(shí),光會(huì)在樣品與ATR晶體交界面上發(fā)生全反射。在全反射的過程中，光會(huì)在界面上形成一個(gè)電磁場,這個(gè)電磁場稱為表面等離子體波(Surface Plasmon Polariton, SPP)。當(dāng)樣品與ATR晶體接觸時(shí),樣品中的化學(xué)物質(zhì)會(huì)吸收特定波長的紅外光,產(chǎn)生特征性的振動(dòng)光譜。1998年，Salari等首先將對于3種晶型，實(shí)際值和計(jì)算值之間均具有良好的線性關(guān)系，校正系數(shù)分別為0.981，0.982，0.986。這說明ATR-FTIR法與PLS模型相結(jié)合可成功地應(yīng)用于藥物多晶型的定量分析。ATR-FTIR法具有檢測快速、對試樣無損害、試樣處理簡單、可避免相轉(zhuǎn)變發(fā)生等優(yōu)點(diǎn)，因此在藥物晶型定量分析方面具有很好的應(yīng)用前景。
3.2 DRIFTS
DRIFTS法提高了紅外光譜法定量分析藥物晶型的準(zhǔn)確度。一般情況下，DRIFTS的相對強(qiáng)度與樣品濃度不成比例, 不能以Lambert-Beer 定律定量，但可通過Kubelka-Munk 方程計(jì)算：
式中，F(xiàn)(R∞): K-M 函數(shù)；R∞: 樣品層無限厚時(shí)的反射率；a: 樣品的摩爾吸收系數(shù)；c: 樣品濃度；s: 散射系數(shù)。
由上述方程可知, 為了獲得 F(R∞) 與c的線性關(guān)系, 需要保證散射系數(shù)s為一常量。在被測物濃度較低時(shí), 散射系數(shù)主要取決于無吸收的分散劑（如 KBr），此時(shí)可以用 Lambert-Beer 定律定量。但濃度較大時(shí)，散射系數(shù)發(fā)生變化而使 Lambert-Beer定律不再適用，此時(shí)需用Kubelka-Munk 方程。
為了減小散射系數(shù)對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響, 可以通過控制樣品粒子的均一性、堆密度、粒徑大小和形狀來實(shí)現(xiàn)。此外，實(shí)際應(yīng)用中往往引入化學(xué)計(jì)量法。Braga 等利用DRIFT結(jié)合 PLS，定量分析了卡馬西平中混晶的相對含量。方法驗(yàn)證結(jié)果表明，此法可以作為 PXRD 的替代性方法；Kachrimanis 等利用DRIFTS與ANN相結(jié)合定量分析了甲苯達(dá)唑 A-C 混晶樣品, 通過 ANN 模型對二次導(dǎo)數(shù)IR譜圖的擬合處理，得到了較好的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。與 PLS 模型相比，ANN 模型具有明顯的優(yōu)勢。
利用 DRIFTS 法進(jìn)行晶型定量時(shí)，由于樣品分散在無吸收的介質(zhì)內(nèi)，樣品制備過程不受熱能和機(jī)械能的影響。因此，避免了制備過程中晶型的轉(zhuǎn)變；此外，DRIFTS對粒徑大小的影響不敏感、儀器通用性較強(qiáng)，使得DRIFTS非常適于晶型的定量，尤其適于晶型之間轉(zhuǎn) 化規(guī)律及轉(zhuǎn)化量的研究。
3.3 NIRS
NIRS是指波長介于可見光與中紅外區(qū)之間的電磁波，美國材料試驗(yàn)學(xué)會(huì)規(guī)定其波長范圍為 780 nm～2526 nm。NIRS定量分析主要是應(yīng)用化學(xué)計(jì)量學(xué)方法通過提取試樣光譜與試樣含量之間的NIRS相關(guān)信息，建立相關(guān)的數(shù)學(xué)校正模型，通過所得數(shù)學(xué)模型預(yù)測未知組分的含量或性質(zhì)，原理上與XRPD的全譜圖法類似。與DRIFTS相比，NIRS譜峰包含的信息少、分辨率低、信息譜帶比較寬，有時(shí)還會(huì)有峰的重疊現(xiàn)象。為了增加相鄰峰的分辨率，在數(shù)據(jù)計(jì)算前，往往對NIRS 光譜進(jìn)行一階導(dǎo)數(shù)或二階導(dǎo)數(shù)處理；另外，一些光譜預(yù)處理技術(shù)，如標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)變量變換 (standard normal variate, SNV)、多元散射校正(multivariate scatter correction, MSC)等可以更有效地減小由樣品粒子大小差異引起的散射效應(yīng)；此外，引入多元 線性回歸 (multiple linear regression, MLR)、主成分分析法 (principal component analysis, PCA) 和 PLS等化學(xué)計(jì)量學(xué)模型也是解決此類問題的方法。