根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布的《藥物真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)與方案框架指導(dǎo)原則（試行）》，真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)的主要類型有觀察性（或非干預(yù)性）研究設(shè)計(jì)、干預(yù)性研究設(shè)計(jì)（如實(shí)用型臨床試驗(yàn)）和單臂研究設(shè)計(jì)。
其中，單臂研究設(shè)計(jì)是一種特殊的設(shè)計(jì)形式，其研究組可以是干預(yù)性的，也可以是觀察性的，其外部對(duì)照通?；谡鎸?shí)世界數(shù)據(jù)而設(shè)定。
1、觀察性研究設(shè)計(jì)
觀察性研究可分為隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究和橫斷面研究等。以因果推斷為目的的觀察性研究通常采用隊(duì)列研究設(shè)計(jì)。
根據(jù)研究方案中定義的真實(shí)世界研究起始時(shí)間和結(jié)局發(fā)生的時(shí)間，隊(duì)列研究可分為回顧性、前瞻性和回顧前瞻性隊(duì)列研究。
回顧性隊(duì)列研究收集的是歷史數(shù)據(jù)，即研究開始前生成的數(shù)據(jù)；前瞻性隊(duì)列研究收集的是研究開始后的數(shù)據(jù)；回顧前瞻性隊(duì)列研究既收集已有的歷史數(shù)據(jù)，也收集研究開始后的數(shù)據(jù)。
隊(duì)列研究設(shè)計(jì)主要考慮目標(biāo)人群隊(duì)列、因果推斷和質(zhì)量控制三個(gè)方面。
1.1目標(biāo)人群隊(duì)列
目標(biāo)人群隊(duì)列根據(jù)臨床所關(guān)心的問題而定，具體以數(shù)據(jù)體現(xiàn)，即目標(biāo)人群從研究的治療開始到觀察期結(jié)束所形成的縱向觀測(cè)數(shù)據(jù)。
目標(biāo)人群隊(duì)列的具體定義應(yīng)基于研究目的、入排標(biāo)準(zhǔn)（包括本研究用治療的初治者（本指導(dǎo)原則在實(shí)操上定義為：納入研究隊(duì)列之前在充分的洗脫期內(nèi)未使用研究用治療的病例）或非初治者）、數(shù)據(jù)來源和數(shù)據(jù)治理/管理計(jì)劃綜合考慮。
鑒于數(shù)據(jù)來源的多樣性，需充分評(píng)估研究人群的代表性及研究結(jié)論的外推性。
目標(biāo)人群所收集的重要變量包括治療（含研究隊(duì)列和對(duì)照隊(duì)列）、基線、協(xié)變量（如基線協(xié)變量、時(shí)依變量）和結(jié)局變量等。觀察性研究的樣本量應(yīng)在充分考慮混雜因素、缺失數(shù)據(jù)等因素的基礎(chǔ)上滿足統(tǒng)計(jì)假設(shè)的要求，通常不設(shè)上限，特別是回顧性研究。
隊(duì)列起始時(shí)間、觀察期/隨訪期的長(zhǎng)短和觀測(cè)時(shí)間點(diǎn)/訪視點(diǎn)的確定應(yīng)符合所研究疾病的特征、臨床實(shí)踐和臨床評(píng)價(jià)要求。
1.2因果推斷
觀察性研究由于變量間因果關(guān)系的不確定性和復(fù)雜性使得因果推斷具有挑戰(zhàn)。
不同分析模型的選擇往往會(huì)導(dǎo)致分析結(jié)果不同。因此，為了避免結(jié)果驅(qū)動(dòng)的偏倚，需要在設(shè)計(jì)階段明確主分析將要采用的分析數(shù)據(jù)集、分析模型及其相對(duì)應(yīng)的統(tǒng)計(jì)假設(shè)。
為使研究結(jié)果更為準(zhǔn)確和穩(wěn)健，應(yīng)考慮混雜偏倚、選擇偏倚、信息偏倚等重要偏倚識(shí)別及控制方法，以及缺失數(shù)據(jù)的處理策略及其基于的假設(shè)。
還應(yīng)針對(duì)可能影響研究結(jié)果的各種因素，如模型假設(shè)背離或各類潛在偏倚來源，充分考慮敏感性分析及定量偏倚分析計(jì)劃和策略。
1.3質(zhì)量控制
質(zhì)量控制的主要目的是保證獲得高質(zhì)量的分析數(shù)據(jù)。
