近日，化妝品檢定所發(fā)布《交叉參照（Read-across）應(yīng)用技術(shù)指南（征求意見稿）》，內(nèi)容如下：
交叉參照（Read-across）應(yīng)用技術(shù)指南
（征求意見稿）
1.概述
交叉參照（Read-across）指基于化學(xué)結(jié)構(gòu)或生物學(xué)活性的相似性，通過利用一種或多種類似化學(xué)物質(zhì)（類似物）的毒理學(xué)終點數(shù)據(jù)來預(yù)測另一種或一類結(jié)構(gòu)相似的特定化學(xué)物質(zhì)（目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)）的相同毒理學(xué)終點信息的方法。
本指南介紹了交叉參照在化妝品安全評估中的應(yīng)用，明確了交叉參照方法的適用范圍、評估程序及步驟，并給出了示例報告。
2.適用范圍
本指南適用于結(jié)構(gòu)明確，缺乏系統(tǒng)毒理學(xué)數(shù)據(jù)的化妝品非功效成分或風(fēng)險物質(zhì)。
本指南不適用于具有防腐、防曬、著色、染發(fā)、祛斑美白、防脫發(fā)、祛痘、抗皺（物理性抗皺除外）、去屑、除臭功能以及具有較高生物活性的原料。
3.術(shù)語和釋義
3.1目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)（Target Chemical）
缺乏系統(tǒng)毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)，需要被預(yù)測的非功效成分或風(fēng)險物質(zhì)。
3.2源化學(xué)物質(zhì)/參考化學(xué)物質(zhì)（Source Chemical）
對目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行預(yù)測時，所參照的具有試驗數(shù)據(jù)的類似化學(xué)物質(zhì)。
3.3類似物法（Analogue Approach）
只有一個或多個源化學(xué)物質(zhì)和一個目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)的交叉參照。在這種方法中，目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)和源化學(xué)物質(zhì)具有結(jié)構(gòu)相似性和/或共同的作用模式/機(jī)制，但相關(guān)特性沒有趨勢變化，或者目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)的毒性低于源化學(xué)物質(zhì)的毒性。
3.4 類別法（Category Approach）
多個源化學(xué)物質(zhì)在結(jié)構(gòu)、理化或毒理學(xué)性質(zhì)上表現(xiàn)出相似性，并根據(jù)定義的相似性和差異性進(jìn)行分組的交叉參照。由于這種相似性，一種或多種性質(zhì)（毒理學(xué)或其他）被認(rèn)為是相似的或遵循一種規(guī)律模式。根據(jù)觀察到的規(guī)律模式在分組內(nèi)對目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)的系統(tǒng)毒理學(xué)終點進(jìn)行預(yù)測。當(dāng)該類別化學(xué)物質(zhì)（組）中有一個或多個用于參考的化學(xué)物質(zhì)沒有遵循相同規(guī)律模式時，應(yīng)根據(jù)證據(jù)權(quán)重原則分析數(shù)據(jù)的可靠性和相關(guān)性，并根據(jù)整體數(shù)據(jù)充分性進(jìn)行數(shù)據(jù)選擇和預(yù)測，無法判斷時可以通過使用該類別化學(xué)物質(zhì)在最壞情況下的交叉參照來保守地做出預(yù)測。
4.基本原則
交叉參照要求目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)和源化學(xué)物質(zhì)之間具有相似性和特定關(guān)聯(lián)性。交叉參照包括類似物法和類別法。類似物法的基礎(chǔ)是目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)與一個或多個源化學(xué)物質(zhì)數(shù)據(jù)對比并進(jìn)行交叉參照。類別法的基礎(chǔ)是化學(xué)物質(zhì)分組，在進(jìn)行化學(xué)物質(zhì)分組之后，便可在此基礎(chǔ)進(jìn)行交叉參照。
交叉參照過程中，應(yīng)確保所使用化學(xué)物質(zhì)理化和毒性學(xué)數(shù)據(jù)的真實性、完整性、可靠性和充足性，能夠滿足目標(biāo)物質(zhì)的安全評估需要。
5.評估程序
依次按以下步驟展開評估，評估程序流程圖見附錄1.