Patel等利用NIRS定量分析了磺胺噻唑二元混晶系統(tǒng)中晶型Ⅰ和晶型Ⅱ, 分別以MLR、PLS 等為回歸模型建立了磺胺噻唑晶型I的質(zhì)量分?jǐn)?shù)與二次導(dǎo)數(shù)光譜參數(shù)的回歸曲線，其檢測限達(dá)到0.3 %；Blanco等采用NIRS快速有效地鑒別阿奇霉素晶型并對其定量分析，同時(shí)還測定了樣品中無定型的含量。此外，他們還結(jié)合PLS成功地定量分析了藥物制劑中米卡霉素晶型的含量。
NIRS的顯著特點(diǎn)是分析速度快，其快速性不僅可以鑒別活性成分的不同晶型，還可以檢測原料藥和制劑中晶型的純度。因此在藥物晶型定量方面具有良好的應(yīng)用前景。
四、拉曼光譜法（Raman）
Raman光譜法是將單色光源照射到試樣上，光子與試樣分子振動(dòng)的相互作用使得散射光的波長偏離入射光波長，對散射光進(jìn)行收集分析的一種技術(shù)。因此，通過檢測分子振動(dòng)的Raman光譜特征頻率可以分析試樣的化學(xué)結(jié)構(gòu)。對于同一種化合物的不同晶型，由于其分子堆積方式的不同導(dǎo)致分子振動(dòng)不同，因此，不同晶型具有不同特征的Raman光譜。與IR類似，Raman也是通過峰形、峰位和峰強(qiáng)度判斷是否存在晶型差異，進(jìn)行晶型鑒別和定量。Raman法可與IR法形成互補(bǔ)。Roberts等采用Raman光譜法研究了甘露糖醇δ晶型和β晶型二元混合物的定量分析方法。起初選取的兩種晶型的特征峰并未完全分開，原因是某一晶型會(huì)對另一晶型的特征峰強(qiáng)度造成干擾。為解決此問題，他們用混合物試樣的特征峰強(qiáng)度之比進(jìn)行校正，得到的β晶型含量計(jì)算值與實(shí)際值之間呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系，相關(guān)系數(shù)達(dá)到0.9986，定量限低至0.5 %。此外，Kachrimanis等采用Raman光譜法與PLS模型相結(jié)合建立了撲熱息痛晶型Ⅰ和晶型Ⅱ混合物的定量分析方法，并比較了3種預(yù)處理算法（正交信號校正（OSC）、標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)變換和多元散射校正）對定量分析準(zhǔn)確性的影響，比較結(jié)果表明，OSC的修正效果最好。
Raman光譜法對于試樣的處理較少，一定程度上避免了轉(zhuǎn)晶的發(fā)生，且允許在一定濕度 條件下進(jìn)行測試，測試速度較快，因此具有較好的應(yīng)用前景。但在某些情況下，不同晶型的Raman光譜可能會(huì)比較相近，故不容易找到獨(dú)立且明顯的特征峰。
五、固態(tài)核磁共振波譜法（ss-NMR）
ss-NMR是一種通過測量藥物晶體中原子核的共振頻率來確定晶型的方法。不同晶型,分子排列的差異，導(dǎo)致不同晶型間分子內(nèi)相同原子的化學(xué)環(huán)境產(chǎn)生差異,表現(xiàn)為化學(xué)位移不同。通過測定不同化學(xué)位移處的峰強(qiáng)度, 可以定量分析藥物多晶型。常規(guī)的NMR定量通常采用
譜，但晶型定量與之不同，由于譜各向同性化學(xué)位移的范圍只有12 ppm，質(zhì)子−質(zhì)子偶合作用引起的峰寬效應(yīng)會(huì)導(dǎo)致譜的重疊, 嚴(yán)重限制了譜在定量方面的應(yīng)用。相比之下，
譜各向同性化學(xué)位移的范圍明顯擴(kuò)大，而且高分辨率的譜較易獲得。因此，譜更適于晶型定量。此外, 能給出高分辨率光譜的
和
同樣適于藥物晶型的定量。Vickery等利用ss-NMR法建立了羅西非班晶型Ⅰ和晶型Ⅱ混合物的定量分析方法。他們選擇了兩組特征峰，并分別用特征峰之比進(jìn)行校正。結(jié)果證明，兩種方法的理論值與實(shí)際值均十分接近，說明該定量分析方法有效，可用于藥物多晶型含量的質(zhì)控。Tozuka等利用ss-NMR法建立了克拉霉素晶型Ⅰ和晶型Ⅱ混合物的定量分析方法。由于兩種晶型的特征峰距離較近，略有交叉，因此使用軟件對其進(jìn)行分峰處理，并用晶型含量對特征峰面積之比做圖，發(fā)現(xiàn)兩者存在良好的線性關(guān)系，線性相關(guān)系數(shù)為0.99，可用于定量。