一方面，需要事先制定數(shù)據(jù)治理計(jì)劃（針對(duì)歷史數(shù)據(jù)）或數(shù)據(jù)管理計(jì)劃（針對(duì)前瞻性收集數(shù)據(jù)），保證所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)能夠滿足適用性要求（參見《用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（試行）》）；另一方面，應(yīng)制定具體措施保障觀測(cè)變量值的準(zhǔn)確性，例如在保障測(cè)量工具、度量單位和評(píng)價(jià)方法的一致性方面的具體措施。
2、實(shí)用臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)
實(shí)用臨床試驗(yàn)(pragmatic clinical trial，PCT)又稱實(shí)操臨床試驗(yàn)或?qū)嵭R床試驗(yàn)，是指盡可能接近真實(shí)世界臨床實(shí)踐的臨床試驗(yàn)，是介于傳統(tǒng)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomizedcontrolled trail, RCT）和觀察性研究之間的一種研究類型，屬于干預(yù)性研究。
與RCT不同的是：PCT的干預(yù)既可以是標(biāo)準(zhǔn)的，也可以是非標(biāo)準(zhǔn)的；既可以采用隨機(jī)分組方式，也可以自然選擇入組；受試病例的入選標(biāo)準(zhǔn)可以相對(duì)較寬泛；對(duì)干預(yù)結(jié)局的評(píng)價(jià)不局限于臨床有效性和安全性；PCT更多地使用臨床終點(diǎn)，而很少使用傳統(tǒng)RCT中可能使用的替代終點(diǎn)；可以同時(shí)考慮多個(gè)治療組，以反映臨床實(shí)踐中不同的標(biāo)準(zhǔn)治療，或設(shè)置多個(gè)劑量組達(dá)到劑量探索目的；一般不設(shè)安慰劑對(duì)照；如果因難以實(shí)施而不采用盲法，應(yīng)考慮如何估計(jì)和控制由此產(chǎn)生的偏倚；數(shù)據(jù)的收集通常依賴于患者日常診療記錄，但也可以設(shè)置固定的隨訪時(shí)間點(diǎn)，其時(shí)間窗通常較 RCT更寬。
與觀察性研究不同的是，PCT是干預(yù)性研究，盡管其干預(yù)的設(shè)計(jì)具有相當(dāng)?shù)撵`活性。
PCT設(shè)計(jì)應(yīng)重點(diǎn)考慮以下因素
①收集到的數(shù)據(jù)是否適用于支持產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)；
②治療領(lǐng)域和干預(yù)措施等是否符合各種形式的常規(guī)臨床實(shí)踐；
③是否具有足夠的可以用于評(píng)價(jià)的病例數(shù)（特別是臨床結(jié)局罕見的情況）；
④參與PCT的各試驗(yàn)中心甚至不同的數(shù)據(jù)庫(kù)之間對(duì)終點(diǎn)的評(píng)價(jià)和報(bào)告方法是否一致；
⑤是否采用隨機(jī)化方法控制偏倚；
⑥當(dāng)盲法不可行時(shí)，應(yīng)考慮非盲對(duì)結(jié)局變量，特別是患者報(bào)告的結(jié)局，可能產(chǎn)生的影響，可使用不受治療分組影響的客觀終點(diǎn)（如中風(fēng)、死亡等），以減少非盲可能帶來的偏倚；
⑦分析方法的考慮可參照觀察性研究的分析方法。
對(duì)于實(shí)用隨機(jī)臨床試驗(yàn)，還需要特別闡明治療策略的選擇（如單次治療策略或持續(xù)治療策略）和有效性的主分析所基于的數(shù)據(jù)集。
由于P-RCT在隨機(jī)化之后出現(xiàn)的治療策略更改、劑量改變、停藥、轉(zhuǎn)組、數(shù)據(jù)缺失等情況較RCT更為普遍。因此，相較于RCT通常基于ITT/mITT（調(diào)整ITT）進(jìn)行主分析，P-RCT則需要考慮基于符合方案數(shù)據(jù)集是否更為合理的問題，或者考慮更加合適的數(shù)據(jù)集定義，并在樣本量計(jì)算時(shí)予以充分考慮。
3、單臂研究設(shè)計(jì)
采用單臂研究首先要考慮的問題是其前提條件是否充分。例如，采用RCT難以實(shí)施或具有重大倫理風(fēng)險(xiǎn)，屬于危及生命、復(fù)發(fā)難治、無藥可治或甚為罕見的疾病。單臂研究組如果是干預(yù)性的，為單臂試驗(yàn)；如果是非干預(yù)性的，為單臂觀察性研究。
無論是干預(yù)或非干預(yù)的，單臂研究設(shè)計(jì)通常應(yīng)設(shè)置外部對(duì)照，外部對(duì)照采用的形式有基于疾病自然史隊(duì)列數(shù)據(jù)或其他外部數(shù)據(jù)的歷史對(duì)照或平行對(duì)照，或者目標(biāo)值對(duì)照。