5.1 步驟一：目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)信息整理
收集和整理目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)的信息，包括結(jié)構(gòu)信息、理化性質(zhì)、毒理學(xué)數(shù)據(jù)、代謝途徑和代謝產(chǎn)物、反應(yīng)活性等。根據(jù)已收集到的毒理學(xué)數(shù)據(jù)，確定數(shù)據(jù)缺口。明確交叉參照將用于多個毒理學(xué)終點還是限于特定的毒理學(xué)終點，從而制定類似物識別策略。
5.2 步驟二：識別與確定潛在的類似物
識別出與目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)具有潛在相似性的類似物，所參照的化學(xué)物質(zhì)/源化學(xué)物質(zhì)與該原料或風(fēng)險物質(zhì)有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，相同的代謝途徑和化學(xué)/生物反應(yīng)性，其中結(jié)構(gòu)相似性表現(xiàn)為以下一種或多種情形：
1) 各化學(xué)物質(zhì)具有相同的官能團(tuán)（如醛類、環(huán)氧化物、酯類、特殊金屬離子物質(zhì)）；
2) 各化學(xué)物質(zhì)具有相同的組分或被歸為相同的化學(xué)類別，具有相似的碳鏈長度；
3) 各化學(xué)物質(zhì)在結(jié)構(gòu)上（如碳鏈長度）呈現(xiàn)遞增或保持不變的特征，這種特征可以通過觀察各化學(xué)物質(zhì)的理化特性得到；
4) 各化學(xué)物質(zhì)由于結(jié)構(gòu)的相似性，通過化學(xué)物質(zhì)代謝或生物作用后，具有相同的前驅(qū)體或降解產(chǎn)物可能性（如代謝途徑法研究相關(guān)的化學(xué)物質(zhì)，如酸、脂、鹽等）。
如果無法尋找到一種或多種目標(biāo)化學(xué)物的類似物，則需要使用其他方法填補(bǔ)數(shù)據(jù)缺口。
5.3 步驟三：收集源化學(xué)物質(zhì)/參考化學(xué)物質(zhì)數(shù)據(jù)并確定選用類似物法或類別法
通過判斷識別出目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)的潛在類似物后，收集源化學(xué)物質(zhì)/類似物的理化性質(zhì)和毒理學(xué)數(shù)據(jù)等，從化學(xué)結(jié)構(gòu)、反應(yīng)性、代謝和理化性質(zhì)相似性判斷等角度，與目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行數(shù)據(jù)比較，以識別作為源化學(xué)物的潛在類似物。如果有較多的類似物，可以進(jìn)行化學(xué)物分組。且需要進(jìn)一步細(xì)分來判斷類別是否成立，降低數(shù)據(jù)集的不確定性，以去除與目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)在機(jī)理和/或結(jié)構(gòu)上不同的部分類似物。
5.4 步驟四：構(gòu)建數(shù)據(jù)矩陣（工作表格），數(shù)據(jù)缺口評估與分析
通過對收集到的數(shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)一步的整理分析，判斷源化學(xué)物質(zhì)是否有可靠和充足的毒性數(shù)據(jù)來填補(bǔ)目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)的數(shù)據(jù)空白。對目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)及其毒理學(xué)終點以及其他相關(guān)終點（如理化性質(zhì)）構(gòu)建數(shù)據(jù)矩陣。