與其他光譜法（IR、Raman）相比，ss-NMR具有較高分辨率。但由于高速旋轉(zhuǎn)通常用于收集高分辨率的ss-NMR 光譜，此技術(shù)不適用于可能經(jīng)歷相轉(zhuǎn)變的亞穩(wěn)態(tài)晶型的研究。而且，弛豫時(shí)間對固態(tài)藥物中分子的移動(dòng)性比較敏感，而溫度的變化也會(huì)導(dǎo)致數(shù)值劇烈的變動(dòng)，因而，實(shí)驗(yàn)過程中需要嚴(yán)格控制樣品的溫度。另外，信號累加所需的循環(huán)弛豫時(shí)間使此方法 測量時(shí)間較長，嚴(yán)重制約了此技術(shù)的常規(guī)應(yīng)用。
六、熱重分析法（TGA）和單晶X射線衍射法（XRSD）
TGA是一種測量藥物晶體在加熱過程中失去的質(zhì)量變化的方法，可用于確定晶型物質(zhì)中是否含有結(jié)晶溶劑或結(jié)晶水并進(jìn)行定量。XRSD通常也用于測定晶型物質(zhì)中結(jié)晶溶劑或結(jié)晶水的含量。以上兩種方法在藥物晶型定量方面具有較大的局限性，往往都是通過測得的結(jié)晶溶劑或結(jié)晶水的含量，進(jìn)而推算晶型的含量，且僅適用于單一晶型，故在藥物晶型定量實(shí)際應(yīng)用中更多的作為輔助手段。此外，TGA法要求晶型的熱穩(wěn)定性較好，測試過程中不出現(xiàn)熱分解、升華、化學(xué)反應(yīng)等現(xiàn)象。
對藥物制劑中晶型定量時(shí)，由于樣品受到輔料的稀釋，樣品峰的總強(qiáng)度減弱，所要求的檢測限提高。此外，由于操作或儀器的偏差及樣品制備時(shí)不可避免地引入無機(jī)物等原因，使待分析物與基體之間的質(zhì)量吸收系數(shù)的差異變大。為了減小以上因素的影響，制劑中晶型的定量通常采用多種方法結(jié)合或利用化學(xué)計(jì)量學(xué)方法。比如是Varasteh等利用XRPD與IR及Raman相結(jié)合，成功地定量了由 ALZA 公司開發(fā)的
片劑中 REJ-333369B晶型的含量，其檢測限在2 %左右，體現(xiàn)了較好的靈敏度。又如Tong等利用XRPD、DSC和HPLC聯(lián)合定量了沙美特羅昔萘酸酯粉末的相對含量。方法驗(yàn)證結(jié)果表明，該法準(zhǔn)確度較高、重現(xiàn)性良好。此外，Lefort 等利用ss-NMR和DSC 聯(lián)合定量了海藻糖制劑中的無定型的含量。
總結(jié)及展望
藥物晶型定量方法多種多樣。對于特定的多晶型體系，有時(shí)可能很難判斷哪種方法更好， 因此選擇一種合適的定量方法需綜合考慮方法的難易程度、靈敏度、耐用性、準(zhǔn)確度和待分析試樣特性等方面，并通過大量的實(shí)驗(yàn)考察和對比從而得出最優(yōu)解。以上提到的定量方法可以單獨(dú)或結(jié)合使用，對于制劑而言，由于輔料可能造成的干擾，往往考慮多種方法結(jié)合使用。
目前，XRPD仍是廣大研究者們進(jìn)行晶型定量分析的首選方法，但必須考慮到晶體的擇優(yōu)取向與試樣制備過程晶型轉(zhuǎn)變對定量分析的準(zhǔn)確度造成的影響。因此，需通過合適的方法和手段來進(jìn)一步提高該方法的準(zhǔn)確度和可靠性。隨著各種軟件的出現(xiàn)及更新，全譜圖法將是未來發(fā)展的趨勢之一；光譜法中，隨著Raman和NIRS靈敏度的提高以及 NIRS無需樣品制備、專屬性好等優(yōu)勢的發(fā)揮，未來光譜法在定量方面的應(yīng)用會(huì)日益增多；熱分析儀器精度及加熱速率范圍的擴(kuò)大，使得此法能將不同晶型的特征峰分開，從而擴(kuò)大了其在晶型定量方面的應(yīng)用，但是其加熱過程造成樣品的不可逆破壞，在一定程度上限制其應(yīng)用；ss-NMR 由于成本太高，其在固態(tài)藥物分子水平分析的潛力尚未完全發(fā)揮。隨著儀器技術(shù)水平的不斷提升，未來還會(huì)有更多的聯(lián)合分析技術(shù)得到應(yīng)用。
總而言之，為確保同種藥物中不同晶型對藥物的質(zhì)量和安全不會(huì)產(chǎn)生不良影響，藥物晶型的定量分析方法開發(fā)，在今后的藥物研發(fā)和生產(chǎn)過程中仍是一個(gè)不可或缺的研究熱點(diǎn)。
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