為了減少偏倚，采用外部對(duì)照需考慮其目標(biāo)人群特征（人口學(xué)、基線水平和臨床特征等）、診斷和治療標(biāo)準(zhǔn)、伴隨治療、結(jié)局的測(cè)量和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等對(duì)結(jié)局（預(yù)后）有潛在影響的各種因素與研究組是否足夠相似，以保證與研究組有較好的可比性。
此外，單臂研究設(shè)計(jì)至少還應(yīng)考慮以下內(nèi)容。
3.1研究組設(shè)置
研究組的設(shè)置主要分干預(yù)性和非干預(yù)性，前者更為常用。
對(duì)于干預(yù)性設(shè)計(jì)，研究組需要定義標(biāo)準(zhǔn)干預(yù)，且在研究實(shí)施過程中嚴(yán)格執(zhí)行所規(guī)定的干預(yù)措施；對(duì)于非干預(yù)性設(shè)計(jì)，研究的治療通常沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且在治療過程中患者可能會(huì)同時(shí)接受其它治療，使得治療模式較為復(fù)雜多樣，對(duì)此可通過設(shè)置合理的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)來定義較明確的目標(biāo)治療。
3.2對(duì)照設(shè)置
（1） 歷史對(duì)照
以既往獲得的疾病自然史隊(duì)列或其它外部真實(shí)世界數(shù)據(jù)作為對(duì)照，應(yīng)考慮人群異質(zhì)性及不同歷史時(shí)期對(duì)疾病的定義、診斷、分類、自然史和可用的治療手段等對(duì)療效可比性和一致性的影響。
（2） 平行外部對(duì)照
收集與研究組同期的疾病自然史隊(duì)列或其它外部真實(shí)世界數(shù)據(jù)作為對(duì)照。
（3） 目標(biāo)值對(duì)照
目標(biāo)值的確定應(yīng)有充分依據(jù)，優(yōu)先依次考慮國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和專家共識(shí)。否則，需要根據(jù)已有的相關(guān)信息，包括但不限于公開發(fā)表的文獻(xiàn)、研究報(bào)告、相關(guān)研究的原始數(shù)據(jù)等，通過綜合分析確定目標(biāo)值。
（4） 混合對(duì)照
將既往及研究同期獲得的外部數(shù)據(jù)混合在一起形成對(duì)照臂。這些外部數(shù)據(jù)可以是日常的病例記錄，也可以是過去開展不同的臨床研究（觀察性或干預(yù)性的）所獲得的數(shù)據(jù)。
研究開始前需評(píng)估外部數(shù)據(jù)的適用性、代表性和預(yù)先設(shè)定不同部分?jǐn)?shù)據(jù)合成時(shí)的權(quán)重系數(shù)，建議預(yù)先設(shè)置敏感性分析評(píng)估混雜因素、不同權(quán)重系數(shù)等對(duì)研究結(jié)論的影響。
3.3其它考慮
采用外部對(duì)照的單臂研究由于混雜因素、人群異質(zhì)性和各種可能偏倚的影響，因果推斷結(jié)論具有較大的不確定性。為克服或減少這些局限，除上述考慮外，還應(yīng)注意：
①主要終點(diǎn)采用客觀指標(biāo)，如腫瘤臨床研究的客觀緩解；
②明確并嚴(yán)格把握入組人群的入排標(biāo)準(zhǔn)及篩選過程；
③要確保所采集的數(shù)據(jù)符合真實(shí)世界數(shù)據(jù)的適用性要求；
④較之于歷史對(duì)照，更鼓勵(lì)采用平行外部對(duì)照；
⑤事先恰當(dāng)?shù)囟x主分析的統(tǒng)計(jì)分析方法，如合理利用多因素模型、傾向評(píng)分方法，虛擬對(duì)照方法、工具變量方法等；
⑥若對(duì)照組選擇或主分析模型采用基于匹配的方法，應(yīng)在方案中事先明確匹配標(biāo)準(zhǔn)；
⑦要充分使用敏感性分析和偏倚的定量分析來考察未知或未測(cè)量的混雜因素、效應(yīng)異質(zhì)性、模型假設(shè)不成立以及其它各種可能偏倚對(duì)分析結(jié)果的影響。
參考文獻(xiàn)/資料
[1]《藥物真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)與方案框架指導(dǎo)原則（試行）》
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