如果源化學(xué)物質(zhì)的毒性數(shù)據(jù)缺乏可靠性或者關(guān)聯(lián)性，或不足以用來填補(bǔ)目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)的數(shù)據(jù)缺口，則需要使用其他方法（如測試）填補(bǔ)數(shù)據(jù)缺口。
5.5 步驟五：驗證交叉參照合理性和不確定性評估
驗證現(xiàn)有證據(jù)是否能證明交叉參照的合理性，即判斷類似物的評估是否有效合理，可通過但不限于以下途徑：
• 化學(xué)物質(zhì)識別和組成：化學(xué)結(jié)構(gòu)、組成、官能團(tuán)；
• 物理化學(xué)性質(zhì)和其他分子描述符；
• 毒代動力學(xué)：吸收、分布、代謝和排泄；
• 作用模式/機(jī)制或有害結(jié)局通路（MOA/AOP）；
• 化學(xué)/生物相互作用；
• 體外基因/代謝組學(xué)研究；
• 從其他毒理學(xué)終點、物種或不同給藥途徑獲得的信息。
5.6 步驟六：填補(bǔ)數(shù)據(jù)缺口
如果認(rèn)定交叉參照具有合理性，且源化學(xué)物質(zhì)數(shù)據(jù)可以使用，那么可以通過交叉參照方法填補(bǔ)其目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)的數(shù)據(jù)缺口；同時也需要通過專家判斷，對和組內(nèi)其他數(shù)據(jù)有沖突或不一致的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和取舍，同時分析交叉參照時可能存在的不確定性及其對交叉參照的影響，對最后的數(shù)據(jù)選擇合理性進(jìn)行說明。
如果認(rèn)定對目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)使用交叉參照缺乏合理性，需要使用其他方法填補(bǔ)數(shù)據(jù)缺口。
5.7 步驟七：得出結(jié)論并形成報告
通過以上工作，形成嚴(yán)謹(jǐn)、可信、準(zhǔn)確的交叉參照評估報告。報告應(yīng)包括支持交叉參照的要素，例如目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)和源化學(xué)物質(zhì)的化學(xué)描述符、結(jié)構(gòu)和/或機(jī)制的相似性和支持交叉參照的假設(shè)。此外，報告應(yīng)列出用于評估的相關(guān)理化和毒理學(xué)終點，交叉參照合理性論述和不確定性評估，以及評估結(jié)論。
附錄1
交叉參照應(yīng)用于化妝品安全評估的流程圖
附-圖1 給出了化妝品原料或風(fēng)險物質(zhì)采用交叉參照法進(jìn)行安全評估的評估程序流程圖。
附-圖1 交叉參照應(yīng)用于化妝品安全評估的流程圖
附錄2
交叉參照法在化妝品原料安全評估中應(yīng)用示例（類別法）
注：實例所用數(shù)據(jù)非真實數(shù)據(jù)，僅供方法參考
1.待評估物質(zhì)信息
中文名稱：癸醇，《已使用化妝品原料目錄（2021年版）》中第02678號
INCI名稱：DECYL ALCOHOL。
2.待評估物質(zhì)的安全信息
急性毒性：該原料在大鼠急性經(jīng)口毒性試驗中，LD50>5000 mg/kg bw且無動物死亡，表明該原料急性經(jīng)口毒性為實際無毒；
皮膚刺激性：在家兔多次皮膚刺激試驗中，采用5%的該原料進(jìn)行試驗，顯示該原料無刺激性；
眼刺激性：根據(jù)供應(yīng)商測試，采用5%的該原料進(jìn)行試驗，未見眼刺激性；
皮膚光毒性和光變態(tài)反應(yīng)：采用5%的該原料進(jìn)行試驗，未見皮膚光毒性和光變態(tài)反應(yīng)；
皮膚致敏性：根據(jù)供應(yīng)商測試，局部封閉涂皮（Buehler Test, BT）試驗中，采用1%的該原料進(jìn)行誘導(dǎo)接觸和激發(fā)接觸，未見皮膚變態(tài)反應(yīng)；
遺傳毒性：細(xì)菌回復(fù)突變試驗和體外染色體畸變試驗結(jié)果顯示，未引起基因突變和染色劑畸變；
系統(tǒng)毒性：未收集到該成分系統(tǒng)毒性數(shù)據(jù)。
經(jīng)分析確定，通過交叉參照（類別法）方法補(bǔ)齊癸醇的重復(fù)劑量毒性數(shù)據(jù)。
3.目標(biāo)化學(xué)物質(zhì)信息整理
癸醇的詳細(xì)信息（包括結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、毒性數(shù)據(jù)等）整理如下：
表1 癸醇的基本信息表
|
目標(biāo)化合物名稱
|
癸醇
|
|
化學(xué)名稱
|
1-Decanol
|
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INCI名稱/英文名稱
|
DECYL ALCOHOL
|
|
結(jié)構(gòu)式
|
|
|
CAS號
|
112-30-1
|
|
分子式
|
C10H22O
|
|
分子質(zhì)量
|
158.28
|
|
熔點/℃
|
6.9
|
|
蒸氣壓/ Pa
|
1.13（25℃）
|
|
水溶解性/ mg/L
|
37mg/L（25℃）
|
|
Log Kow（25℃）
|
4.5
|
|
pKa（25℃）
|
15.21
|
|
急性毒性
|
LD50：>5000 mg/kg（大鼠經(jīng)口）
LD50：>5000 mg/kg（大鼠經(jīng)皮）
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|
刺激性/腐蝕性
|
對皮膚有輕微刺激，對眼睛有中度刺激
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|
皮膚致敏性
|
無致敏性
|
|
遺傳毒性
|
無潛在基因突變性或染色體畸變性
|
|
重復(fù)劑量毒性
|
暫無數(shù)據(jù)
|
|
生殖發(fā)育毒性
|
暫無數(shù)據(jù)
|
|
慢性毒性/致癌性
|
暫無數(shù)據(jù)
|
4.識別與確定潛在的類似物
通過相關(guān)軟件（如經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織開發(fā)的QSAR Toolbox等），識別出與癸醇結(jié)構(gòu)相似的化合物，并查詢相關(guān)理化性質(zhì)、毒理學(xué)數(shù)據(jù)等，判斷篩選得到與目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)相似的類似物。結(jié)構(gòu)類似物如下：
表2 癸醇及其結(jié)構(gòu)類似物列表
|
序號
|
名稱
|
分子式
|
CAS
|
結(jié)構(gòu)式
|
|
1
|
1-Pentanol
|
C5H12O
|
71-41-0
|
|
|
2
|
1-Hexanol
|
C6H14O
|
111-27-3
|
|
|
3
|
1-Heptanol
|
C7H16O
|
111-70-6
|
|
|
4
|
1-Octanol
|
C8H18O
|
111-87-5
|
|
|
5
|
1-Nonanol
|
C9H20O
|
143-08-8
|
|
|
6
|
1-Decanol
|
C10H22O
|
112-30-1
|
|
|
7
|
1-Undecanol
|
C11H24O
|
112-42-5
|
|
|
8
|
1-Dodecanol
|
C12H26O
|
112-53-8
|
|
|
9
|
1-Tridecanol
|
C13H28O
|
112-70-9
|
|
篩選出的癸醇結(jié)構(gòu)類似物局限于C5至C13鏈長，是因為通過比較理化性質(zhì)和生物活性，發(fā)現(xiàn)：
1）碳鏈長度>C13的衍生物與短鏈烷醇通過滲透的方式進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運不同，長鏈的烷醇是通過載體運輸?shù)姆绞竭M(jìn)行轉(zhuǎn)運；
2）碳鏈長度<C5的物質(zhì)容易揮發(fā)；
3）支鏈醇可能表現(xiàn)出與直鏈醇不同的毒代動力學(xué)特征。
篩選出的結(jié)構(gòu)類似物與癸醇都屬于烷醇類化合物，具有以下幾點結(jié)構(gòu)相似性：
1）都含有一個羥基官能團(tuán)；
2）都屬于伯醇；
3）擁有相似的分子骨架（碳直鏈骨架），碳鏈長度呈現(xiàn)遞增規(guī)律。
因此，最終得到以上8種源化學(xué)物質(zhì)。
5.收集源化學(xué)物質(zhì)/參考化學(xué)物質(zhì)數(shù)據(jù)并確定選用類似物法或類別法
收集這8種源化學(xué)物質(zhì)的理化性質(zhì)、毒理學(xué)數(shù)據(jù)等信息，匯總成表格，確定選用類別法。理化性質(zhì)信息如下：
表3 癸醇及源化學(xué)物質(zhì)的理化性質(zhì)數(shù)據(jù)表
|
名稱
|
分子
質(zhì)量
|
密度(g/cm3)
|
熔點(℃)
|
沸點
(℃)
|
蒸氣壓
(Pa,25℃)
|
水溶解性(mg/L,25℃)
|
Log Kow
|
pKa
(25℃)
|
|
1-Pentanol
|
88.15
|
0.8148
|
-78.9
|
137.8
|
293
|
21000
|
1.51
|
15.24
|
|
1-Hexanol
|
102.17
|
0.8198
|
-44.0
|
157.0
|
124
|
5900
|
2.03
|
15.38
|
|
1-Heptanol
|
116.2
|
0.8223
|
-34.0
|
176.3
|
31.2
|
1670
|
2.62
|
15.38
|
|
1-Octanol
|
130.23
|
0.8258
|
-15.5
|
195.2
|
10.6
|
540
|
3.00
|
15.27
|
|
1-Nonanol
|
144.25
|
0.8280
|
-5.0
|
213.1
|
3.03
|
140
|
3.77
|
16.1
|
|
1-Decanol
|
158.28
|
0.8297
|
6.9
|
230.2
|
1.13
|
37
|
4.5
|
15.21
|
|
1-Undecanol
|
172.31
|
0.8324
|
15.9
|
242.8
|
0.396
|
43.04
|
4.72
|
15.2
|
|
1-Dodecanol
|
186.33
|
0.8343
|
23.8
|
138.2
|
0.113
|
4
|
5.13
|
15.2
|
|
1-Tridecanol
|
200.36
|
0.8165
|
30.6
|
148
|
0.0581
|
1
|
5.82
|
15.2
|
毒理學(xué)數(shù)據(jù)如下：
表4 癸醇及源化學(xué)物質(zhì)的毒理學(xué)數(shù)據(jù)表
|
名稱
|
急性毒性
LD50/經(jīng)口
(mg/kg bw)
|
急性毒性
LD50/經(jīng)皮
(mg/kg bw)
|
重復(fù)劑量毒性
NOAEL/經(jīng)口
(mg/kg/day)
|
生殖和發(fā)育毒性
|
致癌性
|
|
1-Pentanol
|
3645
|
2292
|
1000
（OECD TG 408）
|
未發(fā)現(xiàn)對具有生殖功能的器官產(chǎn)生不良影響
|
-
|
|
1-Hexanol
|
>3210
|
1500-2000
|
1127
（OECD TG 408）
370
（Beagle Dog）
|
未觀察到生殖毒性；大鼠吸入試驗，未觀察到發(fā)育毒性
|
并未表明任何致癌潛力
|
|
1-Heptanol
|
5500
|
>2000
|
1000
（OECD TG 422）
|
1000 mg/kg/day下對生育能力、生殖器官和產(chǎn)前參數(shù)沒有影響
|
-
|
|
1-Octanol
|
>5000
|
2000-4000
|
-
|
大鼠吸入試驗，未觀察到發(fā)育毒性
|
-
|
|
1-Nonanol
|
>5000
|
>5000
|
-
|
大鼠吸入試驗，未觀察到發(fā)育毒性
|
-
|
|
1-Decanol
|
>5000
|
>5000
|
-
|
大鼠吸入試驗，未觀察到發(fā)育毒性
|
-
|
|
1-Undecanol
|
>3000
|
>5010
|
-
|
-
|
-
|
|
1-Dodecanol
|
>2000
|
8000-12000
|
2000
（OECD TG 422）
|
1000 mg/kg/day下沒有生殖、發(fā)育毒性
|
并未表明任何致癌潛力
|
|
1-Tridecanol
|
>4750
|
>2600
|
-
|
1000 mg/kg/day下沒有生殖、發(fā)育毒性
|
-
|
根據(jù)現(xiàn)有的關(guān)于脂肪醇的數(shù)據(jù)，表明鏈長與毒性呈反比關(guān)系。與鏈長較長的材料相比，鏈短的醇往往會產(chǎn)生更明顯的效應(yīng)。
毒代動力學(xué)信息：
1）烷醇可以在腸道中迅速吸收，且可以幾乎完全被吸收。
2）烷醇代謝高效，且在上述類別成員中的代謝反應(yīng)都很相似：該類別所有物質(zhì)均可發(fā)生氧化和羥基化反應(yīng)；在肝臟中發(fā)生的首過代謝（first pass metabolism）包含兩步氧化代謝反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)碳鏈長度的羧酸，隨后在線粒體發(fā)生β-氧化生成CO2及少量葡萄糖醛酸代謝產(chǎn)物，后者通過尿液排到體外。
3）該類別中的烷醇物質(zhì)，預(yù)計將通過三羧酸（TCA）循環(huán)進(jìn)行充分代謝（>90%）。
4）根據(jù)上述信息，這些中度鏈長（C5-C13）的烷醇物質(zhì)不會發(fā)生代謝活化，即這些物質(zhì)就是直接的“毒性物質(zhì)”，而非其代謝產(chǎn)物。
5）由于類別中的碳鏈長度范圍較窄，因此相應(yīng)的理化性質(zhì)的差異對吸收、分布、代謝和排泄（即ADME）的影響較小。
6.構(gòu)建數(shù)據(jù)矩陣（工作表格），數(shù)據(jù)缺口評估與分析
經(jīng)過數(shù)據(jù)分析，認(rèn)為C5-C13烷醇類物質(zhì)在結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、代謝途徑等方面高度相似，可以歸為一類化學(xué)物。這類物質(zhì)不會形成有毒代謝物，并且該類別化學(xué)物質(zhì)表現(xiàn)出相似且較低的急性毒性和重復(fù)劑量毒性，沒有趨勢上的明顯變化。因此，該組物質(zhì)可以通過交叉參照類別法填補(bǔ)重復(fù)劑量毒性和生殖發(fā)育毒性數(shù)據(jù)的缺失。
7.驗證交叉參照合理性和不確定性評估
該案例中的烷醇類物質(zhì)歸類是基于具有單一（-OH）取代基的直鏈烴的結(jié)構(gòu)相似性，且該類別僅限于中等鏈長（C5至C13）的物質(zhì)。
1）碳鏈長度對理化性質(zhì)有一定的影響，例如Log Kow值隨著鏈長的增加而增加。疏水性方面的變化趨勢在魚類毒性和體外試驗中具有一定毒理學(xué)相關(guān)性，但在哺乳動物經(jīng)口暴露的急性和慢性毒性中不具有相關(guān)性。
2）中等鏈長的烷醇是直接“毒性物質(zhì)”，即代謝活化不是產(chǎn)生毒性的因素。在非常高的劑量下，這些物質(zhì)具有相似的作用模式，如導(dǎo)致非極性麻醉或感覺缺失，但反應(yīng)是可逆的。
3）在毒代動力學(xué)方面，烷醇在腸道中迅速且完全吸收。在肝臟中發(fā)生的首過代謝通過氧化反應(yīng)產(chǎn)生羧酸，隨后在線粒體發(fā)生β-氧化生成CO2。它們幾乎可以通過三羧酸循環(huán)代謝完全。
4）在毒效學(xué)方面，烷醇類物質(zhì)表現(xiàn)非常相似，在極限劑量下并沒有表現(xiàn)出慢性毒性。在體外試驗中，也沒有表現(xiàn)出化學(xué)反應(yīng)性或受體介導(dǎo)的相互作用。
5）該案例中，在C5 - C13的烷醇化學(xué)物中，C5，C6，C7，C11和C12都具有經(jīng)口重復(fù)劑量毒性的試驗數(shù)據(jù)，且結(jié)果高度一致。
6）在現(xiàn)有試驗數(shù)據(jù)中，極限劑量下均未觀察到系統(tǒng)毒性。
7）1-Pentanol（C5）和1-Hexanol（C6）的90天經(jīng)口重復(fù)劑量毒性試驗數(shù)據(jù)顯示，NOAEL≥1000 mg/kg bw/day?？捎迷摂?shù)據(jù)來交叉參照預(yù)測類別中其它烷醇類物質(zhì)的90天經(jīng)口重復(fù)劑量毒性。
8.綜合評估及結(jié)論
癸醇的綜合評估：
癸醇，1-十烷醇（1-Decanol, CAS：112-30-1），是一種含有10個碳原子的飽和脂肪醇，屬于直鏈飽和脂肪伯醇類物質(zhì)。該類物質(zhì)都具有直鏈碳鏈結(jié)構(gòu)，且都具有末端醇羥基官能團(tuán)，化學(xué)結(jié)構(gòu)的區(qū)別是碳鏈長短的不同。OECD和美國環(huán)保署分別在2006年和2009年發(fā)表過對長鏈醇類化學(xué)物（如C6-C22伯脂肪醇）的安全評估。
針對目標(biāo)化學(xué)物癸醇，通過化學(xué)物結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、代謝過程及危害特征等的分析，確定C5-C13直鏈飽和脂肪伯醇類等物質(zhì)可作為其類似物，通過交叉參照預(yù)測癸醇的毒性。該組成員之間的交叉參照可基于以下相似性：
1）所有化學(xué)物質(zhì)都具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，具有直鏈碳鏈結(jié)構(gòu)及伯羥基官能團(tuán)，沒有不飽和鍵。
2）隨著化學(xué)結(jié)構(gòu)（碳鏈長度）從C5-C13的逐漸增加，其物理化學(xué)性質(zhì)也呈現(xiàn)規(guī)律改變，例如Log Kow的有序遞增和水溶解性的有序遞減，表現(xiàn)出單一的變化趨勢。
3）所有化學(xué)物質(zhì)都有相似的代謝途徑。在哺乳動物體內(nèi)，代謝的第一步是醇被氧化成相應(yīng)的羧酸，然后在線粒體β-氧化過程中逐步消除C2單元。
4）根據(jù)現(xiàn)有的毒性數(shù)據(jù)，所有化學(xué)物質(zhì)都具有相似的毒理學(xué)特征，例如都具有較低的急性毒性等。
因此，在包括癸醇的C5-C13直鏈飽和脂肪伯醇類別中，癸醇可交叉參照其它成員（類似物）的毒性數(shù)據(jù)填補(bǔ)數(shù)據(jù)空白。隨著C5-C13碳鏈長度的增加，水溶性逐漸降低，生物利用度逐漸下降，毒性會隨著碳鏈長度的增加而逐漸下降。因此，對于目標(biāo)化學(xué)物癸醇（C10），從較短碳鏈類似物交叉參照毒性數(shù)據(jù)是非常保守的。綜上所述，主要利用1-Hexanol（C6）作為類似物，對目標(biāo)化學(xué)物癸醇（C10）進(jìn)行交叉參照。
補(bǔ)充數(shù)據(jù)空白，可以總結(jié)關(guān)于癸醇的毒理學(xué)終點信息如下：通過交叉參照方法，通過正癸醇的結(jié)構(gòu)類似物1-己醇填補(bǔ)數(shù)據(jù)空白。針對1-己醇，利用Beagle犬進(jìn)行的13周經(jīng)口重復(fù)劑量毒性試驗得到NOAEL為370 mg/kg/day。基于上文的分析，1-己醇的毒性比正癸醇高，因此可采用其試驗NOAEL 370 mg/kg/day作為正癸醇的系統(tǒng)毒性安全值。生殖和發(fā)育毒性：在大鼠和狗體內(nèi)用其類似物1-己醇進(jìn)行的重復(fù)劑量毒性試驗中，對性腺沒有產(chǎn)生任何具有毒理學(xué)意義的反應(yīng)，基于交叉參照表明，癸醇不具有生殖毒性。在吸入途徑的發(fā)育毒性試驗中，未觀察到癸醇的發(fā)育毒性。此外，在類似物1-辛醇的大鼠經(jīng)口發(fā)育毒性試驗中也未觀察到發(fā)育毒性，可作為癸醇的證據(jù)權(quán)重資料。致癌性：在小鼠致癌試驗中，癸醇的類似物1-己醇沒有表現(xiàn)出任何致癌反應(yīng)，基于交叉參照，癸醇不應(yīng)有致癌毒性。
綜上，在安全評估中，可以采用經(jīng)口重復(fù)劑量毒性試驗的NOAEL 370 mg/kg/day，用于安全邊際的計算。
9.參考文獻(xiàn)
（略）
《交叉參照（Read-across）在化妝品安全評估中的應(yīng)用指南（征求意見稿）》起草說明
為引導(dǎo)化妝品行業(yè)提升化妝品安全評估能力和水平，規(guī)范開展化妝品安全評估工作，推進(jìn)化妝品安全評估制度有序?qū)嵤?，依?jù)《化妝品監(jiān)督管理條例》（以下簡稱《條例》）《化妝品注冊備案管理辦法》《化妝品安全評估技術(shù)導(dǎo)則（2021年版）》（以下簡稱《導(dǎo)則》）等相關(guān)法律法規(guī)和規(guī)范性文件要求，國家藥監(jiān)局化妝品監(jiān)管司組織中國食品藥品檢定研究院（以下稱中檢院）起草了《交叉參照（Read-across）在化妝品安全評估中的應(yīng)用指南（征求意見稿）》（以下簡稱《指南（征求意見稿）》）?，F(xiàn)將起草的有關(guān)情況說明如下：
一、必要性
化妝品安全評估是產(chǎn)品安全評價的有效手段，能有效地反映出化妝品的潛在風(fēng)險。目前，美國、歐盟、日本等發(fā)達(dá)國家或地區(qū)，均運用風(fēng)險評估手段進(jìn)行化妝品安全性評價。為規(guī)范指導(dǎo)化妝品安全評估工作，國家藥監(jiān)局發(fā)布了《導(dǎo)則》的公告（2021年第51號），提供了化妝品產(chǎn)品安全評估報告的完整版和簡化版示例，并提出在2024年5月1日前，化妝品注冊人、備案人可以按照《導(dǎo)則》相關(guān)要求，提交簡化版產(chǎn)品安全評估報告。
隨著過渡期即將結(jié)束，行業(yè)反饋實施完整版安全評估壓力較大，存在安評能力不足、部分原料安全信息尤其是系統(tǒng)毒性信息不足以及國際化妝品動物禁令等困難。為推進(jìn)化妝品安全評估制度平穩(wěn)實施，提升行業(yè)安全評估相關(guān)技術(shù)的應(yīng)用能力，需要制訂發(fā)布更為全面、詳實的風(fēng)險評估技術(shù)應(yīng)用指南，細(xì)化風(fēng)險評估技術(shù)要求，明確方法的適用范圍和評估程序，并給出應(yīng)用示例，指導(dǎo)企業(yè)提升化妝品安全評估能力和水平。
二、制定原則
（一）依法依規(guī)原則?！吨改希ㄕ髑笠庖姼澹纷裱婪ㄒ酪?guī)原則，貫徹《條例》精神，落實《導(dǎo)則》和《公告》等相關(guān)文件要求，對相關(guān)技術(shù)問題和技術(shù)原則予以明確。
（二）科學(xué)可行原則。參考了全球多個監(jiān)管機(jī)構(gòu)和科學(xué)組織發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)或指南文件，涉及化妝品、化學(xué)品和食品領(lǐng)域，如：《GB/T 24776-2009化學(xué)物質(zhì)分組和交叉參照法》、OECD指南文件No.194《化學(xué)物質(zhì)的分組指南》、歐盟消費者委員會《化妝品成分測試及其安全性評估指南》、歐盟化學(xué)品管理局（ECHA）、歐盟食品安全局(EFSA)和美國環(huán)境保護(hù)局（US EPA）等相關(guān)指南文件，充分結(jié)合我國化妝品產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀，制訂《指南（征求意見稿）》。
（三）公開透明原則。起草過程中，堅持“公開透明、廣泛參與”原則，多次組織監(jiān)管部門、技術(shù)專家、行業(yè)協(xié)會和企業(yè)召開專題會議進(jìn)行專題研究，同時根據(jù)意見反饋情況及時修改完善。
三、主要內(nèi)容
本《指南（征求意見稿）》共五部分，分別明確了交叉參照方法的適用范圍、評估程序及步驟，并給出了示例報告。
四、需說明的問題
（一）關(guān)于適用范圍。本《指南（征求意見稿）》在參考國際相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國化妝品行業(yè)特點，基于風(fēng)險管理原則，結(jié)合原料功能，對可能相對較高風(fēng)險的幾類原料，明確提出不適合應(yīng)用交叉參照方法。
（二 ）關(guān)于動態(tài)更新。交叉參照是一個需要專家判斷、不斷迭代自檢的多步驟復(fù)雜工作，并且預(yù)測結(jié)果存在一定的不確定性，需要結(jié)合其他實驗數(shù)據(jù)和資料進(jìn)行綜合評估，技術(shù)要求較高。隨著工作的逐步開展，科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和人們認(rèn)知水平的提高，《指南》將進(jìn)一步明確技術(shù)要求，指導(dǎo)行業(yè)提升化妝品安全評估能力和水平，提高風(fēng)險評估水平和預(yù)見性。
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